13. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
(1) 작용기전
구셀쿠맙은 인간 IgG1λ 단클론항체(mAb)로, 항원 결합 부위를 통해 인터루킨-23(IL-23)에 높은 특이성과 친화력으로 선택적으로 결합한다. IL-23은 조절 사이토카인으로 T 세포 하위군(Th17 세포 및 Tc17세포) 및 선천성 면역 세포 하위군(IL-17A, IL-17F, IL-22를 포함하는 염증성 질환을 유발하는 작용기 사이토카인들의 source)의 분화, 확장, 생존에 영향을 미친다. 사람에서, IL-23의 선택적 차단은 이러한 사이토카인들의 생성을 정상화시키는 것으로 나타났다.
판상 건선 환자의 피부에서 IL-23 수치는 증가되어 있다. 궤양성 대장염과 크론병 환자에서는 대장 조직에서 IL-23 수치가 증가되어 있다. In vitro 모델에서, 구셀쿠맙은 세포표면의 IL-23수용체와 IL-23의 상호작용을 차단하고 IL-23 매개 신호전달을 방해함으로써 IL-23의 생물학적 활성을 억제함을 보였다. 구셀쿠맙은 IL-23 신호 경로를 차단함으로써 판상 건선, 건선성 관절염, 궤양성 대장염 및 크론병에서 임상 효과를 나타낸다.
Fc-감마 수용체 1 (CD64)을 발현하는 골수세포는 건선, 크론병 및 궤양성 대장염 환자의 염증 조직에서 IL-23의 주요 공급원으로 나타났다. 구셀쿠맙은 in vitro에서 IL-23을 차단하고, CD64에 대한 결합을 입증하였다. 이러한 결과는 구셀쿠맙이 염증의 세포원에서 IL-23을 중화시킬 수 있음을 나타낸다.
(2) 약력학적 효과
1상 임상시험에서 12주차에 건선 환자 피부 조직에서 얻은 mRNA 분석 결과 구셀쿠맙 치료는 베이스라인 IL-23/Th-17 경로 유전자 및 건선 관련 유전자 발현 프로파일을 감소시켰다. 동일 1상 임상시험에서, 구셀쿠맙 치료는 표피 두께와 T세포 밀도를 포함하여 12주차의 건선의 조직학적 평가에서의 개선을 나타냈다. 또한, 판상 건선 2상 및 3상 임상시험에서 위약군에 비해 구셀쿠맙 치료 시험대상자에서 혈청 IL-17A, IL-17F 및 IL-22수치가 감소되었다. 이 결과는 구셀쿠맙의 판상 건선 치료에서 관찰된 임상적 유용성과 일관되었다.
건선성 관절염 3상 임상시험에서, 베이스라인에서 혈청 내 급성병기 단백질 CRP, 혈청 아밀로이드A 및 IL-16, Th17 effector 사이토카인 IL-17A, IL-17F 및 IL-22 수치가 높은 환자들을 평가하였다. 구셀쿠맙은 치료 시작 4주 이내에 이 단백질 수치를 감소시켰다. 24주차까지, 구셀쿠맙은 베이스라인 대비, 그리고 위약군 대비 이 단백질 수치를 추가적으로 감소시켰다. 24주차에 구셀쿠맙 치료 환자에서, IL-17A 및 IL-17F 수치는 인구통계적으로 매칭시킨 건강인 코호트에서 관찰된 수치와 유사하였다.
궤양성 대장염과 크론병 환자에서 구셀쿠맙 치료는 유도요법 12주차에 CRP와 대변 칼프로텍틴(calprotectin)을 포함한 염증 표지자의 감소로 이어졌으며, 이는 유지요법으로 치료하는 1년 동안 지속되었다. IL-17A, IL-22, IFN γ의 혈청 단백질 수준은 이르면 4주차에 감소하였고 유도요법 12주차까지 지속적으로 감소하였다. 구셀쿠맙은 또한 12주차에 IL-17A, IL-22, IFN γ의 대장 점막 생검 RNA 수준을 감소시켰다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
건강한 성인에게 100mg 1회 피하주사 후 약 5.5일 뒤, 구셀쿠맙은 평균 최대 혈중 농도(Cmax) 8.09 ± 3.68 mcg/mL에 도달하였다. 건강한 시험대상자에서 구셀쿠맙 100mg 1회 피하주사 후의 절대 생체이용률은 약 49%였다.
판상 건선 환자의 경우 구셀쿠맙 100mg을 제0주, 제4주, 이후 매 8주마다 피하주사했을 때, 항정상태(Steady-state)의 혈중 구셀쿠맙 농도는 20주차에 달성되었다. 두 판상 건선 임상시험에서의 평균 항정상태 혈중 구셀쿠맙 농도는 각각 1.15 ± 0.73 mcg/mL 및 1.23 ± 0.84 mcg/mL이었다. 혈중 구셀쿠맙 농도는 매 8주마다 피하주사했을 때 시간이 지남에 따라 축적되지 않는 것으로 나타났다.
건선성 관절염 환자에서의 구셀쿠맙의 약동학적 특성은 판상 건선 환자에서와 유사하게 나타났다. 구셀쿠맙 100mg을 제0주, 제4주, 이후 매 8주마다 피하주사한 뒤 평균 항정상태의 혈중 구셀쿠맙 농도는 약 1.2 mcg/mL이었다. 매 4주마다 구셀쿠맙 100mg을 피하주사한 후 평균 항정상태의 혈중 구셀쿠맙 농도는 약 3.8 mcg/mL이었다.
구셀쿠맙의 약동학적 특징은 궤양성 대장염과 크론병 환자에서도 유사하게 나타났다.
제0주, 제4주, 제8주에 권장 정맥 유도요법에 따라 구셀쿠맙 200mg을 정맥투여했을 경우, 제 8주에서 궤양성 대장염 환자의 평균 최고 혈중 구셀쿠맙 농도는 68.3 mcg/mL, 크론병 환자에서 70.5 mcg/mL로 나타났다.
궤양성 대장염 환자에게 유지요법으로 구셀쿠맙 100mg를 8주마다 피하투여하거나 구셀쿠맙 200mg를 4주마다 피하 투여했을 경우, 평균 항정상태의 혈중 구셀쿠맙 농도는 각각 약 1.4mcg/mL와 10.7mcg/mL였다.
크론병 환자에게 유지요법으로 구셀쿠맙 100mg를 8주마다 피하투여하거나 구셀쿠맙 200mg를 4주마다 피하 투여했을 경우, 평균 항정상태의 혈중 구셀쿠맙 농도는 각각 약 1.2mcg/mL 및 10.1mcg/mL였다.
(2) 분포
여러 연구들에서 건강한 대상자에게 1회 정맥주사 후 말기 시점(Terminal phase)에서 평균 분포용적(Vz)은 7~10L(98~123 mL/kg) 범위로 나타났다.
(3) 대사
구셀쿠맙이 대사되는 정확한 경로는 밝혀지지 않았다. 인간 IgG 단클론항체로서, 구셀쿠맙은 체내 IgG 와 같은 방식으로 이화 경로를 통해 작은 펩타이드 및 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.
(4) 배설
여러 연구들에서 건강한 대상자에게 1회 정맥주사 후 평균 전신 청소율(CL)은 0.288~0.479 L/day (3.6~6.0 mL/day/kg) 범위로 나타났다.
건강한 대상자에서 구셀쿠맙의 평균 반감기(T1/2)는 약 17일이었고, 판상 건선 환자에서는 여러 연구들에서 약 15~18일이었으며 궤양성 대장염과 크론병 환자에서는 약 17일 이었다.
(5) 특수 집단에서의 약동학
소아(17세 이하)
소아에서의 구셀쿠맙의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
고령자(65세 이상)
3상 임상시험에서 이 약에 노출되었거나 인구 약동학 분석군에 포함된 1,384명의 판상 건선 환자 중 65세 이상은 70명이었고, 그 중 75세 이상은 4명이었다. 3상 임상시험에서 이 약에 노출되었거나 인구 약동학 분석군에 포함된 746명의 건선성 관절염 환자 중 65세 이상은 38명이었고, 75세 이상은 없었다.
임상시험에서 이 약에 노출되었거나 인구 약동학 분석군에 포함된 859명의 궤양성 대장염 환자 중 65세 이상은 52명이었고, 75세 이상은 9명이었다. 임상시험에서 이 약에 노출되었거나 인구 약동학 분석군에 포함된 1,009명의 크론병 환자 중 65세 이상은 39명이었고, 75세 이상은 5명이었다.
인구 약동학 분석에서 65세 이상 환자와 65세 미만 환자 간 경구 청소율 추정치에 분명한 차이가 없는 것으로 나타나 별도의 용량 조절이 필요하지 않음을 시사하였다.
신장애 환자
신장애가 구셀쿠맙의 약동학에 미치는 효과에 대해 연구된 바는 없다.
간장애 환자
간장애가 구셀쿠맙의 약동학에 미치는 효과에 대해 연구된 바는 없다.
3) 임상시험 정보
임상적 유효성-판상 건선(성인)
이 약의 안전성과 유효성은 네 건의 다기관, 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약 또는 활성 대조 3상 임상시험(VOYAGE 1, VOYAGE 2, NAVIGATE 및 ORION)으로 광선 요법 또는 전신치료요법을 필요로 하는 중등도에서 중증의 만성 판상 건선 성인환자에서 평가되었다.
위약 및 아달리무맙 대조 연구-VOYAGE 1 및 VOYAGE 2
VOYAGE 1 연구는 이 약과 위약 및 아달리무맙의 안전성 및 유효성을 837명의 판상 건선 환자에서 평가하였다. 이 약에 무작위 배정된 시험대상자는 이 약을 제0주와 제4주에 100mg, 그 이후에는 8주마다 100mg씩 투여받았다. 아달리무맙에 무작위 배정된 시험대상자는 제0주에 80mg, 제1주에 40mg, 이후 격주로 40mg씩 피하로 제47주까지 투여받았다. 아달리무맙을 투여받은 환자를 포함하여 모든 환자들은 제52주 및 이후 매 8주마다 이 약 100mg을 투여받았다. 위약군에 무작위 배정된 시험대상자는 제16주, 제20주 이후 매 8주마다 이 약을 투여받았다.
VOYAGE 2 연구는 이 약과 위약 및 아달리무맙의 안전성 및 유효성을 992명의 판상 건선 환자에서 평가하였다. 이 약에 무작위 배정된 시험대상자는 이 약을 제0주와 제4주, 제12주, 제20주에 100mg 투여받았다. 아달리무맙에 무작위 배정된 시험대상자는 제0주에 80mg, 제1주에 40mg, 이후 격주로 40mg씩 피하로 제23주까지 투여받았다. 위약군에 무작위배정된 시험대상자는 제16주, 제20주에 이 약을 투여받았다. 이 약의 유지 용량에서의 치료적 유용성을 평가하기 위해, 제0주에 이 약에 무작위 배정된 시험대상자 중 제28주에 PASI 90 반응을 보인 환자들은 이 약의 유지요법을 지속하거나 중단하는 것으로 다시 무작위 배정되었다. 이 약을 중단한 시험대상자들은 제28주의 PASI 개선 대비 50% 이상의 반응 감소를 경험한 경우 투여를 재시작하였다(재치료시점 및 4주 후, 이후 매 8주 투여). 제0주에 아달리무맙에 무작위 배정된 시험대상자 중 PASI 90 반응이 없는 환자는 제28주, 제32주 그리고 이후 매 8주마다 이 약을 투여받았다. 모든 시험대상자들은 공개된 이 약을 제76주부터 매 8주마다 투여받기 시작하였다.
VOYAGE 1 과 VOYAGE 2의 공동 일차평가변수는 위약군 대비 이 약 투여군에서 제16주에 IGA 점수 0(clear) 또는 1(minimal)을 달성한 환자의 비율 및 PASI 90 반응에 도달한 환자의 비율이었다.
기저 질환 특성은 VOYAGE 1 및 VOYAGE 2의 모든 치료군에서 전반적으로 일관되었다.
VOYAGE 1, VOYAGE 2 연구 모두에서, 위약군 대비 이 약 치료에 무작위 배정된 시험대상자가 유의미하게 높은 비율로 제16주에 PASI 90 반응 및 IGA 점수 0 또는 1을 달성하였다(모든 비교에 대해 p<0.001)(표 5).
| 표 5. 판상 건선 연구 VOYAGE 1 및 VOYAGE 2에서의 임상 반응 요약 |
| |
VOYAGE 1 |
VOYAGE 2 |
| |
위약 |
이 약 |
아달리무맙 |
위약 |
이 약 |
아달리무맙 |
| 제0주에 무작위 배정된 시험대상자 (N) |
174 |
329 |
334 |
248 |
496 |
248 |
| PASI 90 반응, n (%) |
| Week 16 |
5 (2.9%) |
241 (73.3%)b |
166 (49.7%)a |
6 (2.4%) |
347 (70.0%)b |
116 (46.8%)a |
| Week 24 |
NA |
264 (80.2%) |
177 (53.0%)a |
NA |
373 (75.2%) |
136 (54.8%)a |
| Week 48 |
NA |
251 (76.3%) |
160 (47.9%)a |
NA |
NA |
NA |
| IGA 반응 0/1, n (%) |
| Week 16 |
12 (6.9%) |
280 (85.1%)b |
220 (65.9%)a |
21 (8.5%) |
417 (84.1%)b |
168 (67.7%)a |
| Week 24 |
NA |
277 (84.2%) |
206 (61.7%)a |
NA |
414 (83.5%) |
161 (64.9%)a |
| Week 48 |
NA |
265 (80.5%) |
185 (55.4%)a |
NA |
NA |
NA |
| NA=not applicable a 이 약과 아달리무맙 이차평가변수 비교시 p < 0.001. b 이 약과 위약군의 공동 일차평가변수 비교시 p < 0.001. |
시간 경과에 따른 반응
이 약은 빠르면 제2주에 위약 대비 유의하게 높은 PASI 개선율을 보이며(p<0.001) 빠른 효능의 시작을 나타냈다. PASI 90 반응을 달성한 시험대상자의 비율은 수치상으로 이 약에서 아달리무맙에 비해 높았고, 제8주에서 차이가 시작되어 제20주에서 최대치에 도달하였고(VOYAGE 1 및 VOYAGE 2) 제48주까지 지속되었다(VOYAGE 1). VOYAGE 1 연구에서 이 약을 계속 투여받은 시험대상자의 경우 PASI 90 반응은 제52주에서 제252주까지 유지되었다.
그림 1. VOYAGE 1 연구에서 제48주까지 방문 시 PASI 90 반응을 달성한 시험대상자의 비율 (제0주에 무작위배정)
그림 2. VOYAGE 1 연구에서 제48주까지 방문 시 IGA 점수 0 을 달성한 시험대상자의 비율(제0주에 무작위배정)
반응의 유지 및 지속
반응의 유지 및 지속을 평가하기 위해, VOYAGE 2에서 제0주에 이 약에 무작위 배정된 시험대상자 중 제28주에 PASI 90 반응을 보인 환자들은 이 약의 유지요법을 지속하거나 중단(위약)하는 것으로 다시 무작위 배정되었다. 제48주에서 이 치료를 지속한 군에서의 88.6%가 PASI 90 반응을 나타냈고, 치료 중단 군에서는 36.8%이었다(p<0.001). PASI 90 반응의 소실은 빠르면 치료를 중단한 4주차부터 나타났고, PASI 90 소실에 걸린 시간의 중앙값은 약 15주였다.
따라서, 매 8주마다 투여하는 유지요법이 권장된다.
우스테키누맙에 반응이 적절하지 않은 대상자에서의 활성 대조 연구-NAVIGATE
NAVIGATE 연구는 우스테키누맙으로 처음 치료를 시작한 후(제0주 및 제4주 투여) 제16주에 우스테키누맙에 적절한 반응을 달성하지 못한(IGA≥2 로 정의) 시험대상자 268명에서 이 약으로 전환한 경우의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 시험대상자는 우스테키누맙을 매 12주마다 투여하거나 이 약 100mg을 제16주, 제20주에 투여 후 매 8주마다 투여하는 군으로 무작위 배정되었다. 일차 평가변수는 무작위배정 후 제12주와 제24주 방문에서 IGA 0 또는 1을 달성하고 최소 2단계 이상의 개선을 보인 시험대상자의 수였다.
우스테키누맙에 적절하지 않은 반응을 나타낸 시험대상자에서, 우스테키누맙 치료를 지속한 시험대상자에 비해 이 약으로 전환한 시험대상자에서 유의미하게 크게 개선된 유효성이 관찰되었다. 무작위배정 후 제12주와 제14주 사이에, 이 약 치료군에서 우스테키누맙으로 치료를 지속한 군에 비해 2배의 많은 대상자가 2단계 이상 개선을 보이며 IGA 점수 0 또는1을 달성하였다(이 결과가 관찰되었을 때의 평균 방문 횟수는 각각 1.5, 0.7 이고 p<0.001 이었다).
그림 3. NAVIGATE 연구에서 무작위 배정 후 제0주에서 제24주까지의 방문에서 IGA 점수 0 또는 1을 달성하고 2단계 이상의 개선을 보인 시험대상자의 비율
우스테키누맙에서 이 약으로 전환한 환자에서 새롭게 관찰된 안전성 결과는 없었다.
프리필드펜을 사용한 위약-대조 연구-ORION
ORION 연구는 프리필드펜을 이용해 투여되는 이 약의 유효성, 안전성, 약동학, 면역원성, 사용성 및 수용가능성을 평가하였다. 이 연구에서, 78명의 시험대상자가 이 약(100mg을 제0주 및 제4주, 이후 매8주마다 투여) 또는 위약에 무작위 배정되었다. 무작위 배정된 시험대상자의 기저 특성은 VOYAGE 1 및 VOYAGE 2에서 관찰된 특성과 유사하였다. 공동 일차평가변수는 제16주에 IGA 점수 0 또는 1을 달성한 대상자의 비율, 제16주에 PASI 90 반응을 달성한 대상자의 비율이었다.
이 약 투여군에서 위약군(두 평가변수에 대해 모두 0%)에 비해 유의적으로 더 큰 비율의 시험대상자가 제16주에 IGA 점수 0 또는 1, 또는 PASI 90 반응을 달성하였다(각각 80.6%, 75.8%, 모두 p<0.001).
임상적 유효성 – 건선성 관절염(PsA)
2 건의 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약 대조 연구(DISCOVER 1 및 DISCOVER 2)에서, 표준 요법(예, 비-생물학적 DMARDs(csDMARDs), 아프레밀라스트 또는 NSAIDs)에 부적절한 반응을 보인 성인 활성 건선성 관절염 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 이 연구에 참여한 환자들은 최소 6개월 이전에 활성 건선성 관절염으로 CASPAR(Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) 기준에 따라 진단받았으며 베이스라인에서 건선성 관절염 지속 기간의 중앙값은 4년이었다.
DISCOVER 1은 위약 또는 이 약 100mg을 제0주와 제4주에, 그 이후에 8주마다(q8w) 또는 4주마다(q4w) 100mg씩 피하 투여한 시험대상자 381명을 평가하였다. DISCOVER 2는 위약 또는 이 약을 제0주와 제4주에 100mg, 그 이후에 8주마다(q8w) 또는 4주마다(q4w) 100mg씩 피하 투여한 시험대상자 739명을 평가하였다. 24주차에 두 시험 모두의 위약 투여군은 4주마다 이 약 100mg씩 피하 투여로 치료 전환되었다. 두 연구의 일차 평가변수는 제24주에서 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율이었다.
징후 및 증상
두 연구에서, 이 약을 100mg씩 8주마다 또는 4주마다 투여한 환자들은 위약군 대비 제24주에 더 높은 임상적 반응(ACR20, ACR50 및 ACR70)을 나타내었다(표 6). 이 반응은 DISCOVER1에서 제24주부터 제52주까지 및 DISCOVER2에서는 제24주부터 제100주까지 유지되었다. 반응은 기존의 TNF-α 저해제 치료 노출(DISCOVER 1) 및 병용 csDMARD 사용(DISCOVER 1 및 DISCOVER 2)에 관계없이 관찰되었다. 또한 두 연구 모두에서 이 약에 대한 반응은 나이, 성별, 인종, 체중, 기존의 csDMARDs 치료여부에 대한 하위 그룹 간에 차이를 보이지 않았다.
표 6. DISCOVER 1 및 DISCOVER 2에서의 임상적 반응
| |
DISCOVER 1 |
DISCOVER 2 |
| |
위약 (N=126) |
이 약 100 mg q8w (N=127) |
이 약 100 mg q4w (N=128) |
위약 (N=246) |
이 약 100 mg q8w (N=248) |
이 약 100 mg q4w (N=245) |
| ACR 20반응 |
| Week 16 |
25.4% |
52.0% |
60.2% |
33.7% |
55.2% |
55.9% |
| Week 24 |
22.2% |
52.0% a |
59.4% a |
32.9% |
64.1% a |
63.7%a |
| a p<0.001 (일차평가변수) |
DISCOVER 2에서, 이 약을 투여한 두 군 모두에서 빠르면 4주차부터 위약군 대비 더 높은 ACR 20 반응이 관찰되었고, 치료의 차이는 24주까지 계속 증가하였다(그림 4).
그림 4. DISCOVER 2에서 24주차까지 방문 시 ACR 20 반응을 달성한 환자의 비율
ACR 20 반응은 DISCOVER2에서 제24주부터 제100주까지 유지되었다.
임상적 유효성 – 손발바닥 농포증(PPP)
PPP3001 연구는 이중-눈가림, 위약 대조 연구로, 일본인 손발바닥 농포증(PPP) 환자 159명에서 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 이 연구는 스크리닝 최소 24주 전 PPP로 진단받았던 환자를 모집하였다. 시험대상자들은 무작위 배정되어 이 약 100mg 또는 200mg, 또는 위약을 제0주와 제4주, 이후 매 8주마다 투여받았다.
일차평가변수는 제16주에서의 베이스라인 대비 총 PPPASI 점수의 변화였다. 다른 평가변수들은 제16주에서 PPPASI-50 반응을 달성한 환자의 비율, 제16주에서 베이스라인 대비 PPSI의 변화를 포함하였다.
위약군과 비교하여, 이 약 100mg 투여군에서 베이스라인 대비 제16주에서의 PPPASI 점수 변화는 유의하게 더 높았다. PPPASI-50 반응의 경우 제16주에 이 약 100mg 투여군에서 57.4%, 제52주에서 83.3% 였다. 이 약 200mg 용량에서 유익성 증가는 관찰되지 않았다.
| 표 7. 제16주에서의 임상적 반응 |
| |
위약 (N=53) |
이 약100 mg (N=54) |
| 베이스라인 대비 총 PPPASI 점수 변화 (SD) |
-7.79 (10.596) |
-15.08 (11.252)* |
| PPPASI 50 반응을 보인 환자 비율 |
34.0% （18/53） |
57.4% （31/54） |
| 베이스라인 대비 총 PPSI 점수 변화 (SD) |
-2.0 (2.41) |
-3.9 (2.94) |
| * p<0.001 (위약군과 비교, 반복 측정을 위한 혼합 모델) |
임상적 유효성 – 궤양성 대장염
이 약의 안전성과 유효성은 두 건의 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약 대조 3상 임상시험 (QUASAR 유도 연구, QUASAR 유지 연구)에서 이전에 코르티코스테로이드, 면역 조절 요법, 생물학적 제제(TNF 저해제, 베돌리주맙) 및/또는 JAK 억제제에 대한 불충분한 반응, 반응 소실 또는 불내성을 보인 중등도에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 성인 환자를 대상으로 평가되었다.
질병 활동은 modified Mayo Score(mMS)를 사용하여 평가되었다. mMS는 3가지 요소로 구성된 메이요 점수(0-9)로, 각 구성 요소에 대해 다음 하위 점수(각 0에서 3점)를 합산한 것입니다: 대변 빈도(SFS), 직장 출혈(RBS), 중앙에서 검토된 내시경 소견(ES). 중등도에서 중증의 활동성 궤양성 대장염은 mMS가 5점에서 9점 사이, 직장 출혈(RBS)가 1 점 초과, 내시경 소견(ES) 2 점 (두드러진 홍반, 혈관 양상 결여, 유약성 및/또는 미란성 소견) 또는 내시경 소견(ES) 3 점 (자발적 출혈 및 궤양 소견)일 때로 정의되었다.
QUASAR 유도 연구: QUASAR IS
유도 연구 QUASAR IS에서 환자는 제0주, 제4주, 제8주에 이 약 200 mg 또는 위약 정맥 투여로 3:2 비율로 무작위 배정되었다. 총 701명의 환자가 분석되었다. 베이스라인에서 modified Mayo Score(mMS)의 중앙값은 7점이었고, 베이스라인 mMS가 5~6점인 환자가 35.5%, 7~9점인 환자가 64.5%, 베이스라인에서 내시경 소견(ES)이 3점인 환자가 67.9%였다.
일차평가변수는 제12주에 modified Mayo Score (mMS)로 정의된 임상적 관해였다. 이차평가변수는 제12주에 증상 관해, 내시경적 치유(내시경적 개선), 임상적 반응, 내시경 조직학적 점막 치유(내시경 조직학적 점막 개선) 및 피로 반응이 포함되었다(표 8 참조).
제 12주에 위약군 대비 이 약 투여군에서 유의하게 더 많은 비율의 환자가 임상적 관해에 도달했다.
| 표 8. QUASAR IS 에서의 임상 반응 요약 |
| 평가변수 |
위약 (N=280) |
이 약 200mg 정맥 투여a (N=421) |
| 임상적 관해b |
| 총 시험대상자 |
22 (8%) |
95 (23%) |
| 생물학적 제제 및 JAK 억제제 치료 경험이 없는 환자c |
16/137 (12%) |
64/202 (32%) |
| 이전 생물학적 제제 및 JAK 억제제 치료에 실패한 환자d |
5/136 (4%) |
26/208 (13%) |
| 증상 관해e |
| 총 시험대상자 |
58 (21%) |
210 (50%) |
| 내시경적 치유(내시경적 개선)f |
| 총 시험대상자 |
31 (11%) |
113 (27%) |
| 임상적 반응g |
| 총 시험대상자 |
78 (28%) |
259 (62%) |
| 내시경 조직학적 점막 치유(내시경 조직학적 점막 개선)h |
| 총 시험대상자 |
21 (8%) |
99 (24%) |
| 피로 반응i |
| 총 시험대상자 |
60 (21%) |
173 (41%) |
| a 이 약 200mg을 제 0주, 제 4주 및 제 8주에 정맥 투여한다. b 배변 빈도 점수가 0 또는 1이고 베이스라인보다 증가하지 않은 경우, 직장 출혈 점수가 0이고 내시경 검사에서 취약성이 나타나지 않은 경우, 내시경 검사 점수가 0 또는 1인 경우 c 위약 투여군 7명과 이 약 투여군 11명은 이전에 생물학적 제제 또는 JAK 억제제 치료를 받았지만 실패하지 않았다. d 궤양성 대장염에 대한 생물학적 제제 (TNF 저해제, 베돌리주맙) 및/또는 JAK 억제제에 대한 불충분한 반응, 반응 소실 또는 불내성을 포함. e 배변 빈도 점수가 0 또는 1이고 베이스라인보다 증가하지 않았으며 직장 출혈 점수가 0인 경우 f 내시경 검사 점수가 0 또는 1이며 내시경 검사에서 취약성이 나타나지 않음. g modified Mayo Score 에서 베이스라인보다 30% 이상 감소하고 2점 이상 감소하며 직장 출혈 점수에서 베이스라인보다 1점 이상 감소하거나 직장 출혈 점수가 0 또는 1점이어야 한다. h 조직학적 치유(조직학적 개선) [Geboes 등급 체계에 따른 움의 5% 미만에서 호중구 침윤, 움 파괴 없음, 미란, 궤양 또는 육아 조직 없음]와 내시경적 치유(내시경적 개선)의 조합으로 평가 i 피로는 PROMIS-Fatigue Short form 7a를 사용하여 평가되었다. 피로 반응은 기준 대비 7점 이상 개선되었을 때 임상적으로 의미 있는 것으로 간주한다. |
QUASAR IS 및 QUASAR 유도 용량 범위 연구에서 내시경 소견 (ES) 2 또는 3점 이며 직장출혈(RBS) 1점 이상인 경우 베이스라인 mMS가 4점인 환자가 등록되었다. 이 환자들에서 이 약은 제12주 임상적 관해, 임상적 반응 및 내시경적 치유(내시경적 개선)로 측정한 위약 대비 유효성은 중등도에서 중증 활동성 궤양성 대장염 전체 환자군과 일치했다.
QUASAR 유지 연구: QUASAR MS
유지 연구(QUASAR MS)는 QUASAR IS 또는 QUASAR 유도 용량 범위 연구에서 이 약을 정맥 투여한 후 제12주에 임상적 반응을 보인 환자 568명을 평가했다. 이 환자들은 무작위로 배정되어 8주마다 이 약 100mg, 4주마다 이 약 200mg 또는 위약을 44주 간 유지 요법으로 피하투여 받았다.
일차평가변수는 제44주에 modified Mayo Score (mMS)로 정의한 임상적 관해였다. 제44주의 이차평가변수에는 증상적 관해, 내시경적 치유(내시경적 개선), 코르티코스테로이드 비 사용 임상적 관해, 내시경 조직학적 점막 치유(내시경 조직학적 점막 개선)및 피로 반응이 포함되었지만 이에 국한되지 않았다(표 9 참조).
제44주에 위약 그룹에 비해 이 약 치료 그룹에서 유의하게 더 많은 비율의 환자가 임상적 관해에 도달했다.
| 표 9. QUASAR MS에서의 임상적 반응 |
| 평가변수 |
위약 N=190 |
이 약100 mg 8주 간격 피하주사a N=188 |
이 약 200 mg 4주 간격 피하주사b N=190 |
| 임상적 관해c |
| 총 시험대상자d |
36 (19%) |
85 (45%) |
95 (50%) |
| 생물학적 제제 및 JAK 억제제 치료 경험이 없는 환자e |
28/108 (26%) |
53/105 (50%) |
56/96 (58%) |
| 이전 생물학적 제제 및 JAK 억제제 치료에 실패한 환자f |
6/75 (8%) |
31/77 (40%) |
35/88 (40%) |
| 증상 관해g |
| 총 시험대상자d |
71 (37%) |
132 (70%) |
131 (69%) |
| 코르티코스테로이드 비 사용 임상적 관해h |
| 총 시험대상자d |
35 (18%) |
85 (45%) |
93 (49%) |
| 내시경적 치유(내시경적 개선)i |
| 총 시험대상자d |
36 (19%) |
93 (49%) |
98 (52%) |
| 내시경 조직학적 점막 치유(내시경 조직학적 점막 개선)j |
| 총 시험대상자d |
32 (17%) |
82 (44%) |
91 (48%) |
| 임상적 반응k |
| 총 시험대상자d |
82 (43%) |
146 (78%) |
142 (75%) |
| 유도요법 후 제 12주 임상적 관해를 이룬 시험 대상자의 제 44주까지의 임상적 관해 유지 |
| 총 시험대상자d |
20/59 (34%) |
40/66 (61%) |
50/69 (72%) |
| 내시경적 정상화m |
| 총 시험대상자d |
29 (15%) |
65 (35%) |
64 (34%) |
| 피로 반응n |
| 총 시험대상자d |
56 (29%) |
95 (51%) |
82 (43%) |
| a 유도요법에서 이 약 100 mg을 8주마다 피하투여. b 유도요법에서 이 약 200mg을 4주마다 피하투여. c 배변 빈도 점수가 0 또는 1 이고 베이스라인에서 증가하지 않았으며, 직장 출혈 점수가 0, 내시경 검사 점수가 0 또는 1이며 내시경 검사에서 취약성이 나타나지 않았다. d 이 약 정맥투여 유도요법 이후 제 12주차에 임상적 반응을 달성한 환자 e 위약 투여군 7명, 이 약 100mg투여군 6명, 이 약 200mg투여군 6명은 이전에 생물학적 제제 또는 JAK 억제제에 치료를 받았지만 실패하지 않았다. f 생물학적 제제(TNF 저해제, 베돌리주맙) 및/또는 궤양성 대장염에 대한 JAK 억제제에 대한 불충분한 반응, 반응 소실 또는 불내성을 포함. g 배변 빈도 점수가 0 또는 1이고 베이스라인에서 증가하지 않았으며, 직장 출혈 점수가 0이다. h 44주 이전 최소 8주 동안 코르티코스테로이드 치료가 필요하지 않으며 44주차 임상적 관해 기준도 충족한다. i 내시경 검사 점수가 0 또는 1이며 내시경 검사에서 취약성이 나타나지 않았다. j 조직학적 치유(조직학적 개선)[ Geboes 등급 체계에 따른 움의 5% 미만에서 호중구 침윤, 움 파괴 없음, 미란, 궤양 또는 육아 조직 없음]와 내시경적 치유(내시경적 개선)의 조합으로 평가 k Modified Mayo Score 에서 제0주 베이스라인보다 30% 이상 감소하고 2점 이상 감소하며 직장 출혈 점수에서 베이스라인보다 1점 이상 감소하거나 직장 출혈 점수가 0점 또는 1점이어야 한다. m 내시경 검사 점수가 0이다. n 피로는 PROMIS-Fatigue Short form 7a를 사용하여 평가되었다. 피로 반응은 기준 대비 7점 이상 개선되었을 때 임상적으로 의미 있는 것으로 간주한다. |
QUASAR MS 연구는 QUASAR IS 또는 QUASAR 유도 용량 범위 연구에서 이 약을 정맥 투여한 후 제 12주에 임상적 반응을 보인 직장출현(RBS) 1이상이며 내시경 소견(ES) 2 또는 3점 인 경우 베이스라인 mMS가 4점인 환자를 등록했다. 이 환자들에서 이 약은 제 44주에 임상적 관해, 임상적 반응 및 내시경적 치유(내시경적 개선)로 측정한 위약 대비 유효성은 총 환자군과 일치하는 것으로 나타났다.
QUASAR IS와 QUASAR MS에서 이 약의 유효성과 안전성은 나이, 성별, 인종, 체중 및 생물학적 제제 또는 JAK 억제제를 사용한 이력에 관계없이 일관되게 입증되었다.
시간에 따른 관해 유지
QUASAR MS에서 증상 관해(배변 빈도 점수가 0 또는 1점이고 베이스라인에서 증가하지 않았으며 직장 출혈 점수가 0점으로 정의)가 이 약으로 치료한 두 군 모두에서 제 44주까지 지속된 반면 위약군에서는 감소가 관찰되었다(그림 5):
그림 5. QUASAR MS에서 제 44주까지의 증상 관해 환자 비율
임상적 유효성 – 크론병
이 약의 안전성과 유효성은 세 건의 임상시험에서 이전에 경구 코르티코스테로이드, 면역 조절요법 및/또는 생물학적 제제 (TNF 저해제 또는 베돌리주맙)에 대한 불충분한 반응, 반응 소실 또는 불내성을 가진 중등도에서 중증의 활동성 크론병 성인 환자를 대상으로 평가되었다. 세 가지 임상시험은, 동일한 임상설계의 48주 다기관, 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약 및 활성(생물학적 제제) 대조, 병렬 그룹 시험 (정맥 투여 유도요법 및 피하 투여 유지요법, GALAXI 2 및 GALAXI 3), 48주 다기관, 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약 대조 병렬 그룹 시험 (피하 투여 유도요법 및 피하 투여 유지 요법, GRAVITI)이다.
GALAXI 2, GALAXI3 임상 시험
GALAXI 2 및 GALAXI 3 임상시험에서 중등도에서 중증의 활동성 크론병은 크론병 활동 지수(CDAI) 점수가 220 이상 450 이하이고 크론병 단순 내시경 점수 (SES-CD)가 6 이상(또는 회장 질환만 있는 환자의 경우 4 이상)인 것으로 정의되었으며 총 1021명의 환자가 평가되었다.
GALAXI 2와 GALAXI 3 임상시험의 복합 공동 일차평가변수는 위약 대비 (1) 제12주 임상적 반응과 제48주 임상적 관해, (2) 제12주 임상적 반응과 제48주 내시경적 반응 이었다 (표 10).
| 표 10. GALAXI 2 및 GALAXI 3 임상시험에서의 임상 반응 요약 |
| GALAXI 2 |
| 평가변수 |
위약 (N=76) |
이 약 정맥투여 유도요법 후 100 mg 8주 간격 피하주사a (N=143) |
이 약 정맥투여 유도요법 후 200 mg 4주 간격 피하주사b (N=146) |
| 제12주 임상적 반응c 및 제48주 임상적 관해d |
| 총 시험대상자 |
9 (12%) |
70 (49%) |
80 (55%) |
| 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자e |
3/34 (9%) |
35/58 (60%) |
37/63 (59%) |
| 이전 생물학적 제제 치료에 실패한 환자f |
5/39 (13%) |
30/77 (39%) |
38/73 (52%) |
| 제12주 임상적 반응c 및 제48주 내시경적 반응g |
| 총 시험대상자 |
4 (5%) |
56 (39%) |
56 (38%) |
| 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자e |
2/34 (6%) |
26/58 (45%) |
31/63 (49%) |
| 이전 생물학적 제제 치료에 실패한 환자f |
2/39 (5%) |
28/77 (36%) |
19/73 (26%) |
| GALAXI 3 |
| 평가변수 |
위약 (N=72) |
이 약 정맥투여 유도요법 후 100 mg 8주 간격 피하주사a (N=143) |
이 약 정맥투여 유도요법 후 200 mg 4주 간격 피하주사b (N= 150) |
| 제12주 임상적 반응c 및 제48주 임상적 관해d |
| 총 시험대상자 |
9 (13%) |
67 (47%) |
72 (48%) |
| 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자e |
4/27 (15%) |
25/58 (43%) |
33/65 (51%) |
| 이전 생물학적 제제 치료에 실패한 환자f |
5/39 (13%) |
40/76 (53%) |
35/74 (47%) |
| 제12주 임상적 반응c 및 제48주 내시경적 반응g |
| 총 시험대상자 |
4 (6%) |
48 (34%) |
54 (36%) |
| 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자e |
2/27 (7%) |
21/58 (36%) |
25/65 (38%) |
| 이전 생물학적 제제 치료에 실패한 환자f |
2/39 (5%) |
27/76 (36%) |
27/74 (36%) |
| a 이 약 200mg을 제 0주, 제 4주 및 제 8주에 정맥 투여한다. 이후 이 약 100mg를 8주마다 피하 투여한다. b 이 약 200mg을 제 0주, 제 4주 및 제 8주에 정맥 투여한다. 이후 이 약 200mg를 4주마다 피하 투여한다. c 임상적 반응은 CDAI점수가 100이상 감소하거나 CDAI점수가 150 미만일 때를 정의한다. d 임상적 관해는 CDAI점수가 150 미만일 때를 정의한다. e 위약 투여군 9명, 이 약 100mg투여군 17명, 이 약 200mg투여군 21명은 이전에 생물학적 제제 치료를 받았지만 실패하지 않았다. f 크론병에 대한 생물학적 제제(TNF 저해제, 베돌리주맙) 및/또는 JAK 억제제에 대한 불충분한 반응, 반응 소실 또는 불내성을 포함. g 내시경적 반응은 SES-CD 점수가 50%이상 개선되거나 SES-CD 점수가 2 이하일때를 정의한다. |
GALAXI 2와 GALAXI 3 임상시험에서 이 약 200mg 정맥투여 유도요법 환자에서 제4주에 임상 반응(CDAI로 평가)과 제12주에 내시경 관해에 도달한 환자 비율이 위약군 대비 더 높았다.
4) 비임상 정보
시노몰구스 원숭이에서 연구된 반복독성연구에서, 구셀쿠맙은 매주 최대 50mg/kg으로 5주동안 정맥주사하거나 50mg/kg으로 최대 24주까지 피하주사하였을 때 잘 내약되었다. 심혈관, 호흡기 및 신경계 기능, 임상 및 해부 병리 파라미터에 대한 영향은 없었다. NOAEL 용량(50mg/kg/week)의 Cmax 및 AUClast의 안전성 마진은 200mg 정맥 투여 후 임상 노출량의 23배에 해당한다.
발암성 및 돌연변이원성
크기가 큰 단백질은 세포로 확산될 수 없고 DNA 또는 염색체 물질과 상호작용할 수 없기 때문에, 일반적인 유전독성 및 발암성 연구는 수행되지 않았다.
생식발생독성
임신한 시노몰구스 원숭이에 임신 20일부터 자연분만까지 구셀쿠맙을 최대 50mg/kg/week으로 피하주사한 태아 및 산후 발달 독성 연구에서, 생식 또는 발달에 대한 영향은 없었다. 임신한 원숭이에서 혈중 노출(AUC)은 200mg을 사람에게 1회 피하주사한 뒤 관찰된 값의 32배였다. 구셀쿠맙은 갓 태어난 시노몰구스 원숭이의 혈청에서도 검출되어, 약물이 태반을 통과할 수 있음이 확인되었다. 구셀쿠맙은 산후 4주동안 모유에서 검출되지 않았다. 구셀쿠맙 치료군(10 or 50mg/kg/week SC)에서 상대적으로 대조군에 비해 유산율이 약간 높게 나타났으나 명확한 용량-반응 관계는 나타나지 않았다. 이 결과의 임상적 의의는 알려지지 않았다.
수태능
기니피그에서 수행된 수태능 연구에서 수컷 및 암컷의 수태능에 미치는 영향은 확인되지 않았다. 100mg/kg 주 2회 NOAEL 용량의 AUC는 200 mg 피하 용량 투여 후 AUC보다 최소 21배 높았다.
