탈제나캡슐1밀리그램

11. 전문가를 위한 정보

1) 약력학적 특성

(1) 작용기전

이 약은 PARP 효소인 PARP1(IC₅₀ = 0.7 nM) 및 PARP2(IC₅₀ = 0.3 nM)의 억제제이다. PARP 효소는 DNA 복구, 유전자 전사, 세포사 등의 세포 DNA 손상반응 신호경로에 관여한다. PARP 억제제(PARPi)는 두가지 기전, PARP 촉매 활성의 억제 및 PARP 포착(trapping)에 의해 암세포에 세포독성 효과를 발휘한다. 즉, PARPi에 결합된 PARP 단백질이 DNA 병변과 쉽게 분리되지 않아, DNA 복구, 복제 및 전사를 방지하여, 세포자멸 및/또는 세포사를 초래한다. 이 약 단일제제를 DNA 복구 유전자에 결함이 있는 암세포계에 처치 시, 이중가닥 DNA 손상의 표지인 γH2AX 수준이 증가하여 세포증식을 감소시키고 세포자멸을 증가시킨다. 이 약의 항종양 활성은 이전에 백금계 요법을 투여받은 환자로부터 환자유래 이종이식(PDX)된 BRCA-변이 유방암 모델 에서도 관찰되었다. 이 PDX 모델에서 이 약은 종양증식을 감소시키고, 종양 내 γH2AX 수준과 세포자멸을 증가시켰다.

(2) 심장 전기생리학

이 약이 심장 재분극에 미치는 영향은, 진행성 고형암 환자 37명을 대상으로 베이스라인으로부터 심박수에 대해 보정한 QT간격(QTc)의 변화와, 이에 상응하는 이 약의 혈장 농도사이의 관계를 시간대별 심전도(ECG)를 이용하여 평가되었다. 이 약은 최대 임상 권장용량인 1일 1회 1 mg 단독요법에서 QTc 연장에 임상적으로 관련된 영향이 없었다.

2) 약동학적 특성

이 약의 노출은 일반적으로 1일 0.025 mg - 2 mg 범위의 용량으로 다회투여 후 용량에 비례하여 증가했다. 유방암 환자에게 이 약 단독요법 1일 1 mg을 반복투여한 후, 항정상태에서 이 약의 AUC 및 C_max의 기하평균(변동계수[CV%]) 범위는 각각 126(107)-208(37) ng•hr/mL 및 11(90)-19(27) ng/mL였다. 1일 투여량을 매일 반복해서 투여했을 때, 이 약의 혈장농도는 단독투여시 2-3주 내에 항정상태에 도달했다. 단독요법으로 매일 1 mg을 반복 경구투여 시, 이 약의 축적비 중앙값은 2.3-5.2 범위에 있었다. 이 약은 P-gp와 BCRP 수송체의 기질이다.

(1) 흡수

이 약의 경구 투여 후, C_max까지 시간의 중앙값(T_max)은 투여 후 1-2 시간이었다. 사람에서 절대 생체이용률 시험은 실시되지 않았다. 그러나 소변 배출 자료에 따르면, 절대 생체이용률은 최소 41%이며, 흡수분율은 최소 69%이다(‘배설’항 참조). pH 1-6.8 범위에서 이 약의 충분한 용해도를 고려하면, 제산제(acid-reducing agent)가 이 약의 노출에 미치는 유의미한 영향은 없을 것으로 예상된다. 핵심 임상시험 환자들의 28%가 주로 프로톤펌프억제제인 제산제를 복용했다.

음식물 섭취는 이 약의 흡수 속도를 감소시켰으나, 흡수량을 감소시키지는 않았다. 고지방, 고칼로리 음식(약 827칼로리, 지방 57%)과 이 약을 단회 경구투여 후 이 약의 평균 C_max는 약 46% 감소하였고, T_max 중앙값은 1시간에서 4시간으로 지연되었지만, AUC_inf에 대한 영향은 없었다. 따라서, 이 약은 음식물과 상관없이 복용할 수 있다.

(2) 분포

이 약의 모집단 평균 겉보기 분포용적(V_ss/F)은 420 L이었다. In vitro에서 이 약은 0.01-1 µM 농도 범위에서 농도 의존성 없이 혈장단백질에 약 74% 결합한다. 신기능 또는 간기능 악화와 사람 생체내 혈장에서 이 약의 결합되지 않은 약물(f_u)의 평균분율 사이의 관계는 명확하지 않으므로, 신기능 또는 간기능은 이 약의 단백결합에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.

(3) 대사

이 약은 사람에서 최소의 간대사를 거친다. [¹⁴C]탈라조파립 1 mg을 사람에게 경구투여한 후, 혈장에서 주요 순환대사체가 확인되지 않았고, 약물에서 유래된 유일한 순환체는 탈라조파립이었다. 개별 투여된 용량의 10%이상에 해당하는 대사산물은 소변이나 대변에서 회수되지 않았다.

In vitro에서 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5의 억제제 또는 CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4의 유도제가 아니었다.

In vitro에서 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 주요 장내, 간 또는 신장의 막수송체(P-gp, BCRP, 유기음이온수송폴리펩티드[OATP]1B1, OATP1B3, 유기양이온수송체[OCT]1, OCT2, 유기음이온수송체[OAT]1, OAT3, 담즙산염배출 펌프[BSEP], 다약제 및 독소유출[MATE]1 및 MATE2-K)을 억제하지 않았다.

In vitro에서 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 주요 이인산우리딘 글루쿠론산전이효소(UGT) 아형(1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7, and 2B15)을 억제하지 않았다.

(4) 배설

미변화체 약물의 신장배설(수동여과 및 능동분비)은 이 약 배설의 주요 경로이다. P-gp는 이 약의 능동 신장분비에 관여할 가능성이 높다. 암환자에서 이 약의 평균 혈장 반감기는 90시간(표준편차: ±58)시간이었고, 모집단 평균 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 6.5 L/h(개체간 변동성 31%)였다. [¹⁴C]탈라조파립을 단회 경구투여한 6명의 여성환자에서 총 방사선량의 평균 69%(표준편차: ±8.6%) 및 20%(±5.5%)가 각각 소변 및 대변에서 회수되었다. 소변에서 미변화 탈라조파립의 배설은 투여량의 55% 정도를 차지하는 주요 배설경로였으며, 반면 대변에서 회수된 미변화 탈라조파립은 14%를 차지했다.

(5) 특수집단

<연령, 성별 및 체중>

이 약의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위해, 이 약 단독요법으로 1 mg을 매일 투여받은 490명의 암 환자(연령(만 18-88세), 성별(남성 53명, 여성 437명), 체중(35.7-162 kg))의 자료를 이용한 모집단 약동학 분석이 시행되었다. 그 결과, 연령, 성별 및 체중은 이 약의 약동학에 임상적으로 관련된 영향을 주지 않았다.

<인종>

41명의 아시아인과 449명의 비아시아인(백인 361명, 흑인 16명, 기타 9명 및 미보고 63명)을 포함하는, 이 약 단독요법으로 1 mg을 매일 투여받은 총 490명에 대한 모집단 약동학분석에 따르면, 이 약의 CL/F는 비아시아인들 대비 아시아인에서 더 높았고, 이는 아시아인에서 19% 더 낮은 노출(AUC)로 이어졌다.

<소아>

만 18세 미만의 환자에서 이 약의 약동학은 평가되지 않았다.

<신장애>

ﾟ 이 약의 단독요법

다양한 정도의 신장애가 있는 진행성 암 환자를 대상으로한 약동학시험 자료에 따르면, 이 약을 1일 1회로 다회투여 후 정상 신기능환자(eGFR≥90mL/min)에 비해 중등도(eGFR 30 − <60 mL/min) 및 중증(eGFR < 30 mL/min) 신장애 환자에서 총 노출(AUC_0-24)은 각각 92%, 169% 증가했다. 이 약의 C_max는 정상 신기능 환자에 비해 중등도 및 중증 신장애 환자에서 각각 90% 및 107% 증가했다. 이 약 노출은 경증 신장애 환자(eGFR 60 – <90 mL/min)와 정상 신기능 환자에서 유사했다. 또한, 경증 신장애(60 mL/min≤CrCL<90 mL/min) 132명, 중등도 신장애(30 mL/min≤CrCL<60 mL/min) 33명, 중증 신장애(CrCL<30 mL/min) 1명 등, 490명의 환자를 포함하는 모집단 약동학 분석에 따르면, 이 약의 CL/F는 정상 신기능 환자(CrCL≥90 mL/min)에 비해 경증 및 중등도 신장애 환자에서 각각 14% 및 37% 감소했으며, 이는 각각 17% 및 59%의 AUC 증가에 해당한다. 혈액투석이 필요한 환자를 대상으로 이 약의 약동학은 연구되지 않았다.

<간장애>

경증 간장애(총 빌리루빈≤1.0×ULN 및 AST>ULN, 또는 총 빌리루빈>1.0-1.5×ULN 및 모든 AST) 118명 등, 이 약 단독요법으로 1 mg을 매일 투여받은 490명의 환자를 포함하는 모집단 약동학 분석에 따르면, 경증 간장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 약동학 시험에서 정상 간기능을 가진 환자, 경증 간장애, 중등도 간장애(총 빌리루빈>1.5-3.0×ULN 및 모든 AST) 또는 중증 간장애(총 빌리루빈>3.0×ULN 및 모든 AST) 환자를 대상으로 이 약의 약동학이 연구되었다. 이 자료를 이용한 모집단 약동학 분석에 따르면, 경증, 중등도, 또는 중증 간장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

3) 임상적 유효성 및 안전성

(1) 생식계열 BRCA 돌연변이(gBRCAm) HER2-음성 국소진행성 또는 전이성 유방암 – EMBRACA 시험

EMBRACA는 생식세포계열(germline) BRCA-변이 HER2-음성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자 중 전이성 또는 국소진행성 질환에 3회 이하의 세포독성 화학요법을 받은 적 있는 환자를 대상으로한 이 약 대비 화학요법(카페시타빈, 에리불린, 젬시타빈, 비노렐빈)의 공개라벨, 무작위, 평행, 2개군 다기관임상시험이다. 환자들은 수술전 보조요법, 수술후 보조요법 및/또는 전이상태에서 안트라사이클린 및/또는 탁센을 투여받은 적 있어야 했다(금기인 경우 제외). 이전에 진행성 질환에 백금 요법을 투여한 환자는 백금요법을 시행하는 동안 질병의 진행이 없었어야 했다. PARP 억제제 투여 경험은 허용되지 않았다.

EMBRACA시험에서, 무작위 배정된 431명의 환자 중 408명(95%)이 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm을 갖는것으로 중앙에서 임상시험 분석법을 사용하여 확인되었다(이 중, 354명(82%)은 BRACAnalysis CDx®를 사용하여 확인). BRCA 돌연변이 상태(유방암감수성유전자1[BRCA1] 양성 또는 유방암감수성유전자2 [BRCA2] 양성)는 두 투여군간에 유사하였다.

총 431명의 환자가 2:1로 무작위배정되어 1일 1회 이 약 1 mg을 투여받거나, 표준용량의 화학요법을 질병이 진행되거나 수용불가한 독성(unacceptable toxicity)이 나타날 때까지 투여받았다. EMBRACA 시험에 무작위배정된 431명의 환자들 중, 287명은 이 약 투여군에, 144명은 화학요법군에 무작위배정되었다. 무작위배정은 이전에 전이성 질환에 화학요법 사용 횟수(0 vs. 1, 2, 3), 3중-음성 질환상태(3중 음성 유방암(TNBC) vs. 비-TNBC), 및 중추신경계 전이 병력(예 vs. 아니오)에 의해 층화되었다.

환자의 인구통계학적, 베이스라인 및 질환 특성은 일반적으로 투여군 간에 유사했다(표 4).

[표 4] 인구통계학적, 베이스라인 및 질환특성 – EMBRACA시험

 

이 약

(N=287)

화학요법

(N=144)

연령 중앙값 (연령;y [범위])

45.0 (27.0, 84.0)

50.0 (24.0, 88.0)

연령 분류 (y), 환자수;n (%)

 

 

만50세 미만

182 (63.4%)

67 (46.5%)

만50이상-만65세 미만

78 (27.2%)

67 (46.5%)

만65세 이상

27 (9.4%)

10 (6.9%)

성별, n (%)

 

 

여성

283 (98.6%)

141 (97.9%)

남성

4 (1.4%)

3 (2.1%)

인종, n (%)

 

 

아시아인

31 (10.8%)

16 (11.1%)

흑인 또는 아프리카계 미국인

12 (4.2%)

1 (0.7%)

백인

192 (66.9%)

108 (75.0%)

기타

5 (1.7%)

1 (0.7%)

미보고

47 (16.4%)

18 (12.5%)

ECOG 수행능력상태, n (%)

 

 

0

153 (53.3%)

84 (58.3%)

1

127 (44.3%)

57 (39.6%)

2

6 (2.1%)

2 (1.4%)

정보누락(missing)

1 (0.3%)

1 (0.7%)

호르몬 수용체 상태, n (%)

 

 

HER2-양성

0 (0.0%)

0 (0.0%)

3중-음성 

130 (45.3%)

60 (41.7%)

호르몬수용체-양성 (에스트로겐 수용체(ER) 양성 또는 프로게스테론 수용체(PgR) 양성)

157 (54.7%)

84 (58.3%)

중앙 혹은 지역 실험실에서 평가된 BRCA 상태, n (%)

287 (100.0%)

144 (100.0%)

BRCA1‑변이 양성

133 (46.3%)

63 (43.8%)

BRCA2‑변이 양성

154 (53.7%)

81 (56.3%)

유방암 최초 진단에서 진행성 유방암으로 진단까지의 시간(년) 

n

286

144

중앙값

1.9

2.7

최소, 최대

0, 22

0, 24

유방암 최초 진단에서 진행성 유방암으로 진단까지의 시간분류

12개월 미만

108 (37.6%)

42 (29.2%)

12개월 이상

178 (62.0%)

102 (70.8%)

국소 진행성 또는 전이성 유방암에 이전에 세포독성 요법을 받은 횟수

평균(표준편차)

0.9 (1.01)

0.9 (0.89)

중앙값

1

1

최소, 최대

0, 4

0, 3

국소 진행성 또는 전이성 유방암에 이전에 세포독성 요법을 받은 환자의 수, n (%)

0

111 (38.7%)

54 (37.5%)

1

107 (37.3%)

54 (37.5%)

2

57 (19.9%)

28 (19.4%)

3

11 (3.8%)

8 (5.6%)

4 이상

1 (0.3%)

0 (0.0%)

이전에 아래의 요법을 받은 환자 수, n (%)

탁센계

262 (91.3%)

130 (90.3%)

안트라사이클린계

243 (84.7%)

115 (79.9%)

백금계

46 (16.0%)

30 (20.8%)

일차 유효성 평가변수는 무진행생존기간(PFS)으로, 독립적 중앙 맹검 평가(BICR)로 고형암반응평가 기준(RECIST) version 1.1에 의해 평가되었다. 이차 평가변수는 객관적 반응률(ORR), 전체생존기간(OS), 안전성 및 약동학이었다.

이 시험에서 무진행생존기간(일차 유효성 평가변수)은 이 약 투여군에서 화학요법군에 비해 통계적으로 유의미한 개선을 나타냈다. 최종 전체생존기간(OS) 분석에서 통계적으로 유의한 OS에 대한 영향은 없었다. 독립적 평가 및 연구자가 평가한 1차 분석에 따른 EMBRACA 시험의 유효성 자료는 표 5에 요약되어 있다. 무진행생존기간 및 전체생존기간의 Kaplan-Meier 곡선은 그림 1 및 그림 3에 나와있다.

[표 5] 유효성 결과 요약 – EMBRACA 시험^*

 

이 약

화학요법

BICR에 따른 무진행생존기간

N=287

N=144

사례수 (%)

186 (65%)

83 (58%)

중앙값 (95% CI), 개월

8.6 (7.2, 9.3)

5.6 (4.2, 6.7)

위험비^a (95% CI) 

0.54 (0.41, 0.71)

양측 p값^b

p<0.0001

전체생존기간 (최종 분석)^c

N=287

N=144

사례수 (%)

216 (75.3%)

108 (75.0%)

중앙값 (95% CI), 개월

19.3 (16.6, 22.5)

19.5 (17.4, 22.4)

위험비^a (95% CI)

0.85 (0.67, 1.07)^b

양측 p값^b

p=0.1693

24개월 생존율, % (95% CI)

42 (36, 47)

38 (30, 47)

36개월 생존율, % (95% CI)

27 (22, 33)

21 (14, 29)

연구자 평가에 의한 객관적 반응^d,e

N=219

N=114

객관적반응율, % (95% CI)

62.6 (55.8, 69.0)

27.2 (19.3, 36.3)

위험비 (95% CI)

4.99 (2.93, 8.83)

양측 p값^f

p<0.0001

연구자 평가에 의한 반응 기간^d

N=137

N=31

중앙값 (IQR), 개월

5.4 (2.8, 11.2)

3.1 (2.4, 6.7)

BICR= 독립적 중앙 맹검 평가; CI=신뢰구간; CR=완전반응; IQR=사분위간 범위; PR=부분반응; RECIST 1.1=고형암반응평가기준 version 1.1.

*           PFS, ORR 및 반응기간은 2017년 9월 15일 데이터마감일(cut-off date)과 이 약 투여군에서13.0개월 (95% CI: 11.1, 18.4) 및 화학요법군에서 7.2개월(95% CI: 4.6, 11.1)의 PFS에대한 추적관찰 중앙값 기준으로 한다. OS는 2019년 9월 30일 데이터마감일(cut-off date) 기준이며, 이 약 투여군에서 44.9개월(95% CI: 37.9, 47.0) 및 화학요법군에서 36.8개월(95% CI: 34.3, 43.0)을 추적 관찰 중앙값에 기반하였다.

^a           위험비는 각 치료를 유일한 공변량으로 하는 층화된 콕스 회기 모델(Cox regression model)에 기반하였고(층화 요인: 이전 화학요법 횟수, 3중-음성 상태, 중추신경계 전이 병력), 전반적으로 이 약을 선호하는 1회 미만의 화학요법과 비례한다.

^b.           층화된 로그 순위 검정.

^c.           최종 OS 분석 시점에 이 약 투여군 및 화학요법군에서 무작위 배정된 환자의 각각 46.3%와 41.7%가 이후에 백금요법을 받았으며, 4.5%와 32.6%는 이후에 PARP 억제제를 투여받았다.

^d.           객관적인 반응이 있는 측정가능한 질환 모집단과 ITT군에서 시행되었다. 이 약의 완전 반응율은 5.5%였고, 화학요법군의 완전 반응율은 0%였다.

^e.           RECIST 1.1에 따라, CR/PR의 확인은 필요하지 않았다.

^f.           층화된 코크란-멘텔-헨젤(Cochran-Mantel‑Haenszel; CMH) 검정.

그림 1은 EMBRACA 시험의 Kaplan-Meier 곡선이다.

[그림 1] 무진행생존기간의 Kaplan-Meier 곡선 – EMBRACA 시험

치료효과의 내부 일관성을 조사하기위해, 예후인자 및 베이스라인에서의 특성에 따라 일련의 사전지정된 하위그룹 무진행생존기간 분석이 수행되었다. 전반적인 결과와 일관되게 모든 개별 환자 하위그룹에서 이 약 투여군의 질병진행 또는 사망 위험 감소가 관찰되었다(그림 2).

[그림 2] 주요 하위그룹에 대한 무진행생존기간의 메타분석(Forest plot) - EMBRACA 시험

aBC=진행성 유방암; CNS=중추신경계; HR+=호르몬수용체 양성; PCT=연구자선택처치 (화학요법); TNBC= 3중-음성 유방암.

[그림 3] 전체생존기간의 Kaplan-Meier 곡선: EMBRACA 시험

CI=신뢰구간; OS=전체생존기간.

1차 분석의 p-값은 층화 로그-순위 검정을 기반으로 했다.

4) 비임상 안전성 자료

(1) 발암성

이 약에서 발암성 연구는 시행되지 않았다.

(2) 유전독성

이 약은 박테리아 복귀돌연변이(Ames) 시험에서 돌연변이유발이 없었다. 임상적으로 관련된 용량과 유사한 노출 시, 이 약은 사람 말초혈액림프구의 in vitro 염색체이상시험 및 랫드의 in vivo 소핵시험에서 염색체이상을 유발했다. 이 염색체이상유발성은 이 약의 주요 약리학에 의한 유전적 불안정성과 일치하며 사람에서 유전독성의 가능성을 나타낸다.

(3) 반복투여 독성

랫드와 개를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서 치료용량 이하로 노출 시 주요 결과는 조혈세포의 용량의존성 감소에 따른 골수 세포수감소, 다기관의 림프조직 감소, 고환, 부고환 및 정세관의 위축 및/또는 퇴행성 변화를 포함한다.

더 고용량에서의 추가적인 결과는 위장관, 간, 난소 세포 자멸/괴사의 용량 의존성 증가를 포함한다. 대부분의 조직병리학적 소견은 일반적으로 가역적이었으나, 고환 소견은 투여중단의 4주후 부분 가역적이었다. 이러한 독성 소견은 이 약의 약리학 및 조직분포 패턴과 일치한다.

(4) 발생독성

랫드를 대상으로 한 배태자 발생독성 시험에서, 이 약은 사람 권장용량 노출의 약 0.09배 모체 전신 AUC₂₄ 노출에서 배태자 사망, 태자 기형(움푹들어간 돌출안구, 작은 눈, 갈라진 흉골분절, 융합된 경부척추궁), 및 뼈의 구조적 변이를 나타냈다.