성분
에플론테르센나트륨아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인
표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.
효능·효과
어떤 증상에 사용하는 약인가요?
트랜스티레틴 가족성 아밀로이드성 다발신경병증(1단계 또는 2단계 다발신경병증이 있는 성인 환자)
복용법·사용법
연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요
이 약은 아밀로이드증 환자 관리에 대해 지식이 있는 진료의가 처방과 감독을 해야 한다.
1) 용량
이 약의 권장 용량은 45 밀리그램이며, 월 1회 피하주사한다.
이 약으로 치료를 받는 환자에게 1일 권장섭취량의 비타민 A 보충을 권장한다(사용상의주의사항 1. 경고 참조).
3단계 다발신경병증으로 진행된 환자의 치료를 계속할지 여부는 전반적인 유익성과 위해성 평가를 바탕으로 의사의 판단에 따른다.
투여를 놓친 경우
이 약의 투여를 놓친 경우, 가능한 한 빨리 다음 용량을 투여해야 한다. 마지막 투여일로부터 한 달 간격으로 투여를 다시 시작하도록 한다.
2) 용법
이 약은 피하로만 투여한다.
환자 또는 간병인이 처음 주사하는 경우, 적절한 자격을 갖춘 의료전문가의 지도하에 실시해야 한다. 환자 및/또는 간병인은 이 약의 피하주사에 대한 교육을 받아야 한다(사용상의주의사항 10. 적용상의 주의 참조).
복용 전 주의사항
질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요
1. 경고
혈청 비타민 A 수치 감소
이 약은 혈청 비타민 A 수치를 감소시킨다(12. 전문가를 위한 정보 1) 약리작용 참조).
이 약 투여를 시작하기 전에 비타민 A 결핍과 관련된 모든 증상 또는 징후를 평가해야 한다.
이 약을 투여받는 환자는 비타민 A 결핍으로 인한 안구 증상의 잠재적 위험을 줄이기 위해 1일 권장섭취량의 비타민 A를 경구 복용해야 한다. 핵심 임상시험에서, 모든 피험자는 시험약과 더불어 비타민 A의 1일 권장섭취량에 해당하는 용량(비타민 A 약 3,000 IU 또는 시험대상자가 거주하는 지역에서 확보 가능한 가장 근접한 용량)을 복용하였다. 환자에게 야간 시력 저하, 야맹증 및 지속적인 안구 건조 등의 비타민 A 결핍과 일치하는 안구 증상이 나타나는 경우, 안과 검사를 권장한다.
임부가 이 약을 계속 투여하는 경우, 임신 중 비타민 A를 보충하는 것이 이 약으로 인한 비타민 A 결핍을 예방하기에 충분한지는 알려져 있지 않다(5. 임신, 수유 및 가임 여성 참조). 그러나, 임신 중 비타민 A 보충을 1일 권장섭취량 이상으로 늘리면, 이 약의 작용 기전을 고려할 때, 혈청 비타민 A 수치가 보정될 가능성은 낮으며 산모와 태아에게 해로울 수 있다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 활성 물질이나 첨가제에 중증 과민증(예: 아나필락시스)이 있는 환자에게는 투여해서는 안 된다.
3. 약물이상반응
1) 전반적인 안전성 프로파일 요약
아래에 기술된 안전성 프로파일은 무작위배정으로 이 약을 최소 1회 이상 투여받은 트랜스티레틴 가족성 아밀로이드성 다발신경병증(ATTRv-PN) 환자 144명의 자료이다. 이들 중, 141명은 최소 6개월간 투여 받았고, 137명은 최소 12개월간 투여 받았다. 투여 지속 기간의 평균값은 541일(범위: 57일~582일)이었다.
이 약 투여 중 관찰된 가장 흔한 약물이상반응은 구토와 비타민 A 감소로, 전체 환자의 5% 이상에서 나타났다.
2) 약물이상반응
MedDRA 기관계 대분류(SOC)에 따라 약물이상반응을 분류하였다. 약물이상반응의 발생 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100~<1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000~<1/100); 드물게(≥1/10,000~<1/1000); 매우 드물게(<1/10,000)
표 1. 빈도 범주별 약물이상반응 요약
기관계 대분류
약물이상반응
빈도
위장관 장애
구토
흔하게
전신 장애 및 투여 부위 병태
주사 부위 홍반
흔하게
주사 부위 통증
흔하게
주사 부위 소양증
흔하게
검사
비타민 A 감소
매우 흔하게
3) 일부 약물이상반응에 대한 설명
① 비타민 A 감소
NEURO-TTRansform 연구에서, 모든 환자는 비타민 A 1일 권장섭취량을 복용하였다. 이 약을 투여 받은 모든 환자는 베이스라인 시점에 비타민 A 수치가 정상이었으며, 이들 중 96.5%는 시험 동안 비타민 A 수치가 정상 하한(LLN) 미만으로 감소하였다(12. 전문가를 위한 정보 1) 약리작용 참조).
② 주사 부위 반응
NEURO-TTRansform 연구에서, 주사부위의 홍반, 통증 및 소양증이 각각 3.5%, 3.5% 및 2.1%에서 보고되었다.
4. 약물 상호작용
약물 간 상호작용을 평가하기 위한 임상시험은 수행하지 않았다(12. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보 참조).
5. 임신, 수유부 및 가임 여성
1) 가임 여성
이 약은 정상적인 태아 발달에 매우 중요한 비타민 A의 혈장 수치를 감소시킨다. 비타민 A 보충이 태아에 대한 위험을 줄이기에 충분한지는 알려져 있지 않다. 따라서 임부에게는 투여하지 않아야하며, 가임기 여성은 효과적인 피임법을 이용해야 한다.
임신을 계획하고 있는 여성의 경우, 이 약과 비타민 A 보충제를 중단해야 하며, 혈청 비타민 A 수치를 모니터링하고 임신을 시도하기 전에 정상치로 돌아온 것을 확인해야 한다. 이 약의 반감기가 길어(12. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보 참조), 투여 중단 후에도 비타민 A 결핍이 발생할 수 있다.
2) 임부
임부에게 투여 시 이 약에 대한 안전성·유효성은 확립되지 않았다(이용가능한 자료가 없다).
마우스를 대상으로 한 생식능력 및 배·태자 발달 통합 독성시험에서 이 약 또는 설치류에서 약리학적 활성을 나타내는 특이 대리체를 인체 권장량보다 최대 38배 높은 용량으로 투여한 결과, 수컷 및 암컷의 생식능력 또는 배·태자발달에 영향을 미치지 않았다(12. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 안전성 자료 참조).
불균형한 비타민 A 수치로 잠재적인 기형 발생 위험이 있으므로, 이 약을 임신 중에 사용해서는 안 된다. 임신했을 경우, 특히 임신 초기에는 태아와 비타민 A 상태를 면밀히 모니터링해야 한다.
3) 수유부
모유 내 이 약이나 대사체의 존재, 모유 수유를 받는 유아에 미치는 영향 또는 산모의 모유 생산에 미치는 영향을 평가하기 위한 사람 또는 동물 수유 연구는 수행하지 않았다. 모유 수유를 받는 유아에 대한 위해성을 배제할 수는 없다. 모유 수유가 주는 이점과 산모에게 해당 요법이 주는 이점을 고려하여 모유 수유를 중단할지 또는 이 약 요법을 중단할지 여부를 결정해야 한다.
4) 수태능
이 약이 사람의 생식능에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.
마우스를 대상으로 이 약 또는 설치류에서 약리학적 활성을 나타내는 특이 대리체를 인체 권장 노출량보다 최대 38배 높은 용량으로 투여한 결과, 이 약이 수컷 및 암컷의 생식능력에 영향을 미치지 않는 것을 확인하였다.
6. 소아에 대한 투여
18세 미만 소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.(이용 가능한 자료가 없다.)
7. 고령자에 대한 투여
65세 이상 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않다(12. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보 참조).
8. 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여
1) 신장애
경증에서 중등증 신장애 환자(추정 사구체 여과율 [eGFR] ≥45 ~ <90 mL/min/1.73m2)에게는 용량 조절이 필요하지 않다. 이 약은 eGFR<45 mL/min/1.73m2 또는 말기 신장질환 환자 대상으로 이용 가능한 자료는 없다.
2) 간장애
경증 간장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증 또는 중증 간장애가 있는 환자 및 간 이식 환자에서 이 약의 안전성·유효성은 확립되지 않았다.
9. 과량투여시의 처치
이 약을 과량투여 했을 때 특별한 치료법은 없다. 과량투여 시, 의사의 진료를 받고 보조적인 의학적 치료를 제공해야 한다.
10. 적용상의 주의
<오토인젝터를 이용한 주사 준비>
1) 주사에 필요한 준비물 준비
냉장고에서 꺼낸 상자 안의 오토인젝터 1개
미포함
2) 30 분 기다리기
주사하기 전에, 오토인젝터를 상자에 넣은 상태로 실온 20 ℃ - 25 ℃ 에서 30분간 둔다.
▪ 전자레인지, 뜨거운 물, 또는 다른 열원을 사용하여 데워서는 안된다.
▪ 빛 또는 직사광선을 피한다.
3) ① 상자에서 오토인젝터를 꺼내어 확인
오토인젝터의 손상 여부를 확인한다.
▪ 손상된 경우 사용하지 않는다.
▪ 사용기한(EXP)을 확인한다.
▪ 사용기한이 지난 경우 사용하지 않는다.
② 확인창을 통해 액체를 확인한다.
▪ 액체는 맑고 무색 또는 연한 노랑색이어야 한다.
▪ 액체 내에 작은 기포가 보이는 것은 정상적 상태이다.
▪ 액체가 혼탁하거나 변색되었거나, 눈에 보이는 입자가 있는 경우 사용하지 않는다.
<오토인젝터로 주사하기>
4) 주사 부위 선택
환자 또는 보호자는 허벅지 앞쪽 또는 복부의 아래쪽 부위에 주사할 수 있다.
보호자는 환자의 상완 뒤쪽 부위에 주사할 수 있으며,
환자가 상완 뒤쪽에 스스로 주사하지 않는다.
각 주사 시, 이전에 주사한 부위로부터 최소 1인치(3cm) 이상 떨어진 부위를 주사한다.
다음 부위에는 주사하지 않는다:
▪ 배꼽 주변 2인치(5cm) 범위
▪ 피부가 붉거나, 열감이 있거나, 압통이 있거나, 멍이 들었거나, ▪각질이 있거나, 단단한 부위
▪ 흉터가 있는 부위, 손상된 피부, 변색된 피부 또는 문신이 있는 피부
▪ 옷 위
5) 손을 씻고 주사 부위를 소독
비누와 물로 손을 깨끗이 씻는다.
알코올 솜으로 주사 부위를 닦거나, 비누와 물로 주사 부위를 닦는다. 해당 부위가 자연 건조되도록 둔다.
주사하기 전에 소독한 부위를 만지지 않는다.
6) 캡을 뽑아 제거
한 손으로 본체를 잡고, 다른 손으로 조심스럽게 곧게 당겨 캡을 제거한다. 이제 주황색 바늘 보호대가 노출되며, 바늘은 그 아래에 숨겨져 있다.
▪ 캡은 폐기한다.
▪ 바늘을 만지거나, 손가락으로 주황색 바늘 보호대를 누르지 않는다.
▪ 본체를 다시 캡으로 덮지 않는다. 이는 약물이 너무 빨리 나올 수 있거나 오토인젝터를 손상시킬 수 있다.
7) 오토인젝터로 주사
그림 a, b, c, d의 단계에 따라 오토인젝터로 주사한다.
주사 시, 주황색 플런저가 확인창을 채울 때까지 10초 동안 펜을 누르고 유지한다. 주사 시작 시 첫 번째 ‘딸깍’ 소리, 주사 종료 시 두 번째 ‘딸깍’ 소리가 나며, 이는 정상이다.
주사가 시작된 후에는 오토인젝터를 움직이거나 위치를 변경해서는 안된다.
a
b
c
d
오토인젝터 위치 잡기
▪ 주황색 바늘 보호대를 피부에 평평하게 댄다(90도 각도).
▪ 확인창이 보이도록 한다.
아래로 단단히 누르고 유지
▪ 주사를 시작하면 즉시 첫 번째 ‘딸깍’ 소리가 나며, 이는 주사가 시작되었음을 의미한다.
▪ 주황색 플런저가 확인창에서 아래로 이동한다.
약 10초간 단단히 누른 상태로 유지
▪ 주황색 플런저가 확인창을 채운다.
▪ 주사 종료 시 두 번째 ‘딸깍’ 소리가 난다.
주사 완료 후 오토인젝터를 수직으로 들어 올리기
▪ 주황색 바늘 보호대가 아래로 내려가며 바늘 위를 덮고, 잠금 상태로 고정된다.
8) 확인창 확인
확인창을 확인하여 모든 약물이 주사되었는지 확인한다.
주황색 플런저 로드가 확인창을 완전히 채우지 않은 경우, 전체 용량을 투여받지 못했을 수 있다.
이러한 경우 또는 기타 우려사항이 있는 경우 의료전문가에게 문의한다.
사용전
사용후
9) 주사 부위 확인
주사 부위에서 소량의 혈액 또는 액체가 나올 수 있다. 이는 정상이다.
필요 시, 솜 또는 거즈로 해당 부위를 누르고 작은 밴드를 붙인다.
10) 사용한 오토인젝터 폐기
사용한 약을 천공 방지형(날카로운 물체용) 폐기용기에 넣는다.
사용한 약을 일반 생활쓰레기로 버리지 않는다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 배합금기
본 제품을 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.
2) 보관 시 특별 주의사항
① 얼리지 않아야 하며, 열에 노출되지 않도록 한다.
② 2℃~ 8℃에서 냉장 보관하며, 빛으로부터 보호하기 위해 상자 그대로 보관한다.
③ 필요 시, 상자 그대로 30℃ 이하의 실온에서 최대 6주까지 보관할 수 있으며, 6주 이내에 사용하지 않을 경우 폐기해야한다.
보관 방법
약을 어떻게 보관하나요?
밀봉용기, 차광하여 냉장(2~8℃) 보관
원료약품 및 분량 원문
총량 : 1 오토인젝터(0.8밀리리터) 중|성분명 : 에플론테르센나트륨|분량 : 47|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :
환자용 안내 원문
12. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
작용 기전
이 약은 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)이 접합된 2′-O-2-메톡시에틸(2′-MOE) 변형 키메릭 갭머(gapmer) 형태의 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)로서, 인산티오에이트(PS)와 인산디에스터(PO) 결합이 혼합된 골격을 가지고 있다. GalNAc 접합체는 ASO가 간세포에 표적 전달될 수 있도록 한다. 이 약이 간세포 내의 TTR 메신저 RNA(mRNA)에 선택적으로 결합하면 돌연변이형 및 야생형(정상) TTR mRNA를 모두 분해시킨다. 이는 간에서 TTR 단백질의 합성을 방해하여, 간에서 순환계로 분비되는 돌연변이형 및 야생형 TTR 단백질의 수준을 유의하게 감소시킨다.
약력학적 효과
NEURO-TTRansform 연구에서, 첫 평가(제5주) 시점에 혈청 TTR 농도 감소가 나타났으며, 제35주 시점까지 TTR 농도가 지속적으로 감소하였다. 투여 지속 기간(85주) 내내 TTR 농도의 지속적인 감소가 나타났다. 이 약을 투여하였을 때, 베이스라인 대비 혈청 TTR 감소율 평균(SD)은 제35주에 82.1%(11.7), 제65주에 83.0%(10.4), 제85주에 81.8%(13.4)로 나타났다. 베이스라인 시점에 성별, 인종, 나이, 지역, 체중, 심근병증 상태, 이전 치료, Val30Met 돌연변이 상태, 질병 단계 및 가족성 아밀로이드 심근병증(FAC) 임상 진단과 관계없이, 위약과 비교하여 혈청 TTR 농도의 베이스라인 대비 감소가 유사하게 나타났다.
TTR은 비타민 A(레티놀)의 주요 운반체인 레티놀 결합 단백질 4(RBP4)의 운반 단백질이다. 따라서, 혈장 TTR이 감소하는 경우 혈장 비타민 A 수치가 정상 하한치 미만으로 감소할 것으로 예상된다.
2) 약동학적 특성
건강한 대상자에게 단회 및 다회 용량(4주에 1회)으로 피하 투여하고, ATTRv-PN 환자를 대상으로 다회 용량(4주에 1회)으로 피하 투여한 후 이 약의 약동학적(PK) 특성을 평가하였다.
① 흡수
피하 투여 후 이 약은 전신 순환으로 빠르게 흡수되며, 대략 2시간 후 최대 혈장 농도에 도달한다(집단 추정치 기준).
ATTRv-PN 환자에게 4주마다 45 mg을 1회 투여한 후 평형 상태 최대 농도(Cmax), 최저 농도(Ctrough) 및 곡선하 면적(AUCτ)의 집단 추정치는 각각 0.218 μg/mL, 0.000200 μg/mL 및 1.95 μg·h/mL이었다. 반복 투여(4주마다 1회) 후 혈장에서 이 약의 Cmax 및 AUC의 축적은 나타나지 않았다. Ctrough에서 축적이 나타났으며, 대략 17주 후에 평형 상태에 도달하였다.
② 분포
동물실험(마우스, 랫드, 원숭이) 결과, 이 약은 피하주사 투여 후 주로 간과 신장 피질에 분포하는 것으로 나타났다. 이 약은 인간 혈장 단백질에 높은 결합력을 나타낸다(>98%). 겉보기 중심 분포용적(apparent central volume of distribution)에 대한 집단 추정치는 12.9 L이고 겉보기 말초 분포용적(apparent peripheral volume of distribution)은 11,100 L이다.
③ 생체내변환
이 약은 엔도뉴클레이스와 엑소뉴클레이스에 의해 간 내에서 다양한 크기의 짧은 올리고뉴클레오티드 분절로 대사된다. 인체에서 주요 순환 대사산물은 없었다. 이 약을 포함한 올리고뉴클레오티드 치료제는 보통 CYP 효소의 기질이 아니다.
④ 배설
이 약은 주로 대사를 통해 제거된 후 짧은 올리고뉴클레오티드 대사산물이 신장으로 배설된다. 24시간 이내에 소변으로 제거되는 변화되지 않은 ASO의 평균 분율은 투여된 용량의 1% 미만이었다. 집단 추정치를 기준으로 최종 소실 반감기는 약 3주이다.
⑤ 선형성/비-선형성(Linearity/non-linearity)
건강한 지원자를 대상으로 이 약 45~120 mg(즉, 권장량의 1~2.7배)을 단회 피하주사 시 Cmax와 AUC는 용량 비례보다 약간 더 증가하였다.
⑥ 특수 집단
집단 약동학 및 약력학 분석에 따르면, 체중, 성별, 인종 및 Val30Met 돌연변이 상태는 평형 상태에서의 이 약의 노출 또는 혈청 TTR 감소에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않는다. 대상자 수가 제한적이기 때문에, 일부 증례에서 확정적인 평가를 할 수 없다.
고령자 집단
성인과 고령 환자(65세 이상)에서 약동학은 전반적으로 차이가 나타나지 않았다.
신장애
이 약의 약동학에 신장애가 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 집단 약동학 및 약력학 분석 결과, 경증 및 중등증 신장애(eGFR≥45~<90 mL/min/1.73 m2)를 기준으로 이 약의 약동학 또는 약력학에 있어 임상적으로 유의미한 차이는 없었다. 이 약은 eGFR<45 mL/min/1.73m2 또는 말기 신장질환 환자를 대상으로 하여 연구한 바 없다.
간장애
이 약의 약동학에 간장애가 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 집단 약동학 및 약력학 분석 결과, 경증 간장애(총 빌리루빈 ≤1 x ULN 및 AST >1 x ULN, 또는 총 빌리루빈 >1.0 ~ 1.5 x ULN 및 임의의 AST)를 기준으로 이 약의 약동학 또는 약력학에 있어 임상적으로 유의미한 차이는 없었다. 이 약은 중등증 또는 중증 간장애 환자 또는 이전에 간이식을 받은 환자를 대상으로 하여 연구한 바 없다.
⑦ 약물-약물 상호작용
약물 상호작용 임상 연구는 수행되지 않았다. In vitro 시험 결과, 이 약은 수송체의 기질이나 억제제가 아니며, 혈장 단백질 결합도가 높은 약물과 상호작용하지 않고, CYP 효소의 억제제나 유도제도 아니다. 이 약을 포함한 올리고뉴클레오티드 치료제는 보통 CYP 효소의 기질이 아니다. 따라서, 이 약은 약물 수송체, 혈장 단백질 결합 또는 CYP 효소를 통해 매개되는 약물-약물 상호작용을 일으키거나 이에 영향을 받지 않을 것으로 예상된다.
3) 임상시험 정보
① 심장 전기생리학
이 약에 대해 공식적인 QTc 시험을 수행하지 않았다. 건강한 지원자를 대상으로 한 무작위배정, 위약 대조 임상시험에서 이 약의 QTc 연장 가능성을 평가하였다. 이 약의 권장 용량인 45mg의 2.7배 용량 투여 시, QT 간격에 대해 임상적으로 관련된 영향은 나타나지 않았다.
② 면역원성
NEURO-TTRansform 연구에서, 84주 투여 기간(투여 지속 기간 중앙값 561일(80주), 범위: 57일~582일) 후 환자 58명(40.3%)에서 투여 후 발생한 항-약물 항체(ADA)가 나타났다.
ADA 양성 반응을 보인 환자에서, 이 약의 유효성, 안전성, 약동학 또는 약력학에 대해 임상적으로 의미 있는 영향은 없었다.
③ 임상 유효성
무작위배정, 다기관, 공개, 외부 대조 임상시험(NEURO-TTRansform)을 통해 총 168명의 ATTRv-PN 환자를 대상으로 이 약의 유효성과 안전성을 평가하였다. 6:1의 비율로 환자를 무작위배정하여 4주마다 피하주사로 이 약 45mg(N=144)을 투여하거나 대조군으로 매주 이노테르센 284mg(N=24)을 투여하였다. 이 약에 무작위배정된 환자 144명 중, 140명(97.2%)이 제35주까지 투여를 완료하였고, 135명(93.8%)이 제65주까지, 그리고 130명(90.3%)이 제85주까지 투여를 완료하였다.
외부 위약군은 이노테르센 핵심 임상시험(ATTRv-PN 성인 환자를 대상으로 한 무작위배정. 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 임상시험(NEURO-TTR))의 위약 코호트 환자로 구성되었다. 해당 코호트는 위약을 주 1회 피하주사로 투여했으며, 두 시험 모두 동일한 적합성 기준을 이용하였다.
이 약과 외부 위약군의 특성은 전반적으로 유사하였으며, 주요 베이스라인 특성(Val30Met 돌연변이 상태, 질병 단계 및 이전 치료)의 잠재적 불균형은 사전에 지정된 통계 분석에서 고려되었다. 이 약에 무작위배정된 환자 144명에서, 베이스라인 시점의 연령 중앙값은 51.5세(범위: 24~82세)였고, 65세 이상 환자는 30.6%였고, 환자의 69.4%는 남성이었다. 총 20가지의 상이한 TTR 변이가 나타났으며, Val30Met(59.0%), Phe64Leu(3.5%), Leu58His(2.8%), Thr60Ala(2.8%), Val122Ile(2.8%), Ser77Tyr(2.1%), Ser50Arg(1.4%), Thr49Ala(0.7%), Glu89Gln(0.7%) 및 기타 (24.3%, Ala97Ser [15%] 포함)였다. 베이스라인 시점에서, 환자의 79.9%는 1기 질환(보행 장애 없음; 하지의 경도 감각성, 운동성 및 자율신경병증)이었고, 20.1%는 2기 질환(보행 시 도움이 필요함; 하지, 상지 및 체간의 중등도 기능장애)이었으며, 3기 질환 환자는 없었다. 또한, 환자의 69.4%는 이전에 타파미디스 또는 디플루니살로 치료 받은 적이 있었다.
제35주 분석
일차 유효성 평가변수는 베이스라인으로부터 제35주까지 혈청 트랜스티레틴(TTR) 농도 변화와 mNIS+7(modified Neuropathy Impairment Score + 7) 종합 점수 변화였다. 임상시험에서 사용된 mNIS+7 종합 점수는 NIS를 통해 뇌신경 기능, 근력, 반사 및 감각의 결함을 객관적으로 측정하였고, Modified +7을 통해 심호흡에 대한 심박수 반응, 정량적 감각 검사(촉각-압력 및 열-통증) 및 말초 신경 전기생리학을 평가하였다. 임상시험에 사용된 mNIS+7 종합 점수 범위는 -22.3점~346.3점이며, 점수가 더 높을수록 질환의 중증도가 더 크다는 것을 나타낸다.
이차 평가변수는 Norfolk 삶의 질 - 당뇨병성 신경병증(Norfolk QoL-DN) 설문지 총점의 베이스라인 대비 변화였다. Norfolk QoL-DN 설문지에는 신체 기능/대섬유 신경병증, 일상 생활 활동, 증상, 소섬유 신경병증, 자율 신경병증과 관련된 영역이 포함되며, 총점 범위는 -4점부터 136점으로, 점수가 더 높을수록 삶의 질이 악화되고 있음을 나타낸다.
이 약은 제35주 시점에 혈청 TTR 감소에 있어 외부 위약군 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타냈으며, 그 변화율은 –66.43%이었다(95% CI: -71.39%, -61.47%; p<0.0001)(표 2 및 그림 1 참조). 이 약은 제35주 시점에 mNIS+7 종합 점수에 있어 외부 위약군 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타냈으며, LSM 차이는 –9.0이었다(95% CI: -13.5, -4.5; p<0.0001)(표 2 및 그림 2 참조). 이 약은 제35주 시점에 Norfolk QoL-DN 종합 점수에 있어 외부 위약군 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타냈으며, LSM 차이는 –11.8이었다(95% CI: -16.8, -6.8; p<0.0001)(표 2 및 그림 3 참조).
제65주/제66주
제66주 분석에서 공동 일차 평가변수는 제65주 시점 혈청 TTR 농도의 베이스라인 대비 변화율, 제66주 시점 mNIS+7 종합 점수의 베이스라인 대비 변화율, 제66주 Norfolk QoL-DN 총점의 베이스라인 대비 변화율 등이었다. 제65주 시점에, 혈청 TTR 농도가 지속적으로 감소하였다. 또한, 제66주 시점의 mNIS+7 종합 점수 및 Norfolk 총점 결과는 모두 제35주 결과와 일치하였다(표 2 및 그림 1, 2, 3 참조).
표 2. 일차 및 주요 이차 평가변수에 대한 치료 효과 (NEURO-TTRansform 시험) (전체 분석군)
분석/평가변수
베이스라인, 평균 (SD)
LSM 변화/베이스라인 대비 변화율, (SE) [95% CI]
LSM에서 와이누아 –외부 위약* 차이
(95% CI)
p-값
외부 위약*
와이누아
외부 위약*
와이누아
제35주
N = 59
N = 140
N = 59
N = 140
혈청 TTR, g/L 1,
0.15 (0.04)
0.23 (0.08)
베이스라인 대비 변화율
-14.8% (2.0)
[-18.73, -10.80]
-81.2% (1.7)
[-84.55, -77.84]
-66.4%
(-71.39, -61.47)
p < 0.0001
mNIS+7 종합 점수 2,3
74.1 (39.0)
79.6 (42.3)
베이스라인 대비 변화
9.2 (1.9)
[5.54, 12.91]
0.2 (1.9)
[-3.46, 3.89]
-9.0
(-13.48, -4.54)
p < 0.0001
Norfolk QoL-DN 총점 2,3
48.6 (27.0)
43.5 (26.3)
베이스라인 대비 변화
8.7 (2.1)
[4.53, 12.81]
-3.1 (2.1)
[-7.19, 0.96]
-11.8
(-16.82, -6.76)
p < 0.0001
제65/66주
N = 59
N = 141
N = 59
N = 141
혈청 TTR, g/L 1
0.15 (0.04)
0.23 (0.08)
베이스라인 대비 변화율
-11.2% (1.9)
[-15.06, -7.41]
-81.7% (1.6)
[-84.82, -78.48]
-70.4%
(-75.17, -65.66)
p < 0.00014
mNIS+7 종합 점수 1
74.1 (39.0)
79.8 (42.3)
베이스라인 대비 변화
25.1 (2.4)
[20.23, 29.88]
0.3 (2.4)
[-4.46, 5.06]
-24.8
(-30.96, -18.56)
p < 0.00014
Norfolk QoL-DN 총점 1
48.6 (27.0)
43.3 (26.2)
베이스라인 대비 변화
14.2 (2.4)
[9.51, 18.97]
-5.5 (2.3)
[-10.03, -0.96]
-19.7
(-25.63, -13.84)
p < 0.00014
* 다른 무작위배정 대조 임상시험 (NEURO-TTR)의 외부 위약군.
1 치료, 시간, 치료-시간 간 상호작용, 및 질병 단계, Val30Met 돌연변이, 이전 치료, 및 베이스라인 수치와 베이스라인-시간 간 상호작용에 대한 고정 공변량에 대한 고정 범주형 효과를 적용한 성향 점수 가중치로 조정된 MMRM을 기반으로 하였다. 제66주 분석에는 최대 제66주까지의 데이터를 포함한다.
2 치료, 질병 단계, Val30Met 돌연변이, 이전 치료, 및 베이스라인 수치에 대한 효과를 적용한 성향 점수로 조정된 ANCOVA를 기반으로 하였다. 중간 분석에는 최대 제35주까지의 데이터를 포함한다.
3 제35주 시점에 mNIS+7 또는 Norfolk QoL-DN이 결측된 대상자는 대체 모형을 이용하여 값을 곱해 대체하였다.
4 제35주 시점의 통계적으로 유의한 결과로 인해 공식적으로 검증하지 않았다.
마지막 시험약 투여 후 최대 52일까지 수집된 데이터를 기반으로 분석하였다. 전체 분석군의 경우, 에플론테르센군에 제35주 시점에 환자 140명 그리고 제66주 시점에 환자 141명을 포함하였다. 환자 1명이 제35주 시점에 mNIS+7 또는 Norfolk QoL-DN 평가를 받지 않았으나 제66주 시점에 이 중 하나 이상에 대한 평가를 받았다.
ANCOVA = analysis of covariance (공분산분석); CI = confidence interval (신뢰구간); LSM = least squares mean (최소제곱법); MMRM = mixed effects model with repeated measures (반복측정을 이용한 혼합효과모형); mNIS+7 = modified Neuropathy Impairment Score +7; N = number of participants in group (군 내 환자수); Norfolk QoL-DN = Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy questionnaire (Norfolk 삶의 질 – 당뇨병성 신경병증 설문지); SD = standard deviation (표준편차); SE = standard error (표준오차); TTR = transthyretin (트랜스티레틴).
그림 1. 베이스라인으로부터 제65주까지 혈청 TTR 농도의 LSM 변화율, 제65주까지 외부 위약* 대비 와이누아 (NEURO-TTRansform 시험) (전체 분석군)
* 다른 무작위배정 대조 임상시험 (NEURO-TTR)의 외부 위약군.
** 제35주 중간 분석 결과로 치료 차이를 볼 수 있다. 제35주 중간 분석에는 최대 제35주까지의 데이터를 포함하였다.
치료, 시간, 치료-시간 간 상호작용, 및 질병 단계, Val30Met 돌연변이, 이전 치료, 및 베이스라인과 베이스라인-시간 간 상호작용에 대한 고정 공변량에 대한 범주형 효과를 적용한 성향 점수 가중치로 조정된 MMRM을 기반으로 하였다.
마지막 시험약 투여 후 최대 28일까지 수집된 데이터를 기반으로 분석하였으며, 제65주까지의 데이터를 포함하였다. 베이스라인, 제5주, 제8주, 제13주, 제23주, 제35주, 제47주, 제59주, 및 제65주 시점에 위약을 평가하였고, 베이스라인, 제5주, 제9주, 제13주, 제25주, 제35주, 제49주, 제57주, 및 제65주 시점에 와이누아를 평가하였다.
95% CI (조정되지 않음)에서 제35주 및 제65주 LS 평균 치료 차이 (와이누아 - 위약)를 제시하였다.
CI = Confidence Interval (신뢰구간); LSM = Least squares mean (최소제곱법); SEM = standard error of mean (평균 표준오차), MMRM = Mixed effects model with repeated measures (반복측정을 이용한 혼합효과모형); TTR = Transthyretin (트랜스티레틴).
그림 2. 베이스라인 대비 mNIS+7 종합 점수의 LSM 변화 (NEURO-TTRansform 시험) (전체 분석군)
* 다른 무작위배정 대조 임상시험 (NEURO-TTR)의 외부 위약군.
** 제35주 중간 분석 결과로 치료 차이를 볼 수 있다. 치료, 질병 단계, Val30Met 돌연변이, 이전 치료, 및 베이스라인에 대한 고정 공변량에 대한 고정 범주형 효과를 적용한 성향 점수 가중치로 조정된 MI ANCOVA를 기반으로 하였다. 제35주 중간 분석에는 최대 제35주까지의 데이터를 포함하였다. 제66주 분석은 치료, 시간, 치료-시간 간 상호작용, 및 질병 단계, Val30Met 돌연변이, 이전 치료, 및 베이스라인과 베이스라인-시간 간 상호작용에 대한 고정 공변량에 대한 범주형 효과를 적용한 성향 점수 가중치로 조정된 MMRM을 기반으로 하였다.
마지막 시험약 투여 후 최대 52일까지 수집된 데이터를 기반으로 분석하였으며, 제66주까지의 데이터를 포함하였다. 95% CI (조정되지 않음)에서 제35주 및 제66주 LS 평균 치료 차이 (와이누아 - 위약)를 제시하였다.
CI = Confidence interval (신뢰구간); LS Mean = Least squares mean (최소제곱법); SEM = standard error of mean (평균 표준오차), MI ANCOVA = Multiple imputation Analysis of covariance (다중 대체 공분산분석); MMRM = Mixed effects model with repeated measures (반복측정을 이용한 혼합효과모형).
그림 3. 베이스라인 대비 Norfolk QoL-DN 총점의 LSM 변화 (NEURO-TTRansform 시험)
* 다른 무작위배정 대조 임상시험 (NEURO-TTR)의 외부 위약군.
** 제35주 중간 분석 결과로 치료 차이를 볼 수 있다. 치료, 질병 단계, Val30Met 돌연변이, 이전 치료, 및 베이스라인에 대한 고정 공변량에 대한 고정 범주형 효과를 적용한 성향 점수 가중치로 조정된 MI ANCOVA를 기반으로 하였다. 제35주 중간 분석에는 최대 제35주까지의 데이터를 포함하였다. 제66주 분석은 치료, 시간, 치료-시간 간 상호작용, 및 질병 단계, Val30Met 돌연변이, 이전 치료, 및 베이스라인과 베이스라인-시간 간 상호작용에 대한 고정 공변량에 대한 범주형 효과를 적용한 성향 점수 가중치로 조정된 MMRM을 기반으로 하였다.
마지막 시험약 투여 후 최대 52일까지 수집된 데이터를 기반으로 분석하였으며, 제66주까지의 데이터를 포함하였다. 95% CI (조정되지 않음)에서 제35주 및 제66주 LS 평균 치료 차이 (와이누아 - 위약)를 제시하였다.
CI = Confidence interval (신뢰구간); LS Mean = Least squares mean (최소제곱법); SEM = standard error of mean (평균 표준오차), MI ANCOVA = Multiple imputation Analysis of covariance (다중 대체 공분산분석); MMRM = Mixed effects model with repeated measures (반복측정을 이용한 혼합효과모형).
4) 비임상 안전성 자료
비임상/반복투여 독성
이 약 또는 설치류에 효과를 나타내는 특이 대리체를 반복 투여한 결과, 간 TTR mRNA 수치가 감소하였으며(원숭이와 마우스에서 각각 최대 ~62% 및 82% 감소), 이후 TTR 혈장 단백질 수치도 감소하였다(원숭이에서 최대 70% 감소). 이러한 약리학적인 TTR 발현 억제와 관련하여 독성학적인 연관성은 없었다.
마우스를 대상으로 최대 6개월, 그리고 원숭이를 대상으로 9개월 간 반복 투여 후 관찰된 대부분의 결과는 이 약의 흡수 및 축적과 관련이 있으며 부작용으로 간주하지 않는다. 단핵구/대식세포, 신장 근위 세뇨관 상피, 간 쿠퍼 세포 및 림프절과 주사 부위의 조직구 세포 침윤 등 모든 실험 동물 종의 여러 장기에서 다양한 세포 유형별로 이 약의 흡수와 관련된 현미경적 소견이 나타났다.
원숭이 대상 13주 반복투여독성시험에서 최고용량(24 mg/kg/주)을 투여한 암컷 1마리에서 자연 출혈과 관련된 중증 혈소판 수 감소가 나타났다. 이 약 권장 치료용량에서 인간 AUC의 73배에 해당하는 중간 용량인 6 mg/kg/주로 투여한 원숭이에서는 이와 유사한 결과가 나타나지 않았다.
돌연변이원성 및 발암성
에플론테르센은 In vitro 및 생체 내에서 유전독성 가능성이 없었으며, ras.H2 형질전환 마우스에서 발암성이 나타나지 않았다.
이 약은 In vitro(박테리아 돌연변이원성, 중국 햄스터 폐의 염색체 이상) 및 생체 내(마우스 골수 소핵) 분석 시 유전독성 음성이었다.
ras.H2 형질전환 마우스를 대상으로 한 발암성 시험에서, 이 약을 250, 500 및 1500 mg/kg/월 용량으로 26주 간 투여한 결과, 이 약의 발암성 증거는 없었다.
생식독성
배•태자/발달 독성/생식능력
이 약은 사람에서의 권장 용량인 월 45 mg의 최대 38배를 투여 시 마우스의 생식능력이나 배·태자 발달에 영향을 미치지 않았다. 이 약은 마우스에서 약리학적으로 유효하지 않다. 그러나, 마우스에서 이 약의 마우스 특이 유사체 투여 시 생식능력이나 배·태자 발달에 미치는 영향은 나타나지 않았으며, 이는 90%가 넘는 TTR mRNA 발현 억제와 관련이 있었다.
어디에서 가져온 정보인가요?
- 출처
- 식품의약품안전처 품목허가정보
- 원문 갱신
- 미제공
- 데이터 가져온 날
- 2026-09-07
- 허가일
- 2026-07-10
- 성상
- 무색 내지 황색의 용액이 들어있는 프리필드시린지가 오토인젝터에 장착된 주사제
- 포장단위
- 1오토인젝터/상자[오토인젝터(0.8밀리리터)]
- 사용기간
- 제조일로부터 48 개월
- ATC 코드
- N07XX21
- 품목기준코드
- 202602007
식약처 공개 데이터를 품목기준코드로 연결합니다. 설명 원문을 표시하며, 픽토그램은 원문 주제 탐색을 돕습니다. 최신 변경사항은 공식 정보에서 확인하세요.
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