탈제나캡슐0.25밀리그램

전이성 거세 저항성 전립선암 진단 후 항암화학요법 치료 경험이 없는 상동재조합 복구(HRR) 유전자 변이 전이성 거세 저항성 전립선암 성인 환자의 치료에 엔잘루타마이드와 병용요법으로 투여한다.

이 약의 투여는 항암제 사용경험이 있는 의사에 의해 시작되고 감독되어야 한다.

이 약은 경구용이다. 캡슐 내용물과 접촉을 피하기 위해 캡슐제를 통째로 삼켜야 하며, 캡슐을 열거나 녹여서는 안 된다.

이 약은 음식물 섭취와 상관없이 복용할 수 있다.

1. 환자선정

이 약 투여에 적합한 상동재조합 복구 (HRR) 유전자 변이 mCRPC 환자는 숙련된 실험실에서 검증된 검사 방법을 사용하여 확인된 HRR 유전자(ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, or RAD51C) 변이의 유무에 따라 선정되어야 한다. 임상시험 시 사용한 진단방법은 ‘사용상의 주의사항 항 4. 일반적 주의’, 5)을 참고한다.

2. 투여방법

1) 이 약과 엔잘루타마이드의 병용투여 (전립선암)

이 약의 권장용량은 0.5 mg이며, 엔잘루타마이드 160mg과 함께 1일 1회 경구 투여한다. 환자는 질병진행 또는 수용불가한 독성이 발생하기 전까지 투여해야 한다. 수술로 거세되지 않은 환자에게 투여하는 동안 황체형성호르몬 방출호르몬 (LHRH) 유사체를 이용한 의학적 거세가 계속되어야한다.

엔잘루타미드의 권장용량 정보는 엔잘루타미드 허가사항을 참조한다.

2) 복용을 잊었을 때

환자가 구토하거나 복용을 잊은 경우에는 추가용량을 투여해서는 안 된다. 예정된 다음 복용시간에 다음 처방 용량을 복용해야 한다.

3. 용량조절

약물이상반응을 관리하기 위해, 중증도 및 임상적 증상에 따라 투여를 잠정 중단하거나 용량감소를 고려해야 한다(표 1). 이 약을 엔잘루타마이드와 병용투여(전립선암) 시 용량감소 권장량은 표 2에 기술되어 있다.

이 약 투여를 시작하기 전에 전혈구수를 확인해야 하며, 매월 및 임상적 상태에 따라 모니터 한다(표 1 및 ‘4. 일반적 주의’ 참조).

[표 1] 이상반응에 대한 용량조절 및 관리

 

아래 수치로 회복될 때까지 이 약 투여중단

이 약 투여 재개

헤모글로빈 < 8 g/dL

≥ 9 g/dL

감량한 용량으로 이 약 투여 재개

혈소판 수 < 50,000/μL

≥ 75,000/μL

호중구 수 < 1,000/μL

≥ 1,500/µL

3등급 또는 4등급의 비혈액학적 이상반응

≤ 1등급

감량한 용량으로 이 약 투여 재개하거나 투여중단

[표2 ] 이 약을 엔잘루타마이드와 병용투여 시 용량감소(전립선암)

 

투여량

권장 시작용량

1일 1회 0.5 mg

1차 용량 감소

1일 1회 0.35 mg

2차 용량 감소

1일 1회 0.25 mg

3차 용량 감소

1일 1회 0.1 mg

엔잘루타미드 관련 이상반응으로 인한 용량조절은 엔잘루타미드의 허가사항을 참조한다.

4. P-당단백질(P-gp) 억제제 병용투여

강력한 P-gp 억제제는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여하는 동안에는 강력한 P-gp 억제제의 병용을 피해야 한다. 병용투여는 잠재적 유익성과 위해성을 신중히 평가한 후에만 고려해야 한다. 강력한 P-gp 억제제 병용투여가 불가피한 경우, 이 약 투여용량을 한 단계 낮은 용량으로 감소시켜야 한다. 강력한 P-gp 억제제의 투여를 중단하는 경우에는, P-gp 억제제의 3-5 반감기 이후에 강력한 P-gp 억제제의 투여 이전에 사용했던 용량으로 이 약의 투여량을 증가시켜야 한다.

엔잘루타마이드와 이 약의 병용투여 중 P-gp 억제제의 투여가 이 약의 노출에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 따라서 이 약 병용투여중 P-gp 억제제의 투여는 피해야 한다(5. 상호작용 참조).

5. 신장애

경증 신장애 환자(60 mL/min≤크레아티닌 청소율[CrCL]<90 mL/min)에서 용량조절은 필요치 않다. 중등도 신장애 환자(30 mL/min≤CrCL<60 mL/min)에 대한 권장 시작용량은 엔잘루타마이드와 병용하여 이 약 0.35mg의 1일 1회 경구투여이다. 중증 신장애 환자(15mL/min≤CrCL<30mL/min)에서 권장 시작용량은 엔잘루타마이드와 병용하여 이 약 0.25mg의 1일 1회 투여이다. 이 약은 CrCL <15 mL/min 또는 혈액투석이 필요한 환자를 대상으로 연구되지 않았다(약동학적 특성 참조).

6. 간장애

경증 간장애(총 빌리루빈≤1×정상 상한치[ULN]와 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST)>ULN, 또는 총 빌리루빈>1.0-1.5×ULN과 모든 AST)환자, 중등도 간장애(총 빌리루빈>1.5-3.0×ULN 및 모든 AST)환자, 또는 중증 간장애(총 빌리루빈>3.0×ULN 및 모든 AST) 환자에서 용량조절이 필요치 않다(약동학적 특성 참조).

1) 골수이형성증후군(MDS)/급성골수성백혈병(AML)

이 약을 포함한 PARP(poly adenosine diphosphate-ribose polymerase)억제제를 투여받은 환자에서 골수이형성증후군/급성골수성백혈병(MDS/AML)이 보고되었다. 임상시험 전반적으로 이 약을 투여받은 고형암 환자의 1% 미만에서 MDS/AML이 보고되었다(3. 이상반응 참조). MDS/AML발생에 기여하는 잠재적 요인에는 백금포함 화학요법, 다른 DNA 손상 약물, 또는 방사선치료를 포함한다. 베이스라인에서 전혈구수가 확인되어야 하고, 투여기간 동안 매달 혈액학적 독성 징후가 모니터링되어야한다. MDS/AML이 확인되는 경우, 이 약은 중단해야 한다.

2) 가임여성에서 피임법

이 약은 사람 말초혈액 림프구의 in vitro 염색체이상시험 및 랫드의 in vivo 골수소핵시험에서 염색체이상을 유발했으나, 박테리아를 이용한 복귀돌연변이(Ames) 분석에서 돌연변이유발은 없었다(비임상자료 참조). 이 약을 임부에게 투여할 경우 태아에 위해할 수 있으므로, 임부에게 태아에 대한 잠재적 위해성을 알려야 한다(6. 임부, 수유부에 대한 투여 참조). 가임여성은 이 약을 투여받는 동안 임신해서는 안되며, 이 약 투여를 시작 시 임신한 상태가 아니어야 한다. 모든 가임여성은 이 약 투여전에 임신검사를 해야 한다.

여성환자들은 이 약 투여기간 중 및 투여종료 후 최소 7개월까지 매우 효과적인 피임법이 필요하다(6. 임부, 수유부에 대한 투여 참조). 남성환자는(정관수술을 했어도) 파트너가 가임여성이거나 임부인 경우, 이 약 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 4개월간 효과적인 피임법 사용이 권고된다.

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 대한 과민증이 있는 환자

2) 수유부

1) 안전성 자료 요약 (이 약을 엔잘루타마이드와 병용투여)

이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 전이성 거세저항성 전립선암 임상시험(TALAPRO-2)에서 매일 이 약 0.5 mg을 엔잘루타마이드 160 mg와 병용 투여한 398명 환자들의 안전성 평가 결과에 기반한다.(노출기간 중앙값 86주, 범위 0.29~186주)

이 임상시험에서 이 약과 엔잘루타마이드 병용 투여 환자들에게 가장 흔한(≥20%) 이상반응은 빈혈(65.8%), 호중구 감소증(35.7%), 피로(33.7%), 혈소판 감소증(24.6%), 등 통증(22.1%), 백혈구 감소증(22.1%), 식욕 감소(21.6%), 오심(20.6%) 등이었다. 가장 흔한(≥10%) 3등급이상의 이상반응은 빈혈(46.5%), 호중구감소증(18.3%) 등이었다.

이 약 투여 환자들 중 62.1%에서 이상반응으로 인한 용량조절(용량감소 또는 일시중단)이 있었다. 빈혈, 호중구감소증, 혈소판감소증 등이 용량조절이 필요했던 가장 흔한 이상반응이었다.

이 약 투여 환자의 18.8%가 이상반응으로 투여를 영구중단하였다.

2) 이상반응 표 (이 약을 엔젤루타마이드와 병용투여 (전립선암))

TALAPRO-2 시험에서 보고된 이상반응을 표 3에 기관계 및 빈도로 요약하였다.

빈도의 정의: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100- 1/10). 각 빈도내 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 기재하였다.

[표 3] TALAPRO-2 시험에서 보고된 주요 이상반응(코호트 1, N=398)a

기관계 분류

^{모든 등급}

3등급

4등급

빈도

이상반응

n (%)

n (%)

n (%)

양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 폴립 포함)

 

 

 

흔하지 않게

골수이형성증후군

1 (0.1)

1 (0.1)

0 (0.0)

혈액 및 림프계

 

 

 

매우 흔하게

빈혈^b

262 (65.8)

172 (43.2)

13 (3.3)

호중구감소증^c

142 (35.7)

68 (17.1)

5 (1.3)

혈소판감소증^d

99 (24.9)

20 (5.0)

9 (2.3)

백혈구감소증^e

88 (22.1)

25 (6.3)

0 (0.0)

흔하게

림프구감소증^f

45 (11.3)

18 (4.5)

2 (0.5)

대사 및 영양

 

 

 

매우 흔하게

식욕감소

86 (21.6)

5 (1.3)

0 (0.0)

신경계

 

 

 

매우 흔하게

어지러움

48 (12.1)

3 (0.8)

1 (0.3)

두통

36 (9.0)

1 (0.3)

0 (0.0)

흔하게

미각이상

27 (6.8)

0 (0.0)

0 (0.0)

위장관

 

 

 

매우 흔하게

구역

82 (20.6)

2 (0.5)

0 (0.0)

흔하게

변비

72 (18.1)

1 (0.3)

0 (0.0)

설사

57 (14.3)

1 (0.3)

0 (0.0)

복통^g

35 (8.8)

3 (0.8)

0 (0.0)

구토

29 (7.3)

0 (0.0)

0 (0.0)

소화불량

17(4.3)

0 (0.0)

0 (0.0)

구내염

13 (3.3)

0 (0.0)

0 (0.0)

피부 및 피하조직

 

 

 

흔하게

탈모

33 (8.3)

0 (0.0)

0 (0.0)

전신 및 투여부위

 

 

 

매우 흔하게

피로

134 (33.7)

16 (4.0)

0 (0.0)

무력증

57 (14.3)

11 (2.8)

0 (0.0)

심혈관계

 

 

 

흔하게

심방세동

8 (2.0)

1 (0.3)

0 (0.0)

근골격계

 

 

 

매우 흔하게

등 통증

88 (22.1)

10 (2.5)

0 (0.0)

관절통

58 (14.6)

2( 0.5)

0 (0.0)

n=환자수

a. 5등급 약물이상반응은 없었다.

b 다음의 대표 용어를 포함: 빈혈, 적혈구용적률 감소 및 헤모글로빈 감소 및 적혈구 감소

c. 다음의 대표 용어를 포함: 호중구감소증 및 호중구수 감소

d. 다음의 대표 용어를 포함: 혈소판감소증 및 혈소판수 감소

e. 다음의 대표 용어를 포함: 백혈구감소증 및 백혈구수 감소

f. 다음의 대표 용어를 포함: 림프구수 감소 및 림프구감소증

g. 다음의 대표 용어를 포함: 복통, 상복부통증, 복부불쾌감 및 하복부통증

3) 특정 이상반응 - 골수억제

빈혈, 호중구감소증 및 혈소판감소증과 같은 골수억제 관련 이상반응은 이 약 투여 환자들에게서 매우 흔하게 보고되었다.

엔잘루타마이드와 이 약을 병용투여한 mCRPC 환자의 44.0%가 빈혈로 인해 투여를 일시중단했고, 13.6%에서 호중구수 감소, 7.8%에서 혈소판수 감소로 인해 투여를 일시중단했다. 빈혈, 호중구감소증, 혈소판감소증으로 인한 투여중단은 각각 8.3%, 3.3%, 0.5%에서 발생했다.

1) 이 약의 투여는 항암제 사용 경험이 있는 전문의에 의해 시작되고 감독 하에 실시되어야 한다.

2) 백금계 항암화학요법을 받던 중 질병이 진행한 환자에서 이 약의 임상적 경험은 없다.

3) 골수억제

이 약 투여 환자들에서 빈혈, 백혈구감소증/호중구감소증, 및/또는 혈소판감소증 등의 골수억제가 보고되었다. 이전의 투여로 인한 혈액학적 독성이 회복될때까지(1등급 이하) 이 약 투여를 시작해서는 안된다.

이 약을 투여받는 환자는 빈혈, 백혈구감소증/호중구감소증, 및/또는 혈소판감소증과 연관된 혈액학적 지표와 증상 및 징후를 주기적으로 모니터링해야 한다. 만약 이러한 사례가 발생하는 경우, 용량조절(감량 또는 중단)이 권장된다. 혈액 및/또는 혈소판 수혈 및/또는 집락자극인자 투여와 관계없이 지지요법이 적절하게 사용될 수 있다.

4) 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향

이 약은 운전 및 기계사용 능력에 미미한 영향을 줄 수 있다. 이 약 투여 후 피로/무력증 또는 어지러움이 발생할 수 있다.

엔잘루타마이드와이 약을 병용투여하는 경우, 엔잘루타마이드가 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향에 대해서는 엔잘루타마이드의 허가사항을 참고한다

5) 상동 재조합 복구(Homologous Recombination Repair, HRR) 유전자 변이 검사

상동 재조합 복구(HRR) 변이 양성인 전이성 거세 저항성 전립선암 환자 치료제로서 이 약의 사용을 고려하였을 때, 이 약 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 상동 재조합 복구와 연관된 유전자(ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, or RAD51C) 변이 양성 진단이 필요하다. 임상시험(TALAPRO-2)에서는 HRR 유전자 변이 양성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단하기 위해, Foundation Medicine 사의 FoundationOne® CDx 및 FoundationIOne® Liquid CDx를 이용하였다

이 약은 약물 수송체 P-gp 및 유방암저항성단백질(BCRP)에 대한 기질이며, 주로 미변화체로 신장에 의해 배설된다.

<이 약의 혈장농도에 영향을 줄 수 있는 약물>

1) P-gp 억제제

(1)엔잘루타마이드의 영향

엔잘루타마이드와 병용투여시 이 약의 노출이 약 2배 증가한다. 이 약 0.5 mg을 엔잘루타마이드와 병용투여할 경우, 매일 이 약 1.0 mg 투여에서 보고된 것과 동일한 항정상태 최저농도(Ctrough)가 달성된다. 엔잘루타마이드와 병용투여 시, 이 약의 시작용량은 0.5 mg이다. 엔잘루타마이드와 이 약을 병용투여 중 P- gp 억제제의 투여가 이 약의 노출에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 엔잘루타마이드와 이 약의 병용투여 중 P- gp 억제제의 투여가 불가피한 경우, 잠재적인 이상반응이 증가하는지 환자를 모니터링해야 한다.

(2) 다른 P-gp 억제제의 영향

진행성 고형암 환자의 약물-약물 상호작용 연구에 따르면, P-gp 억제제 1일 다회투여 (이트라코나졸 1일 2회 100 mg)와 이 약 0.5 mg 단회투여의 병용은 이 약 0.5 mg 단독 단회투여와 비교하여 이 약의 총 노출(AUCinf) 및 최고농도(Cmax)를 각각 약 56% 및 40% 증가시켰다. 모집단 약동학 분석에서 강력한 P-gp 억제제의 병용투여는 이 약 단독투여와 비교하여 이 약의 노출을 45% 증가시켰다.

강력한 P-gp 억제제와의 병용투여는 피해야 한다(아미오다론, 카르베딜롤, 클래리트로마이신, 코비시스타트, 다루나비르, 드로네다론, 에리트로마이신, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 라파티닙, 로피나비르, 프로파페논, 퀴니딘, 라놀라진, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 티프라나비르, 베라파밀 등을 포함). 강력한 P-gp 억제제와 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 용량을 줄여야한다.

집단 약동학 분석 결과, 임상시험에서 상대적으로 약한 P-gp 억제제(아지스로마이신, 아토르바스타틴, 딜티아젬, 펠로디핀, 플루복사민 및 케르세틴 포함)와의 병용투여는 이 약의 노출에 유의미한 영향을 미치지 않은 것으로 나타났다.

2) P-gp 유도제

진행성 고형암 환자의 약물-약물 상호작용 연구에 따르면, 이 약 1 mg 단회투여와 P-gp 유도제1일 다회투여의 병용(리팜핀 600 mg, 이 약을 투여하는날에는 투여 30분전 리팜핀 투여)은 이 약 1 mg 단독/단회투여와 비교하여 이 약의 C_max를 약 37% 증가시키는 반면, AUC_inf에는 영향이 없었다. 이는 약물-약물 상호작용시험 조건 하에서 리팜핀에 의한 P-gp 유도 및 억제의 순효과로 여겨진다. 리팜핀과 병용시 이 약의 용량조절은 필요치 않다. 그러나, 이 약의 노출에 다른 P-gp 유도제들이 미치는 영향은 연구되지 않았다. 다른 P-gp 유도제(카르바마제핀, 페니토인, St. John's Wort 등)는 이 약의 노출을 감소시킬 수 있다.

3) BCRP 억제제

이 약의 약동학에 BCRP 억제제가 미치는 영향은 in vivo에서 연구되지 않았다. 이 약과 BCRP억제제의 병용투여는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있다. 강력한 BCRP 억제제(커큐민, 시클로스포린 등을 포함)의 병용투여는 피해야 한다. 강력한 BCRP 억제제와의 병용투여를 피할수 없는 경우, 환자들에서 이상반응이 증가할수 있으므로 모니터링해야한다.

4) 제산제(acid-reducing agent)의 영향

모집단 약동학분석에 따르면 프로톤펌프억제제, 히스타민수용체2길항제(H₂RA) 또는 다른 제산제를 포함하는 제산제의 병용투여는 이 약의 흡수에 유의미한 영향을 미치지 않았다.

5) 전신 호르몬피임법

이 약과 경구피임제의 약물-약물 상호작용은 연구되지 않았다.

1) 가임여성 및 남성, 여성의 피임

가임여성은 이 약을 투여받는 동안 임신해서는 안되며, 이 약 투여를 시작 시 임신한 상태가 아니어야 한다. 모든 가임여성은 이 약 투여 전에 임신여부를 검사해야 한다.

가임여성은 이 약 투여 전, 투여기간 중 및 투여종료 후 7개월동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야한다. 파트너가 가임여성이거나 임부인 남성 환자의 경우(정관수술을 했더라도), 이 약 투여기간 및 마지막용량 투여 후 최소 4개월동안 효과적인 피임법이 권고된다.

2) 임신

이 약의 임부에 대한 자료는 없다. 동물시험에서 배태자 독성을 보였다. 이 약을 임부에게 투여할 경우 태아에 위해할 수 있다. 이 약은 임부 또는 피임을 하지 않는 가임여성에게 권장되지 않는다.

3) 수유부

이 약의 모유 이행여부는 알려지지 않았다. 수유를 받는 소아에 대한 위해성을 배제할 수 없으므로, 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 한 달동안 모유수유는 권장되지 않는다.

4) 수태능

환자의 수태능에 대한 정보는 없다. 고환(일부 가역적) 및 난소(가역적)에서의 비임상 결과에 따르면, 이 약은 남성의 수태능에 손상을 일으킬 수 있다.

소아에서 이 약의 안전성ㆍ유효성은 확립되지 않았다.

만 65세 이상의 고령자에서 용량조절은 필요치 않다.

이 약 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 1일차에 실수로 이 약 1 mg 30캡슐을 자가복용한 1명의 환자(즉시 위세척을 받음)에서 이상반응은 보고되지 않았다. 과량투여시의 증상은 확립되어 있지 않다. 과량투여시 이 약 투여를 중단하고, 의사는 위세척을 고려해야 한다. 이후 증상에 따른 일반적인 지지요법 및 처치를 해야한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.