엔플론시아프리필드시린지

1) 약리작용 정보

가. 작용기전

클레스로비맙은 Fc 영역의 아미노산 3개가 YTE(M252Y/S254T/T256E)로 치환된, 재조합 인간 면역글로불린 G1 카파(IgG1κ) 중화 단일클론항체이다. 아미노산 치환으로 신생아 Fc 수용체와의 결합이 증가하여 클레스로비맙의 혈청 반감기가 연장되었다. 클레스로비맙은 RSV 바이러스의 융합(F) 단백질의 세포 외 도메인을 표적으로 하여 바이러스와 숙주 세포막의 융합 및 바이러스의 세포로의 유입을 억제하여 수동면역 효과를 나타낸다.

클레스로비맙은 F 단백질 내 항원부위 IV에 있는 보존된 항원결정인자(epitope)에 결합하는데 RSV 아형 A의 융합 전 F 당단백질과 융합 후 F 당단백질에 대해 평형 해리상수(K_D)는 각각 71pM 및 480pM이다.

나. 약력학적 정보

RSV 혈청 중화항체의 역가는 클레스로비맙 혈청 농도와 상관관계를 갖는다.

체중 5kg 영아에게 클레스로비맙을 근육 내 주사로 투여한 경우, 투여 4시간 후의 혈청 RSV 중화항체 역가는 기저치 대비 약 7배 증가한 것으로 추정되었으며, 약 7일 후에 최대 역가에 도달하였다.

예방 지속 기간

임상시험 자료에 따르면 이 약 단회투여 후의 예방 지속 기간은 최소 5-6개월이다(10. 전문가를 위한 정보 중 ‘3) 임상시험 정보’ 참조).

약력학적 효과

항바이러스 활성

Hep-2 세포에 기반한 중화능 분석을 이용하여 RSV A형과 B형 분리균주에 대한 클레스로비맙의 효능을 측정하였다. 클레스로비맙은 1987년부터 2016년 사이에 북미 지역에서 수집된 임상 RSV 분리균주 47종을 중화시켰으며, RSV A형 분리균주(24명)의 EC₅₀ 중앙값은 25pM(3.71ng/mL)(범위: 1.2–74pM[0.18–11.11ng/mL])이었고 RSV B형 분리균주(23명)의 EC₅₀ 중앙값은 30pM(4.48ng/mL)(범위: 4–198pM[0.59–29.65ng/mL])이었다. 클레스로비맙은 2016년부터 2021년 사이에 미국 텍사스에서 분리된 최근 임상 RSV 분리균주 12종에 대해서도 중화 활성을 보였으며, RSV A형 분리균주(6명)의 EC₅₀ 중앙값은 121pM(18.02ng/mL)(범위: 59–186pM[8.79–27.74ng/mL])이었고, RSV B형 분리균주(6명)의 EC₅₀ 중앙값은 130pM(19.41ng/mL)(범위: 95–153pM[14.22–22.92ng/mL])이었다. 과거 분리균주와 비교하여 최근 분리균주에서 관찰된 상대적으로 높은 EC₅₀ 값은 대조 바이러스에서도 동일한 증가가 관찰된 점을 고려할 때, 시험법 차이에 기인한 것으로 판단된다.

항바이러스 내성

세포배양

클레스로비맙 존재 하에 RSV A형 또는 RSV B형 균주를 세포배양에서 연속 계대 배양한 결과 클레스로비맙-내성 바이러스 돌연변이체가 확인되었다. RSV A형의 경우 6회 계대 배양 후 4개의 변이체가, RSV B형은 9회 계대 배양 후 1개의 변이체가 확인되었다. 이들 변이체는 in vitro 분석에서 각각 클레스로비맙에 대한 감수성이 RSV A형의 경우 3,800배 초과, RSV B형의 경우 360배 초과하여 감소했으며, 4개의 RSV A형 변이체는 각각 G446E, S443P+K445N, S443P+G446E, S443P 치환을, RSV B형 변이체는 S443P 치환을 가지고 있었다.

감시 연구

GenBank 데이터베이스에 보고된 염기서열(2024년 4월 15일 기준)에 근거할 때 클레스로비맙의 RSV 결합 항원결정기는 높은 보존율(99.8%)을 보였으며, 접촉 잔기에서 13종의 다형성이 확인되었다. 이 중 가장 빈번하게 관찰된 변이(I432T, 0.04%)는 세포배양 중화능 분석에서 클레스로비맙에 대한 감수성을 RSV A형에서 4배, RSV B형에서 1.6배 감소시키는 것으로 나타났다. RSV A형 서열 3개에서 관찰된 G446E 변이는 세포배양 조건에서 선택된 내성 관련 치환으로 확인되었다.

2019년부터 2023년까지 북반구와 남반구를 포함한 8개국에서 수행된 글로벌 감시 연구에서, 다양한 연령대(생후 1세 미만부터 60세 초과)의 사람들로부터 수집된 임상 검체 유래 RSV 염기서열 중 RSV A형 300개와 RSV B형 255개 서열에서 클레스로비맙 결합 부위는 높은 보존성(>99%)을 유지하였다.

임상시험

004 임상시험에서 이 약 또는 위약 투여 후 1일부터 180일까지의 RSV 감염에서 클레스로비맙 결합부위(아미노산 426-447 위치)의 변이가 클레스로비맙 투여군(9.6%, 15명/156명)이 위약 투여군(1.3%, 2명/150명) 보다 3% 이상 변이 대립유전자 빈도(VAF, variant allele frequency)가 더 많이 관찰되었다. 결합 부위 변이의 대부분은 G446이었으며(RSV A형: G446E, G446R, G446W, RSV B형: G446E, G446R) 최소 1명의 시험대상자에서 50% 초과의 변이 대립유전자 빈도(VAF)가 관찰되었다. G446E, G446R, G446W 변이는 내성과 관련이 있으며 G446E, G446W 변이는 클레스로비맙에 대한 감수성을 RSV A형의 경우 2,941배 초과, RSV B형은 1,299배 초과되게 감소시키고, G446R은 RSV A의 경우 1,563배 초과되게 감소시켰다(RSV B형은 평가되지 않음). 클레스로비맙 투여 대상자 중 10% 미만의 변이 대립유전자 빈도(VAF)로 관찰된 변이는 RSV B형 F435S, S443L, G446V, V4471이었다.

007 임상시험에서 클레스로비맙 투여군에서 50% 초과의 변이 대립유전자 빈도(VAF)를 갖는 결합 부위 변이를 동반한 RSV 감염에는 RSV A형 G446W와 RSV B형 G446E, G446R이 포함되었다.

004 임상시험 및 007 임상시험에서 RSV 감염에서 관찰된 결합 부위 치환과 RSV 관련 의학적 치료가 필요한 하기도 감염(MALRI) 또는 입원 사이에 명확한 연관성은 관찰되지 않았다. 그러나, 투여 후 1일부터 150일까지 높은 변이 대립유전자 빈도로 나타난 변이의 경우 004 임상시험에서 RSV A형 G446W 변이를 가진 시험대상자 1명이 RSV 관련 입원을 경험했고 007 임상시험에서 RSV B형 G446R 변이를 가진 시험대상자 1명이 RSV 관련 중증 MALRI 및 입원을 경험했다.

교차 내성

세포배양 중화시험에서 팔리비주맙 또는 니르세비맙 내성 관련 치환을 보유한 RSV 변이주에 대한 교차 내성은 관찰되지 않았다. 클레스로비맙은 팔리비주맙 내성 관련 치환 N262Y를 가진 RSV A형 또는 RSV B형 임상 분리주, 또는 니르세비맙 임상시험에서 관찰된 니르세비맙 내성 관련 치환 N208S, I64T+K68E, I64T+K68E+I206M+Q209R은 RSV B형 야생형 대조 바이러스와 비교할 때 활성을 상실하지 않았다. 모든 니르세비맙 내성 관련 치환에 대해 클레스로비맙과의 교차 내성을 평가한 것은 아니다. 니르세비맙과 팔리비주맙 모두 세포배양에서 클레스로비맙 내성 관련 치환 G446E 또는 G446W를 보유한 RSV A형 및 B형 변이주를 중화하였다.

다. 면역원성

관찰된 항 약물 항체(Anti-Drug Antibody, ADA)의 발생률은 분석법의 민감도 및 특이도에 크게 영향을 받는다. 분석법의 차이 때문에, 아래 기술된 임상시험에서 관찰된 ADA 발생률을 다른 시험에서의 ADA 발생률과 의미 있게 비교하는 것은 불가능하다.

004 및 007 임상시험에서 제240일까지의 ADA 양성 비율은 각각 12%(124명/1,033명)와 13%(34명/261명)였다. MALRI 및 ADA의 낮은 비율로 인하여 ADA가 유효성에 미치는 영향은 알 수 없었다.

첫 RSV 계절에 투여된 이 약의 약물동태학, RSV 혈청 중화활성, 또는 안전성에 ADA가 미치는 영향은 관찰되지 않았다.

2) 약동학적 정보

클레스로비맙의 약물동태학(PK)은 영아에게 20mg에서 210mg까지 단회 근육 내 주사(IM) 투여 시 용량에 거의 비례했다. 권장 용량인 105mg을 근육 주사했을 때, 1일부터 150일까지의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC_0-150)의 기하 평균값은 6,470ug x d/mL(22.6%)이고, 최고 농도(C_max)는 120ug/mL(25.4%)이며, 150일 농도(C₁₅₀)는 10.3ug/mL(36.6%)이었다. 첫 번째 RSV 계절에서 클레스로비맙의 혈청 노출량은 004 임상시험에서 신생아와 영아, 007 임상시험의 미숙아와 재태기간 35주 이하(재태기간 29주 미만 포함)에 태어난 신생아, 그리고 007 임상시험의 만성 폐 질환(CLD) 또는 선천성 심질환(CHD)이 있는 신생아와 영아에서 유사했다.

흡수

클레스로비맙의 절대 생체 이용률은 77.8%로 추정되며 최고 농도 도달 시간 중앙값은 6.5일(2.5백분위와 97.5백분위는 각각 5.9일 및 7.4일)이다.

분포

클레스로비맙의 겉보기 분포용적은 체중 5kg인 일반적 영아에서 830mL로 추정된다.

배설

체중 5kg 영아의 경우, 클레스로비맙의 최종 반감기는 약 44.0일이며 추정 겉보기 청소율은 19.7 mL/day이다.

대사

클레스로비맙은 분해반응 경로를 통해 작은 펩타이드로 분해된다.

특수 집단

클레스로비맙의 약물동태학은 인종 또는 중증 RSV 질환에 대한 취약성 여부(즉 만성 폐 질환, 선천성 심질환, 또는 재태기간 29주 미만 출생)에 따른 임상적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다. 신장 장애 또는 간 장애가 클레스로비맙의 약물동태학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

3) 임상시험 정보

(1) 임상시험 설명

이 약의 유효성과 안전성은 미숙아와 만삭아를 대상으로 임상시험 004와 007에서 평가되었다.

생후 첫 RSV 계절을 맞이하는 신생아 및 영아에서 유효성 평가(004 임상시험)

004 임상시험은 RSV 계절 도중 또는 생후 첫 RSV 계절에 진입하는 신생아 및 영아를 대상으로 수행하였다. 이 약의 유효성을 평가하기 위해 조기 및 중기 미숙아(재태기간 29주 이상-35주 미만 출생)와 후기 미숙아 및 만삭아(재태기간 35주 이상 출생)를 대상으로 북반구와 남반구에 위치한 22개 국가에서 2b/3상, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조, 다기관 시험을 실시하였다. 이 임상시험에서 다양한 중증도를 포괄하는 RSV 관련 질환의 예방에 대해 이 약의 유효성을 평가하였다. 시험대상자는 이 약 105mg(2,412명) 또는 생리식염수 위약(1,202명)에 2:1의 비로 무작위 배정되어 제1일에 근육 내 주사하였다.

이 약 또는 생리식염수를 투여받은 시험대상자의 연령 중앙값은 3.1개월(범위: 0-12개월)이었고 80%가 생후 6개월 미만, 16%가 생후 6개월 이상-9개월 미만, 4%가 생후 9개월 이상이었다. 시험대상자의 51%는 남아였다. 시험대상자의 18%는 재태기간 29주 이상-35주 미만 출생이고 82%는 재태기간 35주 이상 출생이었다. 인종 분포는 다음과 같다: 백인 45%, 아시아인 27%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 14%, 다인종 12%, 미국 인디언 또는 알래스카 원주민 2%. 한편 민족성의 경우, 히스패닉 또는 라틴계가 28%를 차지하였다.

1차 평가변수는 투여 후 150일까지 RSV 관련 의학적 관리가 수반되는 하기도 감염(MALRI, Medically Attended Lower Respiratory Infection)의 발생률이었다. MALRI는 의학적 관리가 수반되고, 기침 또는 호흡곤란 증상을 보이면서 하기도 감염(LRI, Lower Respiratory Infection) 지표(쌕쌕거림, 수포음/거품소리)나 중증도 지표(흉벽 함몰/수축, 저산소혈증, 빈호흡, 호흡 증상으로 인한 탈수) 중 하나 이상의 지표가 동반된 경우로 정의되었다. ‘의학적 관리가 수반됨(Medically Attended)’은 외래 의원, 임상시험 기관, 응급실, 긴급 진료소 및/또는 병원 등 의료기관에 방문해 진료를 받은 모든 경우를 포함한다. 가설검정이 성공할 통계적 기준은 유효성의 95% 신뢰구간 하한이 25%를 초과하는 것이었다.

또한, 2차 평가변수로서 투여 후 150일까지의 RSV 관련 입원과 투여 후 180일까지의 RSV 관련 MALRI를 평가하였다. 투여 후 150일까지의 RSV 관련 입원의 경우, 가설검정이 성공할 통계적 기준은 유효성의 95% 신뢰구간 하한이 0%를 초과하는 것이었다.

모든 유효성 평가변수 측정에 RSV 양성인 RT-PCR 비인두(NP) 검체가 요구되었다.

표 2는 투여 후 1일부터 150일까지의 기간에 미숙아와 만삭아에서 관찰된 RSV 관련 질환 평가변수의 유효성 결과를 중증도 오름차순으로 요약한 것이다.

표 2. 미숙아 및 만삭아에게 투여 후 1일부터 150일까지의 기간 동안 관찰된 RSV 관련 질환의 발생률(004 임상시험)

RSV 관련 평가변수

이 약

(2,398명)¹

위약

(1,201명)¹

유효성(95% CI)²

(p 값)

증례 수

5개월간

발생률

증례 수

5개월간

발생률

MALRI(LRI 또는 중증도 지표 1개 이상이 요구됨)

60

0.026

74

0.065

60.4% (44.1, 71.9)

(p <0.001)

입원

9

0.004

28

0.024

84.2% (66.6, 92.6)

(p <0.001)

¹대상자 수는 전체분석세트(FAS) 집단에 포함되기에 적합한 시험대상자의 수

²유효성 추정치와 95% CI는 강건한(robust) 분산분석법을 적용한 수정된 Poisson 회귀 모델로 도출되었다.

재태기간, 생후 연령, 체중, 성별, 인종, 지역에 따른 하위군 분석에서 RSV 관련 MALRI와 입원은 전체 모집단 분석과 일관된 결과를 보였다.

투여 후 180일까지 분석한 결과, RSV 관련 MALRI(LRI 또는 중증도 지표가 1개 이상이어야 함) 측면의 유효성 추정치는 59.5%(95% CI: 43.3, 71.1)였다.

추가 예방요법이 없는 상태에서 두 번째로 맞이하는 RSV 계절(투여 후 365일–515일)에는 의료기관 방문이 필요한 RSV 관련 MALRI(LRI 또는 중증도 지표가 1개 이상이어야 함)의 발생률은 이 약을 투여한 시험대상자(1,008명 중 53건, 5개월 기준 발생률 0.055)와 위약을 투여한 시험대상자(501명 중 26건, 5개월 기준 발생률 0.054) 간에 유사하였다.

생후 첫 RSV 계절을 맞이하는 중증 RSV 질환 위험이 높은 신생아 및 영아에서 유효성 평가(007 임상시험)

007 임상시험은 RSV 계절 도중 또는 생후 첫 RSV 계절에 진입하는 신생아 및 영아를 대상으로 수행하였다. 이 약의 유효성을 평가하기 위해 조기(재태기간 29주 미만 출생) 또는 중기(재태기간 29주 이상–35주 이하 출생) 미숙아, 만성 폐 질환(CLD)이 있는 미숙아, 또는 재태기간과 무관하게 선천성 심질환(CHD)이 있는 영아로서, 중증 RSV 질환 발생의 위험이 높은 신생아 및 영아를 대상으로 북반구 및 남반구에 위치한 27개 국가에서 3상, 무작위배정, 부분눈가림, 팔리비주맙 대조, 다기관 시험을 실시하였다. 시험대상자는 이 약(446명) 또는 팔리비주맙(450명)에 무작위 배정되어 근육 주사로 투여받았다. 이 약에 무작위 배정된 시험대상자는 제1일에 이 약 105mg을 단회 투여받은 후 1개월 뒤에 위약을 1회 투여받았다. 팔리비주맙에 무작위 배정된 시험대상자는 제1일에 투여받은 다음, 총 3-5회에 걸쳐 월 1회 투여받았다.

이 약 또는 팔리비주맙을 투여한 시험대상자의 연령 중앙값은 2.5개월(범위 0-12개월)이었고 89%가 생후 6개월 미만, 9%가 생후 6개월 이상-9개월 미만, 2%가 생후 9개월 이상이었다. 시험대상자의 50%가 남아였다. 시험대상자의 28%는 만성 폐 질환(CLD)이 있었고, 11%는 선천성 심질환(CHD)이 있었고, 6%는 두 질환 모두 없이 재태기간 29주 미만에 출생하였으며, 55%는 두 질환 모두 없이 재태기간 29주 이상에 출생하였다. 인종 분포는 다음과 같았다: 백인 52%, 아시아인 18%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 15%, 다인종 12%, 미국 인디언 또는 알래스카 원주민 1%. 한편 민족성의 경우, 히스패닉 또는 라틴계가 32%를 차지하였다.

두 임상시험의 약물 동태학적 노출이 유사했기 때문에 004 임상시험에서 보고된 이 약의 유효성을 007 임상시험에 외삽하여, 조산으로 인한 만성 폐 질환(CLD)이 있거나 선천성 심질환(CHD)이 있는 미숙아 및 영아를 비롯해 중증 RSV 질환의 위험이 높은 영아에게 이 약 투여 시의 유효성을 파악하였다(10. 전문가를 위한 정보 중 ‘2) 약동학적 정보’참조). 007 임상시험에서 투여 후 150일까지 RSV와 관련된 의학적 관리가 수반되는 하기도 감염(MALRI)(LRI 또는 중증도 지표가 1개 이상이어야 함)의 발생률은 이 약(3.6%, 95% CI: 2.0, 6.0)과 팔리비주맙(3.0%, 95% CI: 1.6, 5.3) 간 대체로 유사하였다. 투여 후 150일까지 RSV 관련 입원의 발생률도 이 약(1.3%, 95% CI: 0.4, 3.0)과 팔리비주맙(1.5%, 95% CI: 0.6, 3.3) 간 대체로 유사하였다.

4) 비임상 정보

랫드를 이용한 2주 반복투여 독성시험에서 이 약을 최대 300mg/kg/dose 용량까지 제1, 4, 7, 10, 13일에 정맥 투여하거나 이 약 25mg/dose를 제1일과 제13일에 근육 내 투여한 다음 4주 휴약기를 두어 안전성을 평가하였다. 독성학적 유의성이 있는 소견은 관찰되지 않았으며 전체적으로 무독성량(NOAEL)은 사람에게 권장되는 임상용량 105mg/dose 투여 시 노출량의 44배에 해당하는 300mg/kg/dose 이상(정맥 투여)이었다.