성분
뉴시너센나트륨아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인
표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.
효능·효과
어떤 증상에 사용하는 약인가요?
5q 척수성 근위축증의 치료
복용법·사용법
연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요
이 약은 척수성 근위축증 치료 경험이 있는 의사에 의해서만 투여하여야 한다.
요추천자로 경막내 투여한다.
척수성 근위축증으로 진단 후 가능한 빨리 투여를 시작한다.
권장 투여요법 (50/28mg 투여요법)
이 약의 투여 경험이 없는 환자
- 0일 및 14일에 도입용량으로 50mg을 각각 투여한다 (도입용량 총 2회 투여).
- 이후 4개월마다 유지용량으로 28mg을 반복 투여한다.
이 약 12mg 투여요법을 받고 있으며, 50/28mg 투여요법으로 전환하고자 하는 환자
- 12mg의 마지막 투여일로부터 최소 4개월(±14일) 후 도입용량으로 50mg을 1회 투여한다.
- 이 후 4개월마다 유지용량으로 28mg을 반복투여한다.
대체 투여요법 (12mg 투여요법)
의사의 판단에 따라 12mg 투여요법을 사용할 수 있다. 이 요법은 12mg을 도입용량으로 0일, 14일, 28일, 63일에 총 4회 투여하고, 이후에는 4개월마다 12mg을 유지용량으로 반복투여한다.
투여 지연
50/28mg 또는 12mg 투여요법 중 도입용량 혹은 유지용량의 투여가 지연되거나 누락되는 경우에는 아래 표1 및 표2에 제시된 일정에 따라 이 약을 투여한다.
표 1. 50/28mg 투여요법의 투여지연 또는 누락 시 투여 지침
투여 지연 또는 누락
투여 일정
두 번째 도입용량
• 마지막 투여일로부터 경과기간이 4.5개월 미만인 경우, 누락된 50 mg 도입용량을 최대한 신속하게 투여한다. 이후 원래 예정된 투여일에 28 mg 유지용량을 투여하되, 직전 투여일과 최소 14일의 간격을 두고 투여한다. 이후 마지막 투여일로부터 4개월마다 28 mg 유지용량을 투여한다.
• 마지막 투여일로부터 경과기간이 4.5개월 이상 8.5개월 미만인 경우, 누락된 50 mg 도입용량을 최대한 신속하게 투여하고, 14일 후 28 mg 유지용량을 투여한다. 이후 마지막 투여일로부터 4개월마다 유지용량(28 mg)을 투여한다.
• 마지막 투여일로부터 경과기간이 8.5개월 이상인 경우, 50/28mg 투여요법을 처음부터 다시 시작한다.
유지용량
마지막 투여일로부터 경과기간: 8개월 미만
• 누락된 유지용량(28 mg)을 최대한 신속하게 투여한다; 이후에는
• 원래 예정된 투여일에 다음 유지용량(28 mg)을 투여하되, 직전 투여일과 최소 14일의 간격을 두고 투여한다; 이후에는
• 마지막 투여일로부터 4개월마다 유지용량(28 mg)을 투여한다.
마지막 투여일로부터
경과기간: 8개월 이상 ~ 12개월 미만
• 누락된 유지용량(28 mg)을 최대한 신속하게 투여한다.
• 14일 후 다음 유지용량(28 mg)을 투여한다; 이후에는
• 마지막 투여일로부터 4개월마다 유지용량(28 mg)을 투여한다.
마지막 투여일로부터
경과기간: 12개월 이상
- 50/28 mg 투여요법을 처음부터 다시 시작한다.
표 2. 12mg 투여요법의 투여 지연 또는 누락 시 투여 지침
투여 지연 또는 누락
투여 일정
두 번째 도입용량
• 투여 간 최소 14일의 간격을 두고 최대한 신속하게 지연 혹은 누락된 도입용량(12 mg)을 투여한다. 후속 투여 용량은 마지막 투여 후 지정된 간격으로 계속 투여한다.
예를 들어, 세 번째 도입용량을 원래 예정된 투여일인 ‘28일(Day 28)’로부터 30일이 지연된 ‘58일(Day 58)’에 투여하게 된 경우, 이후 네 번째 도입용량은 세 번째 도입용량의 실제 투여일(‘58일(Day 58)’)로부터 35일이 경과된 ‘93일(Day 93)’에 투여하고 (원래 예정된 투여일인 ‘63일(Day 63)’이 아님), 마지막 투여일로부터 4개월마다 유지용량(12 mg)을 투여한다.
유지용량
마지막 투여일로부터
경과 기간:
4개월 초과~8개월 미만
• 지연된 유지용량(12 mg)을 최대한 신속하게 투여한다; 이후에는
• 원래 예정된 투여 일정에 따라 다음 유지용량(12 mg)을 투여하되, 지연된 유지용량과 원래 예정된 일정에 따른 다음 유지용량 사이에 최소 14일 간격을 두고 투여한다.
• 마지막 투여 후 4개월에 유지용량(12 mg)을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.
마지막 투여일로부터
경과 기간:
8개월 이상~16개월 미만
• 누락된 용량(12 mg)은 최대한 신속하게 투여하고, 14일 후 다음 용량(12 mg)을 투여한다 (0일, 14일); 이후에는
• 마지막 투여 후 4개월에 유지용량(12 mg)을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.
마지막 투여일로부터
경과 기간:
16개월 이상~40개월 미만
• 누락된 용량(12 mg)을 최대한 신속하게 투여하고, 14일 후 다음 용량(12 mg)을 투여한 후, 그로부터 14일 후 세 번째 용량(12 mg)을 투여한다 (0일, 14일, 28일); 이후에는
• 마지막 투여 후 4개월에 유지용량(12 mg)을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.
마지막 투여일로부터
경과 기간: 40개월 이상
• 전체 도입용량(12 mg)을 지정된 간격으로 투여한다 (0일, 14일, 28일, 63일); 이후에는 마지막 투여 후 4개월에 유지용량(12 mg)을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.
복용 전 주의사항
질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자
2. 이상반응
임상시험
척수성 근위축증의 영아 및 소아에서의 이 약 12 mg의 안전성은 3건의 무작위배정, 이중눈가림, sham-대조군 시험(3상 임상시험 2건(Study CS3B 및 CS4) 및 2상 임상시험 1건 (Study 232SM202)), 증상이 있는 영아에서의 공개 라벨 2상 임상시험(Study CS3A), 유전적으로 척수성 근위축증이 진단된 증상 발현 전 영아에서의 공개 라벨 임상시험 (Study 232SM201) 및 2 ~ 15세(첫 투여 시 연령)인 환자들에서의 공개 라벨 임상시험 4건 (Study CS2, CS12, CS1, CS10)의 통합 분석으로 평가되었다. Study CS11에는 Study CS3B, CS4 및 CS12를 완료한 영아기 및 후기 발현 환자들이 등록되었다.
232SM203의 파트 B는 이중눈가림, 무작위 대조 임상시험으로, 12 mg 요법을 투여받은 33명의 환자 코호트(영아기 발현 25명, 후기발현 8명)가 포함되어 있다.
Study CS3B에서 약물을 투여 받은 121명의 환자 중 80명은 이 약을 투여 받았고(노출 중간값 280일), 41명은 sham-대조약을 투여 받았다(노출 중간값 187일).
Study CS4에서 약물을 투여 받은 126명의 환자 중 84명은 이 약을 투여 받았고(노출 중간값 451일), 42명은 sham-대조약을 투여 받았다(노출 중간값 450일).
총 385명의 척수성 근위축증 환자가 이 약 12 mg 또는 그 이하 용량을 투여 받았으며 임상시험 총 참여 기간은 1~ 3,940일이었다(중간값 2,388일).
이상사례 (이 약 12 mg)
Study CS3B 및 CS4에서 sham-대조군 대비 이 약 12 mg을 투여한 환자에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응은 각각 표 3 및 표 4에 요약하였다.
이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 MedDRA 권장용어(Preferred Term)를 사용하여 나타내었다. 기관계 분류 및 다음의 빈도기준에 따라 기재하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000). 각 동일 빈도 그룹 내에서 중증도가 높은 이상반응부터 순서대로 기재하였다.
표 3. Study CS3B에서 sham-대조군 대비 이 약 투여군에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응
기관계 분류
이상반응
이 약 12 mg
n=80
Sham-대조군
n=41
빈도
매우 흔하게
(≥1/10)
흔하게
(≥1/100 ~ <1/10)
감염 및
기생충 감염
상기도감염
24 (30%)
9 (22%)
매우 흔하게
폐렴
23 (29%)
7 (17%)
매우 흔하게
비인두염
15 (19%)
4 (10%)
매우 흔하게
기도감염
9 (11%)
2 (5%)
매우 흔하게
요로감염
7 (9%)
0 (0%)
흔하게
기관지염
6 (8%)
1 (2%)
흔하게
상기도울혈
6 (8%)
1 (2%)
흔하게
바이러스 기관지염
5 (6%)
0 (0%)
흔하게
인플루엔자
5 (6%)
0 (0%)
흔하게
각종 위장관 장애
변비
28 (35%)
9 (22%)
매우 흔하게
생치
14 (18%)
3 (7%)
매우 흔하게
*시험대상자가 영아이기 때문에 요추천자 시술 시 흔히 발생하는 두통, 등허리 통증 등의 이상반응은 구두로 보고되기 때문에 평가할 수 없었다.
표 4. Study CS4에서 sham-대조군 대비 이 약을 투여한 환자에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응
기관계 분류
이상반응
이 약 12 mg
n=84
Sham-대조군
n=42
빈도
매우 흔하게
(≥1/10)
흔하게
(≥1/100 ~ <1/10)
전신장애 및 투여 부위 병태
발열
36 (43%)
15 (36%)
매우 흔하게
각종 신경계 장애
두통*
24 (29%)
3 (7%)
매우 흔하게
각종 위장관 장애
구토*
24 (29%)
5 (12%)
매우 흔하게
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
비출혈
6 (7%)
0
흔하게
근골격 및 결합 조직 장애
등허리 통증*
21 (25%)
0
매우 흔하게
* 요추천자 시술과 관련된 것으로 판단되는 이상반응.
약물이상반응 (이 약 50/28mg)
영아, 소아 및 성인 척수성 근위축증 환자에서의 이 약 50/28 mg 용량의 안전성은 증상이 발현된 환자들을 대상으로 한 2개의 임상시험(232SM203 및 232SM302)에서 평가되었다. 해당 환자들은 첫 투여 시점에 생후 14일에서 65세까지였다. 232SM302는 232SM203을 완료한 환자들에 대한 공개 라벨 연장 시험이다.
총 128명의 척수성 근위축증 환자가 50 mg 또는 28 mg 용량을 투여받았다. 임상시험 총 참여기간은 13 ~ 1521일이었다(중간값 740.5일).
232SM203 파트 B의 영아기 발현 환자군에서 보고된 이상반응 중, 과거 sham-대조군(historic matched sham-control)* 대비 이 약 50/28 mg 용량을 투여받은 환자에서 발생률이 5% 이상 높고, 전체 환자의 10% 이상에서 관찰된 이상반응은 표5에 요약되어 있다. 해당 이상반응은 모두 중대한 이상반응으로 보고되었다.
이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 MedDRA 권장용어를 사용하여 나타내었다 (MedDRA 버전 26.1). 기관계 분류 및 다음의 빈도기준에 따라 기재하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000).
표 5. 232SM203 파트 B의 영아기 발현 환자군에서 보고된 이상반응 중, 과거 sham-대조군* 대비 이 약 50/28 mg을 투여받은 환자 중에서 발생률이 5% 이상 높고, 전체 환자의 10% 이상에서 관찰된 이상반응
기관계 분류
이상반응
이 약 50/28 mg
n=50
sham-대조군
n=20
빈도
감염 및 기생충 감염
흡인성 폐렴
7 (14%)
1 (5%)
매우 흔하게
* 사전에 지정된 매칭 알고리즘을 사용하여, 232SM203 시험의 50/28 mg 투여군과 기저 CHOP-INTEND 점수 및 질병 지속 기간이 매칭되는 20명의 sham-환자를 CS3B 시험에서 선정하였다.
요추천자 관련 이상반응
요추천자로 이 약을 투여 시 두통, 등허리 통증, 구토 등의 이상반응들이 관찰되었다. 이러한 이상반응 발생률과 중증도는 요추천자에 의해 발생할 것으로 예상되는 이상반응과 일치하였다. 요추천자로 인한 중대한 감염과 같은 중대한 합병증은 임상시험에서 관찰되지 않았다.
면역원성
이 약 12 mg 또는 그 이하 용량에 대한 면역원성 반응은 항-약물 항체(anti-drug antibody, ADA) 분석을 위해 혈장 샘플이 채취된 367명의 환자에서 평가되었다. 전체적으로 이 약 치료를 받은 환자 38명(10.4%)이 치료 중 발생 ADA (treatment-emergent ADA)를 생성하였으며, 이 중 16명(4.4%)은 일시적이었고, 22명(6.0%)은 지속적이었다.
이 약 50/28 mg에 대한 면역원성 반응은 ADA 분석을 위해 혈장 샘플을 채취한 117명의 환자에서 평가되었다. 이 약을 투여받은 환자 중 11명(9.4%)이 치료 중 발생 ADA를 생성하였으며, 이 중 5명(4.3%)은 일시적이고 6명(5.1%)은 지속적인 ADA 반응을 보였다.
ADA의 존재는 이 약의 혈장 청소율을 감소시키는 것으로 나타났다. ADA가 혈장 NF-L이나 임상적 기능의 수치에 미치는 뚜렷한 영향은 관찰되지 않았다. 또한 ADA가 안전성(과민성, 아나필락시스 반응, 혈관부종을 포함한 이상사례의 발생률)에 미치는 영향도 명확히 관찰되지 않았다.
시판 후 경험
이 약 12 mg과 관련된 이상반응이 시판 후 경험에서 보고되었다. 중대한 이상반응으로는 무균 수막염, 요추천자와 연관된 중대한 감염(예, 수막염, 거미막염)이 포함된다. 반복적인 요추천자는 거미막염의 위험인자이며 교란변수이다.
시판 후 경험에서 수두증과 같은 중대한 이상사례도 보고되었다.
중대하지 않은 이상반응으로는 발열 및 과민반응이 포함된다.
이러한 반응들은 불특정 규모의 인구에서 자발적으로 보고된 것으로, 그 빈도를 항상 추정할 수 있는 것은 아니다.
3. 일반적 주의
이 약의 운전과 기계사용 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 실시되지 않았다.
요추천자시술: 요추천자시술로 인한 이상반응 (예, 거미막염, 두통, 등허리 통증, 구토; ‘2. 이상반응’ 항 참조)이 보고되어 있다. 이러한 투여방법은 매우 어린 환자 및 척추 측만증 환자에게 잠재적 어려움이 있을 것으로 보인다. 의사의 판단 하에 이 약의 경막 내 투여를 보조하기 위한 초음파 또는 다른 영상기법의 사용을 고려할 수 있다. 거미막염이 의심될 경우 거미막염 확진 및 염증 정도 확인을 위해 MRI 검사를 실시해야 한다. 거미막염이 확인되면 국소 염증이 사라지는 것이 확인될 때까지 해당 주사 부위를 사용하지 않아야 한다.
혈소판감소증 및 응고장애: 급성 중증 혈소판감소증을 포함한 혈소판감소증 및 응고장애가 기타 안티센스 올리고뉴클레오티드의 피하주사 또는 정맥주사 후에 관찰되었다. 임상적으로 필요한 경우, 이 약의 투여 전에 혈소판 및 응고 검사가 권고된다.
신장독성: 신장독성이 기타 안티센스 올리고뉴클레오티드의 피하주사 및 정맥주사 후에 관찰되었다. 임상적으로 필요한 경우, 요단백 검사 (기상 후 첫 소변을 이용하는 것이 좋음)가 권고된다. 요단백이 지속적으로 증가하는 경우 추가적인 평가를 고려하여야 한다.
수두증: 이 약을 투여한 환자의 시판 후 조사에서 수막염 또는 출혈과 관련 없는 교통성 수두증이 보고되었다. 일부 환자는 뇌실-복강 션트를 시행받았다. 의식이 저하된 환자는 수두증에 대한 평가를 하여야 한다. 뇌실-복강 션트를 시행한 환자에서 이 약의 투여에 대한 위해성-유익성은 현재 알려지지 않았으며, 투여 유지는 신중히 고려되어야 한다.
4. 상호작용
in vitro 연구 결과에 따르면 이 약은 CYP450 매개 대사의 유도제 또는 저해제가 아니다.
in vitro 연구 결과에 따르면 이 약은 혈장 단백질의 결합에 대한 경쟁 또는 운반체와의 경쟁 또는 저해로 인한 상호작용 가능성이 낮다.
5. 임부, 수유부에 대한 투여
임부 및 가임여성: 이 약을 임부에게 사용한 임상시험 자료는 없다.
수유부: 이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 마우스에서 뉴시너센을 피하주사로 투여 시 뉴시너센이 모유에 검출되었다. 이 약은 이 약으로 인한 잠재적 유익성이 유아에 대한 잠재적 위험성을 상회할 때에 한하여 수유부에 사용해야 한다.
수태능: 임신 및 수유기간 동안 마우스에게 뉴시너센을 피하주사로 투여 시 모든 시험 용량에서 발달독성(장기 신경행동장애)이 관찰되었다. 뉴시너센(1.4, 5.8 또는 17.2 mg/kg)을 임신한 마우스에게 기관형성 기간 동안 격일로 1번 그리고 수유기간 동안 6일에 1번씩 피하투여한 경우, 젖땐 후 또는 성체가 된 자손 마우스 시험 시 신경행동 유해효과(운동능력 변화, 학습 및 기억 결함)가 관찰되었다. 신경행동장애에 대한 무해용량(no-effect level)은 확립되지 않았다.
6. 소아에 대한 투여
이 약은 신생아에서 17세까지의 환자에서 연구되었다.
7. 성인에 대한 투여
실제 임상 상황(real world clinical findings)에서 이 약 12 mg의 치료를 추적 관찰한 문헌들의 결과는 일부 제2형 및 제3형 척수성 근위축증 성인 환자에서 운동기능을 개선 또는 안정화 시키는 것으로 확인되었다. 치료 14개월 동안 베이스라인보다 임상적으로 의미있는 개선을 보인 환자의 수는 HFMSE(3점≥기준선 점수)에서 129명 중 53명, RULM(2점≥기준선 점수)에서 70명 중 28명, 6MWT(30미터≥기준선 미터)에서 49명 중 25명이었다.
Study 232SM203 파트 C에는 만 18세 이상의 환자 24명이 포함되었다.
성인 집단의 안전성 자료는 이 약의 알려진 안전성 프로파일 및 척수성 근위축증의 기저 질환과 관련된 동반이환과 일치한다.
8. 고령자에 대한 투여
65세 이상 고령 환자에서의 이 약 사용에 대한 자료는 제한적이다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
신장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 간에서 CYP450 효소 시스템을 통해 대사되지 않으므로, 간장애 환자에 대한 용량조절은 필요 하지 않다.
11. 과량투여시의 처치
과량투여와 관련된 이상사례는 임상시험에서 보고되지 않았다. 이 약을 과량 투여한 경우 이상 징후나 이상반응이 나타난다면 적절한 치료를 받아야 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
이 약은 2 ~ 8℃에서 냉장보관 하여야 하며 얼리지 않아야 한다. 이 약은 차광하여 원래의 포장 상태로 보관한다. 만약 냉장보관이 어렵다면 차광하여 원래의 포장 상태로 30℃ 이하에서 최대 14일간 보관 가능하다.
투여 전 냉장고에서 꺼낸 바이알은 개봉하지 않았다면 열지 않은 상태에서 다시 냉장 보관할 수 있다. 냉장고에서 꺼내어 포장을 제거한 상태에서는 25℃를 초과하지 않는 온도에서 총 30 시간까지 보관 가능하다.
13. 적용상의 주의
치료는 치료상의 유익성과 잠재적인 위험성을 고려한 전문가의 평가에 근거해서 결정되어야 한다. 심한 근긴장 저하증과 출생 시 호흡 부전이 있는 환자는 연구되지 않았으나, 중증의 SMN 단백질 결핍으로 인해 임상적으로 의미 있는 효과를 경험하지 못할 수 있다.
이 약은 경막 내 투여로만 사용한다.
무균 기법을 이용하여 다음 단계에 따라 이 약을 준비하여 사용한다. 각 바이알은 일회 투여용이다.
주사 준비
① 투여 전 바이알의 입자 검사를 실시한다. 만약 입자가 관찰되거나 바이알 내 용액이 무색투명하지 않다면 해당 바이알은 사용하지 않는다.
② 경막 내 투여를 위한 이 약의 용액 준비 시에 무균기법을 이용하여야 한다.
③ 투여 전 바이알을 냉장고에서 꺼내어 외부 열원을 사용하지 않고 실온(25℃)에 두어 사용한다.
④ 바이알을 개봉하지 않고 용액을 사용하지 않은 경우에는 다시 냉장보관하여야 한다.
⑤ 투여 직전 주사바늘을 바이알의 오버-씰 중앙에 삽입하여 적정 용량을 시린지로 옮긴다. 이 약은 희석해서 사용하면 안 된다.
⑥ 용액을 시린지로 옮긴 후 6시간 내에 사용하지 못할 경우에는 이 약을 버려야 한다.
⑦ 시간 내에 사용하지 못한 제품이나 사용하고 남은 잔액은 재사용하지 않고 폐기 하여야 한다.
투여
⑧ 투여 전 이 약의 용액을 육안으로 검사한다. 무색투명하고 이물이 없는 경우에만 사용한다. 외부 필터의 사용은 필요하지 않다.
⑨ 이 약의 준비 및 투여 시 무균기법을 이용한다.
⑩ 환자의 임상 상태에 따라 이 약의 투여를 위해 진정제 투여가 필요할 수 있다.
⑪ 특히 어린 환자와 척추 측만증 환자의 경우에는 이 약을 경막 내 투여하기 위하여 초음파 또는 다른 영상기법이 고려될 수 있다.
⑫ 이 약 투여 전에 환자로부터 이 약과 동일한 용량의 뇌척수액 제거를 권장한다.
⑬ 이 약은 척수 마취 바늘을 이용하여 1 ~ 3분에 걸쳐 경막 내 투여한다. 감염 또는 염증이 있는 피부 부위에는 투여하지 않는다.
⑭ 각 환자당 1개의 바이알을 희석하지 않고 사용한다.
⑮ 바이알 내에 사용하지 않은 잔액은 버린다.
보관 방법
약을 어떻게 보관하나요?
밀봉용기, 2~8 ℃, 차광보관
원료약품 및 분량 원문
총량 : 1바이알5밀리리터|성분명 : 뉴시너센나트륨|분량 : 52.6|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :
환자용 안내 원문
14. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
작용기전
이 약은 5q 염색체 내 돌연변이에 의해 만들어진 열성으로 유전되는 신경근질환인 척수성 근위축증 치료를 위하여 특별히 고안된 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)이다. 이 돌연변이는 생존 운동 신경세포 (SMN1) 유전자의 기능 상실을 유도하고 SMN 단백질의 결핍을 초래한다. SMN2 유전자에서도 SMN 단백질을 생산하지만 매우 낮은 수준이다.
이 약은 SMN2 pre-mRNA의 intron 7에서 발견되는 ISS-N1에 결합하여 SMN2 mRNA 전사체 내 exon 7의 비율을 증가시킨다. 이 약은 ISS-N1에 결합을 통해 스플라이싱(splicing)을 억제하는 스플라이싱 인자를 대체하고, 이는 SMN2 mRNA exon 7이 유지되는 결과로 이어진다. SMN2 mRNA가 생산되면, 기능을 가진 전체 길이 SMN 단백질로 전사될 수 있다.
척수성 근위축증은 SMN 단백질 결핍에 의하여 척수 전각 세포의 퇴행성 변화로 근위부 근력이 저하되는 질병(Type 제0형~제4형)이다. 질병 중증도는 SMN2 유전자의 복제 수가 적고 발병 연령이 어릴수록 증가한다.
약력학 효과
약력학 효과는 이 약의 생물학적 효과와 일치한다. 이 약으로 치료를 받은 척수성 근위축증 영아의 부검 샘플은 이 약으로 치료받지 않은 척수성 근위축증 영아와 비교하였을 때, 흉부 척수에서 exon 7을 포함하는 SMN2 mRNA의 수치가 더 높았다.
혈장 NF-L (neurofilament-light chain) 바이오마커
혈장 NF-L은 축삭 손상 및 신경 퇴행의 혈액 기반 바이오마커이다. Study 232SM203에서, 영아기 발현 척수성 근위축증 환자들 중 50/28 mg 투여군에서 183일째 혈장 NF-L 수치는 베이스라인으로부터 94% 감소(베이스라인 대비 기하 평균 비율)하였으며, 이는 매치된 sham-대조군에서의 30% 감소와 비교된다(50/28 mg 투여군과 sham-대조군 간 기하 평균 비율 차이: 92%, p<0.0001). 또한, 50/28 mg 투여군에서는 12 mg 투여군보다 혈장 NF-L 수치가 더 빠르게 감소하였는데, 64일째 50/28 mg 군에서는 88% 감소, 12 mg 군에서는 77% 감소가 나타났다 (50/28 mg 군과 12 mg 군 간 기하 평균 비율 차이: 49%, p = 0.0020).
유사하게, Study 232SM203 파트 B의 후기 발현 척수성 근위축증 환자들에서도 혈장 NF-L 수치는 50/28 mg 군에서 더 빠르게 감소하였고, 64일째 66% 감소가 관찰되었으며, 이는 12 mg 군의 42% 감소보다 큰 수치였다(50/28 mg군과 12 mg군 간기하 평균 비율 차이: 42%, p=0.0495)[그림 1].
그림 1. 232SM203 파트 B, 영아기 발현 척수성 근위축증 혈장 NF-L: MI를 이용한 ANCOVA 분석에서 방문 시점별 베이스라인 대비 LS(최소 제곱)평균 비율(95% 신뢰구간), 50/28 mg 대 12 mg 및 50/28 mg 대 sham 비교로부터의 추정치: ITT, 매치된 sham 세트.
2) 약동학적 정보
이 약의 약동학은 단회 또는 반복 경막 내 투여를 받은 척수성 근위축증 소아(2~15세)와 성인 환자를 통해 연구하였다.
(1) 흡수
이 약을 경막 내 투여 시, 이 약은 뇌척수액으로부터 표적 중추신경계 조직으로 완전히 분포된다.
장기 노출 연구(Study CS11)에서 12 mg 요법으로 평가된 누적 뇌척수액 내 약동학(cumulative CSF PK) 자료에 따르면, 영아기 발현 및 후기 발현 환자에서 뇌척수액 내 농도는 9년 동안 지속적으로 축적되는 것으로 나타났다.
뇌척수액 농도 축적 경향은 50/28 mg 요법(Study 232SM203 및 232SM302)의 전 기간 수집된 뇌척수액 약물동태(CSF-PK) 자료를 통해서도 동일하게 확인되었다.
경막 내 투여 후 이약의 혈장 최저농도는 뇌척수액 최저농도에 비해 상대적으로 낮았다. 혈장 Tmax 중간값은 1.7 ~ 6.0 시간이다. 혈장 Cmax 및 AUC 평균값은 평가된 용량 범위에 비례하여 증가하였다. 반복투여 후 혈장 노출 척도 (Cmax 및 AUC)의 축적은 없었다.
(2) 분포
환자의 부검자료(n=3)는 경막 내 투여된 이 약이 중추신경계 내에 넓게 분포하며 표적 기관인 척수 조직에서 치료 농도에 달성함을 보여준다. 또한 이 약은 신경세포 및 척수, 뇌 및 골격근, 간, 신장과 같은 말초 조직의 세포에서도 확인 되었다.
(3) 대사
이 약은 엑소뉴클레아제(3’- 및 5’)-매개 가수분해를 통하여 천천히 대사되며, CYP450효소의 기질, 저해제 또는 유도제가 아니다.
(4) 배설
뇌척수액에서 평균 최종 배설 반감기는 대략 20개월로 추정된다. 이 약 및 대사 산물은 주로 소변을 통해 배설된다.
3) 임상시험 정보
증상이 발현된 환자에서 이 약 12 mg 투여
영아기-발현 척수성 근위축증 환자
Study CS3B (ENDEAR)
이 임상시험은 생후 6개월 이전에 증상이 발현되고, 척수성 근위축증으로 진단된 생후 7개월 이하의 증상이 나타나는 영아 121명에서 실시된 무작위 배정, 이중눈가림, sham-대조 3상 임상시험이다. 환자들은 이 약 투여군 또는 sham-대조군에 2:1로 무작위 배정 되었으며, 투여기간은 6일~ 442일 (중간값 258일) 이었다.
임상적 징후와 SMA 증상이 발현된 연령의 중간값은 이 약 투여군 대 sham-대조군에서 각각 6.5주 (2~18주) 및 8주 (1~20주)였고, 99%의 환자들은 2개의 SMN2 유전자 복제수를 가지고 있었다. 이 임상시험에 참여한 환자들은 제1형 SMA일 확률이 높았다. 베이스라인에서 총 중요 운동 발달 단계 점수는 평균 1.37 (0~6), CHOP INTEND 점수의 중간값은 28 (8~50.5), 그리고 척골 신경과 비골 신경의 CMAP 진폭 중간값은 각각 0.20 (0.00~0.87) 및 0.30 (0.00~1.50) 이었다. 첫 투여를 받은 환자의 연령 중간값은 이 약 투여군에서 164.5일 (52~242일), sham-대조군에서 205일 (30~262일) 이었다.
이 약 투여군과 sham-대조군 환자들의 베이스라인 질병 특징은 이 약 투여 환자들이 sham-대조군 환자들보다 역설호흡 (paradoxical breathing) (89% vs. 66%), 폐렴 또는 호흡기 증상 (35% vs. 22%), 연하 또는 섭식 장애 (51% vs. 29%) 및 호흡보조기 필요 (26% vs. 15%)가 더 높았다는 점을 제외하면 대부분 유사하였다.
최종 분석에서, 이 약 투여군 (51%)에서 sham-대조군 (0%)보다 통계적으로 유의하게 더 많은 환자들이 중요 운동 발달단계 반응자의 정의에 부합하였다 (p<0.0001). 일차 평가변수로 사망 또는 영구적인 호흡 보조장치 사용 (급성 가역적인 사례 또는 기관 절개술 없이 하루 16시간 이상씩 연속해서 21일을 초과하는 보조장치 사용)까지의 시간이 평가되었다. 무사고(event-free) 생존율, 전체 생존율, 중요 운동 발달단계 반응자의 정의를 달성한 환자의 비율 및 CHOP-INTEND 점수가 베이스라인부터 최소 4 포인트 향상한 환자의 비율은 이 약 투여군에서 sham-대조군보다 통계적으로 유의한 효과가 관찰되었다 (표 6).
ITT 분석군에서 사망 또는 영구적인 호흡 보조장치의 위험이 47% 감소하였다 (p=0.0046). 사망 또는 영구적인 호흡 보조장치 사용까지의 시간에 대하여 이 약 투여군은 중간값에 도달하지 않았으며 sham-대조군의 중간값은 22.6주였다. 사망 위험 역시 통계적으로 유의하게 62.8 % 감소하였다 (p=0.0041).
표 6. 최종 분석에서 일차 및 이차 평가변수 – Study CS3B
유효성 평가변수
이 약 12mg 투여군
sham-대조군
생존
무사고 생존1
사망하거나 영구적인 호흡 보조장치를 사용한 환자 수
31 (39%)
28 (68%)
위험비 (95% CI)
0.53 (0.32 to 0.89)
p-값2
p = 0.0046
전체 생존1
사망한 환자 수
13 (16%)
16 (39%)
위험비 (95% CI)
0.37 (0.18 to 0.77)
p-값2
p=0.0041
운동기능
중요 운동 발달단계3
사전에 정의된 중요 운동 발달단계 반응자 기준 달성 비율 (HINE 섹션 2)4,5
37 (51%)
p<0.0001
0 (0%)
Day 1836
41%
5%
Day 3026
45%
0%
Day 3946
54%
0%
총 중요 운동 발달단계 점수가 향상한 환자들의 비율
49 (67%)
5 (14%)
총 중요 운동 발달단계 점수가 감소한 환자들의 비율
1 (1%)
8 (22%)
CHOP-INTEND3
4 포인트 향상을 달성한 환자들의 비율
52 (71%)
p<0.0001
1 (3%)
4 포인트 감소를 달성한 환자들의 비율
2 (3%)
17 (46%)
향상한 환자들의 비율
53 (73%)
1 (3%)
감소한 환자들의 비율
5 (7%)
18 (49%)
1 최종 분석에서 무사고(event-free) 생존과 전체 생존은 Intent to Treat (ITT) 투여군에서 평가됨 (ITT 이 약 n=80; sham-대조군 n=41).
2 질병 기간에 따라 층화된 로그순위검정에 근거함
3 최종 분석에서 CHOP-INTEND 및 중요 운동 발달단계 분석이 유효성 분석군에서 실시됨 (이 약 투여군 n=73; sham-대조군 n=37).
4 183일, 302일, 및 394일 임상시험 방문 시점에 평가
5 HINE 섹션 2에 근거: 일차 분석에서 정의된 반응자 기준에 따름 (차기 능력에서 ≥2 포인트 상승 [또는 최고 점수] 또는 머리 가누기, 구르기, 앉기, 기기, 서기 또는 걷기의 운동 중요단계에서 ≥1 포인트 상승, 및 운동 중요단계에서 악화한 범주보다 향상된 범주가 더 많음)
6 183일, 302일, 및 394일에서 중요 운동 단계 반응자의 비율은 이 방문시점들에서 평가 가능한 분석군에 근거함
Study CS11(SHINE)은 Study CS3B에 참여한 121명 환자(이 약 투여군 80명, sham-대조군 41명) 중에서, 89명의 환자(이 약 투여군 65명, sham-대조군 24명)가 등록된 공개 라벨 연장 시험이다. Study CS3B에서 이 약 투여군에 무작위 배정되었고 이후 Study CS11의 연장 치료에 포함된 환자들은 총 6~3,043일(중간값 2443일) 동안 이 약을 투여받았다. Study CS3B에서 sham-대조군에 배정되었고 이 후 Study CS11에서 이 약 투여를 시작한 환자들은 총 65~2,520일(중간값 2,090일) 동안 이 약을 투여 받았다. 운동 기능의 향상은 CS3B연구부터 이 약 투여를 계속한 환자들과 Study CS11에서 이 약을 새롭게 시작한 환자들 모두에서 관찰되었으며[그림 2], 치료 시작 시점이 빠른 환자에게서 더 크게 나타났다. 대부분의 환자들은 Study CS3B 또는 CS11에서 이 약으로 치료 시작 이후 마지막 방문 시점까지 생존해 있었다.
Study CS3B에서 이 약 치료를 시작한 환자들의 연령 중간값은 5.4개월(1.7개월~ 14.9개월)이었다. Study CS11의 연장 치료를 포함하여 이 약의 투여 시작 시점부터, 사망 또는 영구적인 호흡 보조장치 사용까지 시간의 중간값은 1.4년이었다. Study CS11의 종료 시점에서 81명 중 60명(74%)이 생존하였으며 41명(51%)은 Study CS11의 영구적인 호흡 보조장치 사용 기준을 충족하지 않고 생존해 있었다. 이 약 투여 시작부터 각각의 추적 방문 시점인 394일 및 2,198일까지 HINE-2 총 운동 발달 단계 점수는 평균 5.3점(표준편차 4.6, n=53) 증가하였고, CHOP-INTEND 점수는 평균 18.4점 (표준편차 14.7, n=38) 증가하였다.
Study CS3B에서 sham-대조군에 무작위 배정되었고, Study CS11에서 이 약의 투여를 시작한 환자들의 연령 중간값은 17.8개월(10.1~23.0개월)이었다. 이 약 치료를 시작하기 전, 24명 중 12명(50%)의 환자들은 Study CS11에서 정의된 영구적인 호흡 보조장치 사용 기준을 충족하지 않았다. 이 약 투여 후 사망 또는 영구적인 호흡 보조장치에 이르는 시간의 중간값은 2.76년이었다. Study CS11 연구 종료 시점에서, 24명 중 19명(79%)이 생존해 있었고, 12명 중 6명(50%)은 영구적인 호흡 보조장치 없이 생존해 있었다. Study CS11의 베이스라인으로부터 각각 394일 및 2,198일 추적 관찰 시점까지 총 운동 발달단계 점수는 평균 1.4점 향상(표준편차 1.8; n=12), CHOP INTEND 점수는 평균 11.5점 향상(표준편차 12.2; n=10)이 관찰되었다.
Study CS3A
이 임상시험은 SMA로 진단된 증상이 있는 환자들에서 실시된 공개 라벨 2상 임상시험이다. 임상적 징후 및 증상이 발현된 연령의 중간값은 56일 (21~154일)이고, 환자들은 2개의 SMN2 유전자 복제수(n=17) 또는 3개의 SMN2 유전자 복제수(n=2)를 가지고 있었다 (환자 1명의 SMN2 유전자 복제수는 알려지지 않음). 이 임상시험에 참여한 환자들은 제1형 SMA일 확률이 높았다. 첫 투여 시점의 연령 중간값은 생후 162일 (37~223일) 이었다.
시험 종료일 기준으로, 20명 중 15명(75%)이 생존하였고, 5명(25%, 연령 5.13~36.28개월)은 사망하였다.11명(55%)은 영구적인 호흡 보조장치 없이 생존하였으며, 4명(20%)은 영구적인 호흡 보조장치가 필요하였다. 생존한 15명 전원은 14개월 이상 생존하였으며(중간값 43.5개월, 14.1~54개월), 이 중 6명은 45개월 이상, 2명은 50개월 이상 생존하였다.
일차 평가변수는 한 개 또는 그 이상의 중요 운동 발달단계 기능 (HINE 섹션 2: 차기 또는 자발적 쥐기 능력에서 2 포인트 이상 상승 [또는 최고 점수] 또는 머리 가누기, 구르기, 앉기, 기기, 서기 또는 걷기의 중요 운동 발달단계에서 1 포인트 이상 상승)이 향상된 환자의 비율이었다. 이때 환자 20명 중 12명 (60%)은 일차 유효성 평가변수에 도달하였으며 이 시간 이후에도 평균적 중요 운동 발달단계 기능의 향상을 유지하였다.
CHOP INTEND 평균 점수의 지속적 향상은 베이스라인에서 1,072일 (평균 변화량 21.30일)까지 관찰되었다. 전체적으로 환자 20명 중 11명 (55%)은 데이터 cut-off 이전 마지막 방문 시점에 총 CHOP INTEND 점수 4 포인트 이상의 증가를 달성했다.
후기 발현 척수성 근위축증 환자
Study CS4 (CHERISH)
이 임상시험은 생후 6개월 이후에 증상이 발혀되고, 척수성 근위축증으로 진단된 126명의 소아 후기-발현 척수성 근위축증 환자들에서 실시된 무작위 배정, 이중 눈가림, sham-대조군, 3상 임상시험이다. 환자들은 이 약 투여군 또는 sham-대조군에 2:1로 무작위 배정 되었으며, 3회 도입용량 및 6개월 간격의 유지용량으로 투여하였으며, 투여 기간은 324일~482일(중간값 450일)이었다.
스크리닝 시점에서 연령 중간값은 3세 (2~9세)이고, 척수성 근위축증의 임상적 징후 및 증상 발현 연령의 중간값은 11개월 (6~20개월) 이었다. 환자들 대부분 (88%)이 3개의 SMN2 복제수를 가지고 있었다 (8%는 2개 복제수, 2%는 4개 복제수, 및 2%는 복제수를 알 수 없음). 베이스라인에서 환자의 평균 HFMSE 점수는 21.6이었고, 평균 RULM 점수는 19.1이었으며, 모두 도움 없이 앉기를 달성하였으며, 도움 없이 걷기를 달성한 환자는 없었다. 임상시험에 참여한 환자들은 제2형 또는 제3형 척수성 근위축증일 확률이 높았다.
베이스라인의 질병 특징은 도움 없이 서기 (이 약 투여군의 13% 및 sham-대조군의 29%) 또는 도움 받고 걷기 (이 약 투여군의 24% 및 sham-대조군의 33%)를 달성한 환자 비율의 불균형을 제외하면 일반적으로 유사하였다.
최종분석에서, sham-대조군 환자들과 비교하여 이 약 투여 환자들의 HFMSE 점수가 베이스라인부터 15개월까지 통계적으로 유의하게 향상되었다 (표 7). ITT 분석군 (이 약 n=84, sham-대조군 n=42)에서 분석이 실시되었으며, 15개월 방문이 없는 환자들의 베이스라인 후 HFMSE 자료는 다중 대체법을 이용하였다. 15개월의 결과를 관찰한 ITT 분석군의 하위집단 분석에서도 일관되게 통계적으로 유의한 결과가 입증되었다. 15개월의 결과에서 총 HFMSE 점수는 이 약을 투여 받은 환자들에서 더 높은 비율로 향상 되었고 (73% vs. 41%), 더 낮은 비율로 악화가 관찰되었다 (23% vs. 44%). 기능 측정 및 WHO 중요 운동 발달단계 달성을 포함하는 2차 평가 변수는 공식적, 통계적으로 측정되었으며, 표 7에 제시하였다.
표 7. 최종 분석에서 사용된 일차 및 이차 평가변수 - Study CS4
이 약 투여군
sham-대조군
HFMSE 점수
15개월 시점에서 총 HFMSE 점수의 베이스라인부터 변화 1,2,3
3.9 (95% CI: 3.0, 4.9)
p=0.0000001
-1.0 (95% CI: -2.5, 0.5)
베이스라인부터 15개월까지 최소 3점 향상을 달성한 환자 비율1
56.8% (95% CI: 45.6, 68.1)
p=0.00065
26.3% (95% CI: 12.4, 40.2)
RULM
총 RULM 점수에서 베이스라인부터 15개월까지 평균 변화1,2,3
4.2(95% CI: 3.4, 5.0)
p=0.00000016
0.5 (95% CI: -0.6, 1.6)
WHO 중요 운동 발달단계
15개월 시점에서 새로운 중요 운동 발달단계를 달성한 환자 비율4
19.7% (95% CI: 10.9, 31.3)
p=0.0811
5.9% (95% CI: 0.7, 19.7)
새로 달성한 중요 운동 발달단계 수의 평균2,3,4
0.2 (범위: -1~2, 95% CI: 0.1, 0.3)
p=0.00016
-0.2 (범위: -1~1, 95% CI: -0.4, 0.0)3
1 평가는 ITT 분석군을 사용하여 평가함 (이 약 n=84; sham-대조군 n=42);
15개월 방문이 없는 환자들의 자료는 다중 대체법을 이용함
2 최소자승법
3 음의 값은 악화, 양의 값은 향상을 나타냄
4 유효성 분석군의 15개월 결과를 사용하여 평가함 (이 약 n=66; sham-대조군 n=42); 결측치가 있을 경우 대체된 정보에 근거하여 분석이 실시됨.
5 치료효과와 스크리닝에서 개별 환자의 나이 및 베이스라인에서의 HFMSE점수의 조정의 로지스틱 회귀분석에 기초함.
6 nominal p-value
Study CS11은 Study CS4에 등록된 125명의 환자(이 약 투여군 83명, sham-대조군 42명)가 계속 추적된 공개 라벨 연장 시험이다. Study CS4에서 이 약에 배정되었고 Study CS11에서 치료를 연장한 환자들은 중간값 7.2년(1.3~8.4년) 동안 이 약을 투여 받았다. Study CS4에서 sham-대조군에 배정되고 Study CS11에서 이 약 치료를 시작한 환자들은 중간값 5.8년(2.7~6.7년) 동안 이 약을 투여 받았다. 이 약으로 치료받은 많은 환자들은 추적 방문일 2,070일까지 측정된 두 가지 운동 기능 검사 중, 하나 이상에서 기능 향상을 이루었으며, 가장 큰 효과는 가장 어린 나이에 치료를 시작한 환자에서 관찰되었다.
Study CS4에서부터 이 약 치료를 시작한 환자들의 중간 연령은 4.1세(2.1~9.2세)였다. Study CS11의 연장 치료를 포함한 이 약 치료 시작부터 추적 방문일 2,070일 째, HFMSE점수는 평균 1.3점(표준편차 9.4; n=54), RULM 점수는 평균 6.4점(표준편차 6.5; n=54) 증가하였다. Study CS4에서 sham-대조군에 배정되고 Study CS11에서 이 약치료를 시작한 환자들의 중간 연령은 4.9세(3.3~8.9세)였다. 이들에게서 추적 방문일 2,070일 째 HFMSE 점수는 평균 1.3점 (표준편차 9.3; n=22) 감소하였고, RULM점수는 평균 4.2점(표준편차 4.4; n=23) 증가하였다.
반면, 비슷한 연령 및 임상 특성을 가진 치료받지 않은 환자에서는 시간이 지남에 따라 운동 기능이 점진적으로 저하되었으며, 약 5년 동안 HFMSE 점수가 평균 약 5.4점 감소하는 것으로 보고되었다.
영아기 발현 또는 후기 발현 척수성 근위축증 환자
Study 232SM202 (EMBRACE)
이 임상시험은 두 개의 파트로 구성된 2상 임상시험으로, 파트 1은 무작위 배정, 이중 눈가림, sham-대조군 시험이고, 파트 2는 공개 라벨 연장시험이다. 이 시험에는 스크리닝 시 연령 또는 SMN2 복제수 때문에 Study CS3B 또는 Study CS4 참여가 적합하지 않았던 환자 중 영아기(생후 6개월 이하) 또는 후기(생후 6개월 이후)-발현 척수성 근위축증으로 진단된, 증상이 발현되었으며 SMN2 복제수가 2 또는 3인 환자들이 등록되었다. 파트 1에서 환자들은 302일(중간값) 동안 추적관찰되었다.
파트 1의 조기 종료 시점에서 이 약을 투여받은 모든 환자들은 생존한 반면, 대조군에서는 289일에 1명이 사망하였다. 이 약 투여군 및 sham-대조군 모두에서 영구적인 호흡 보조장치가 필요한 환자는 없었다. 영아기 발현 척수성 근위축증 환자 13명 중 이 약을 투여받은 9명 중 7명(78%; 95% CI:45, 94)이 중요 운동 발달단계 평가기준 (HINE 섹션 2)을 만족한 반면 (78%; 95% CI: 45, 94), sham-대조군 4명 중 이를 만족한 환자는 없었다 (0%; 95% CI: 0, 60). 후기-발현 척수성 근위축증 환자 8명 중 이 약을 투여 받은 5명 중 4명 (80%; 95% CI: 38, 96), sham-대조군 3명 중 2명 (67%; 95% CI: 21, 94)이 위의 기준을 만족하였다.
증상 발현 전 영아
Study 232SM201 (NURTURE)
이 임상시험은 척수성 근위축증으로 진단된 증상발현 전 영아를 대상으로 하는 공개 라벨 임상시험으로 생후 6주 또는 그 이전의 영아가 등록되었다. 임상시험에 참여한 환자들은 제1형 및 제2형 SMA로 진행될 확률이 높았다. 첫 투여 시점의 연령 중간값은 생후 22일 (3~42일) 이었다. 베이스라인에서 달성된 운동 중요 발달단계 수의 중간값은 3 (0~7), CHOP‑INTEND 총 점수의 중간값은 50.0 (25~60), 그리고 척골 CMAP 진폭의 중간값은 2.65 mV (1.0~6.7)이었다.
중간분석(cut-off 일자: 2020년 2월 19일)은 환자들이 본 임상시험에 참여한 기간의 중간값이 48.3개월(36.6~57.1 개월), 마지막 방문 시 연령 중간값이 46.0개월(34.0~57.0개월)인 시점에서 이루어졌다. 중간분석 시점에서 25명(SMN2 유전자 복제수 2인 환자, n=15; SMN2 유전자 복제수 3인 환자, n=10) 전원이 영구적인 호흡 보조장치 없이 생존하였다. 사망 또는 호흡 중재(1일 6시간 이상 지속적으로 연속 7일 이상 침습적 또는 비침습적 호흡 보조장치 사용 또는 기관 절개술로 정의)까지의 시간을 일차 평가변수로 설정하였으나, 사건 발생 수가 적어 평가할 수 없었다. 4명의 환자(SMN2 복제수 2)가 1일 6시간 이상 지속적으로 연속 7일 이상 호흡 중재가 필요하였으며, 이들은 급성 가역적 질환 중 호흡 보조장치를 사용하였던 환자들이었다.
환자들은 제1형 또는 제2형 SMA에서 예상하지 못한 중요 발달단계를 달성하였을 뿐만 아니라, 정상적인 발달과 더 가까워졌다. 중간분석에서 25명 전원(100%)이 WHO 중요 운동 발달단계 중 보조 없이 앉기를 달성하였고, 23명(92%)이 도움받고 걷기를 달성하였고, 22명(88%)이 혼자 걷기를 달성하였다. 21명(84%)은 획득가능한 CHOP-INTEND 최고 점수의 최고치인 64점에 도달하였다. 모든 환자는 마지막 방문일(778일)에 빨기 및 삼키기 능력을 달성하였으며 25명 중 22명(88%)의 영아는 HINE 섹션 1의 최고 점수를 획득하였다.
중간분석 시점에서 Day 700 방문에 도달한 환자(n=25) 중 임상적으로 SMA가 발현된 환자들의 비율을 평가하였다. 계획서에 정의된 임상적으로 발현된 SMA의 기준은 연령-조정된 체중이 5번째 WHO 백분위수 이하, 주요 체중 증가 곡선 백분위수에서 2 또는 그 이상 감소, 경피적 위관 삽입 및/또는 연령에 따른 예상 WHO 중요 발달단계 (보조 없이 앉기, 도움 받고 서기 및 손과 무릎으로 기기, 도움 받고 걷기, 혼자 서기 및 혼자 걷기)를 달성할 수 없음이 해당된다. Day 700 시점에서 SMN2 복제수 2인 15명 중 7명(47%), SMN 복제수 3인 10명 중 0명이 계획서에 정의된 임상적으로 발현된 SMA의 기준을 만족하였다. 그러나, 제1형 SMA의 자연 경과와 달리 이 환자들은 체중이 증가하였고 중요 발달 단계들을 달성하였다.
그림 2. Study CS3B (이 약 및 sham-대조군), CS3A, SM201, CS11에서 방문일 대비 중요 운동 발달단계의 변화 : ITT군
증상이 발현된 환자에서 이 약 50/28 mg 투여
232SM203 파트 B 임상시험은 치료 경험이 없는 영아기 발현 및 후기 발현 환자들을 대상으로 50/28 mg 요법의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 무작위 배정, 이중눈가림 임상시험이다. 파트 B는 영아기 발현 환자에서 50/28 mg 군과 Study CS3B에서 사전에 정의된 sham-대조군 간의 유효성을 평가하기 위한 검정력을 갖추고 있었다. Study 232SM203 파트 B의 12 mg 요법은 보조적 증거를 제공했지만 무작위 배정된 50/28 mg 군과 12 mg 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 확인할 수 있을 만큼 충분한 검정력을 갖고 있지 않았다. 파트 C는 12 mg 요법에서 50/28 mg 요법으로 전환된 영아기 발현 또는 후기 발현 척수성 근위축증을 가진 소아 및 성인들을 대상으로 한 공개 라벨 안전성 및 유효성 평가 시험이었다.
Study 232SM203 파트 B, 영아기 발현 핵심 코호트
영아기 발현 척수성 근위축증 환자(2개의 SMN2 복제수; 6개월 이내 증상 발현)가 2:1비율로 50/28 mg 요법 또는 12 mg 요법을 받도록 무작위 배정되었다. 분석은 Study CS3B의 37명의 sham-대조군 중 20명을 베이스라인 질병 기간과 CHOP-INTEND 점수의 유사성을 기준으로 매치하도록 사전에 계획되었다. 1차 평가변수는 50/28 mg 군의 영아기 발현 환자에서 183일째의 CHOP-INTEND 점수 변화였으며, 해당 군은 Study CS3B에서 매칭된 sham-대조군과 비교되었다.
Study CS3B의 영아기 발현 환자들에 비해 Study 232SM203에 등록된 환자들은 증상 발현에서 스크리닝까지의 질병 기간이 짧고, 베이스라인 CHOP-INTEND 점수가 더 낮아서 질병진행 경과가 더 빠르고 심함을 추정할 수 있었다. 매칭된 Study CS3B sham-대조군은 이러한 불균형을 최소화하도록 설계되었으나, Study 232SM203의 50/28 mg 군과 12 mg 군은 여전히 매칭된 sham-대조군에 비해 베이스라인 질병 기간이 더 짧고 CHOP-INTEND가 더 낮았다 (표 8). 기타 주요 베이스라인 인구학적 특성(최초 투여 시 연령, 스크리닝 시 연령, 증상 발현 시 연령, SMN2 복제수, 기본 운동 기능)은 50/28 mg 군, 12 mg 군, 및 매칭된 sham-대조군 간에 균형을 이루었다.
표 8. Study 232SM203 파트 B의 베이스라인 환자 특성
환자 특성
이 약
50/28 mg
투여군
(n=50)
이 약
12 mg
투여군
(n=25)
CS3B으로부터 매칭된
sham-대조군
(n=20)
첫 투여 시 평균 연령(범위) (주)
18.4 (2~33)
15.9 (3~31)
22.2 (4~34)
증상 발현 시 평균(SD) 연령 (주)
7.5 (5.26)
5.8 (4.4)
8.8 (5.11)
베이스라인 평균(SD) 질병 기간 (증상 발현부터 스크리닝까지의 시간) (주)
9.6 (5.29)
9.2 (6.11)
11.1 (4.92)
베이스라인 평균(SD) CHOP-INTEND(점수) )
20.9 (10.23)
19.9 (9.63)
23.6 (5.84)
베이스라인 평균(SD)
혈장 NF-L 농도 (pg/mL)
304.7 (283.9)
329.4 (175.9)
287.3 (140.4)
Study 232SM203 파트 B 영아기 발현 코호트에서 50/28mg 군과 12mg 군 및 매칭된 sham-대조군 간의 운동 기능 결과를 표 9 및 그림 3에 제시하였다.
표 9. Study 232SM203 파트 B 영아기 발현: 운동 기능 결과 – 50/28 mg 군 vs 매칭된 Sham-대조군 및 50/28 mg 군 vs 12mg 군
유효성 파라미터
이 약
50/28 mg
투여군
(n=50)
이 약
12 mg
투여군
(n=25)
Study CS3B
로부터 매칭된
sham-대조군
(n=20)
그룹 간 차이
(95% CI)
50/28 mg 군 vs 매칭된 sham-대조군
CHOP-INTEND
베이스라인에서 183일까지의 변화의 순위 점수의 LS평균 (95% CI)
베이스라인에서 183일까지의 LS 평균 변화 (95% CI간)1,2
42.9
(38.7, 47.2)
15.1
(12.4, 17.8)
-
16.9
(10.1, 23.7)
-11.1
(-15.9, -6.2)
26.06
(17.94, 34.17)
p<0.00013
26.2
(20.7, 31.7)2
HINE-2 반응자5
183일째 중요 운동 발달 단계 반응자 기준을 달성한 비율
29 (58%)
-
0 (0%)
58%
(39.5, 71.8)4
p<0.0001
HINE-2 총점
베이스라인에서 183일까지의 변화의 순위 점수의 LS 평균 (95% CI)
베이스라인에서 183일까지의 LS 평균 변화 (95% CI)1,2
43.1
(39.0, 47.2)
3.7
(3.0, 4.4)
16.5
(9.9, 23.0)
-0.2
(-1.5, 1.0)
26.67
(18.81, 34.53)
p<0.00013
3.94
(2.46, 5.42)2
50/28 mg 군 vs 12 mg 군
CHOP-INTEND
베이스라인에서 302일까지의 변화의 순위 점수의 LS평균 (95% CI)
베이스라인에서 302일까지의 LS 평균 변화 (95% CI)1,2
38.3
(32.7, 44.0)
19.6
(16.5, 22.8)
37.3
(29.1, 45.5)
21.6
(16.6, 26.6)
-
1.0
(-9.29, 11.30)
p=0.8483
-1.9
(7.8, 3.9)2
HINE-2 반응자5
302일째에 중요 운동 발달 단계 반응자 기준을 달성한 비율
30 (60%)
11 (44%)
-
16%
(-7.73, 39.73)
P=0.225
HINE-2 총점
베이스라인에서 302일까지의 변화의 순위 점수의 LS 평균 (95% CI)
베이스라인 대비 183일까지의 LS평균 변화 (95% 신뢰구간)1,2
40.0
(35.1, 44.9)
5.9
(4.6, 7.4)
33.9
(26.9, 41.0)
5.3
(3.3, 7.4)
6.12
(-2.69, 14.94)
p=0.1733
0.58
(-1.89, 3.04)
1 ANCOVA 및 다중 대체법 적용
2 최소자승 평균 차이
3 공동 순위 검정 (Joint Rank Test)
4 피셔의 정확도 검정 (Fisher Exact Test)
5 반응자의 정의: 발차기 능력에서 2점 이상 증가(또는 최대 점수) 또는 머리 가누기, 구르기, 앉기, 기기, 서기 또는 걷기의 중요 운동 발달 단계에서 1점 이상 증가 및 개선된 항목이 악화된 항목보다 많은 경우를 본 1차 분석의 반응자로 정의함
그림 3. Study 232SM203 파트 B 영아기 발현: CHOP-INTEND: 방문 시점별 베이스라인 대비 LS 평균 변화(SE) , ANCOVA 분석(MI 적용): 50/28 mg 군 및 매칭된 sham 군
Study 232SM203 파트 B 영아기 발현 코호트에서 주요 이차 평가변수인 혈장 NF-L 수치의 변화를 표 10에 제시하였다.
표 10. Study 232SM203 – 파트 B 영아기 발현: NF-L 기하 평균비: 183일의 50/28 mg 군 vs 매칭된 sham-대조군, 그리고 64일 째 50/28 mg 군 vs 12 mg 군
혈장 NF-L
이 약
50/28 mg
투여군
(n=50)
이 약
12 mg
투여군
(n=25)
Study CS3B
로부터 매칭된 sham-대조군
(n=20)
LS 평균 비율
비교군: 50/28 mg 군
(95% CI)
보정된 기하 평균 비율
베이스라인: 183일째1,2
0.06
0.70
0.08
(0.05, 0.14)
p<0.00013
보정된 기하 평균 비율
베이스라인 64일째1,2
0.12
0.23
0.51
(0.33, 0.78)
p<0.0050+3
+ 명목상 통계적으로 유의한 p값
1 ANCOVA 및 다중 대체법 적용
2 최소제곱평균 차이
3 공동 순위 검정 (Joint Rank Test)
50/28 mg 군은 sham-대조군 대비 사망 또는 영구적인 호흡보조장치 사용 위험이 통계적으로 유의하게 68% 감소하였으며(p=0.0006), 12 mg 군 대비 29.9% 감소하였다(p=0.2775). 사망 또는 영구적인 호흡보조장치 사용까지의 중간값 시점은 50/28 mg 군에서는 도달하지 않았고, 12 mg 군에서는 24.7주, 매칭된 sham-대조군에서는 19.1주였다. 전체 생존율에 대해서도 유사한 경향이 관찰되었다(표 11).
표 11. Study 232SM203 – 파트 B 영아 발현: 무사건 생존율 및 전체 생존율: 50/28 mg 군 vs 매칭된 sham 대조군, 그리고 50/28 mg 군 vs 12 mg 군
유효성 파라미터
이 약
50/28 mg
투여군
(n=50)
이 약
12 mg
투여군
(n=25)
CS3B로부터 매칭된
sham
대조군
(n=20)
위험비
(95% CI)
생존
무사건 생존율
사망했거나 영구적인 호흡보조장치를 받은 환자 수
19 (38%)
12 (48%)
17 (85%)
50/28: MS
0.322 (0.158, 0.657) p<0.0006+1
50/28: 12
0.701 (0.338, 1.452) p=0.27751
전체 생존율
사망한 환자 수
10 (20%)
6 (24%)
11 (55%)
50/28: MS
0.279 (0.112, 0.696) p<0.0012+1
50/28: 12
0.730 (0.264, 2.015) p=0.48211
+ 명목상 통계적으로 유의한 p값
1 Log 순위 검정에 도출된 p값
Study 232SM203 파트 B: 후기 발현 코호트
후기 발현 척수성 근위축증 환자 24명(대부분 SMN2 복제수 3개, 증상 시작은 생후 6개월 이후)이 2:1 비율로 무작위 배정되어 50/28 mg 요법(n=16), 또는 12 mg 요법(n=8)을 투여받았다. 분석은 50/28 mg 요법을 Study CS4로부터 매칭된 하위군, 즉 매칭된 12 mg 군(도입용량 3회 투여 이후 6개월마다 유지용량 투여, n=32) 및 매칭된 sham-대조군(n=16)과 비교하기로 사전에 계획되었다. 이 분석은 치료군 간의 유의한 차이를 검출할 수 있는 검정력을 갖고 있지 않았다.
50/28 mg 요법군, 매칭된 12 mg 군, 매칭된 sham-대조군 간의 베이스라인 인구통계학적 특성은 최초 투약시 연령을 제외하고 일반적으로 균형을 이루었다. 첫 투약 시 평균 연령은 50/28 mg 요법군 6.1세(표준편차 3.0), 12 mg 요법군 5.7세(표준편차 3.0), 매칭된 12 mg 군 5.47세(표준편차 1.8), 매칭된 위약군 5.13세(표준편차 1.8)이었다.
베이스라인부터 302일차까지의 HFMSE 점수 변화는 50/28mg 군에서 12mg 군보다 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.70). 279일차까지의 분석에서 HFMSE 점수 변화는 50/28mg 군이 매칭된 Sham-대조군보다 통계적으로 유의하게 높았다(p=0.037)..
베이스라인부터 302일차까지의 RULM 점수 변화 또한 50/28mg 군에서 12mg 군보다 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.66). 279일차까지의 분석에서도 50/28mg 군은 매칭된 12mg 군(p=0.55) 및 매칭된 sham-대조군(p=0.076)보다 높은 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다.
Study 232SM203 파트 C
Study 232SM203 파트 C 는 12 mg 요법에서 50/28 mg 요법으로 전환한 4~65세의 SMN2 유전자 복제수 1~4개를 가진 척수성 근위축증 환자 40명을 등록한 공개 라벨 코호트이다. 환자는 50 mg을 도입용량을 1회 투여 후,28 mg 유지용량을 4개월 간격으로 2회 투여받았다.
2명(5%)은 영아기 발현이었고, 38명(95%)은 후기 발현이었다. 16명은 18세 미만이었고, 24명은 50 mg 도입용량을 받을 당시 18세 이상이었다. 척수성 근위축증 증상 발현 시점의 중앙 연령(범위)은 24개월 (4 ~ 192개월), 12 mg 요법 기간의 중앙값(범위):은 3.9년(1 ~ 5년)이었고 21명(53%)은 베이스라인 시점에서 독립적으로 15걸음 이상 보행이 가능했다.
12 mg에서 50/28 mg 요법으로 전환 후 302일차까지의 HFMSE 평균 1.8점 향상(표준편차3.99) 및 RULM 평균 1.2점(표준편차 2.14)이 관찰되었다. 성인 환자(18세 이상, n=24)의 경우: HFMSE 평균 2.3점 향상(표준편차 3.95) 및 RULM 평균 0.9점 향상(표준편차 1.89)을 보였다 (그림 4, 그림 5).
그림 4. Study 232SM203 파트 C: HFMSE: 방문 시점별 총점의 평균 변화량(SE): ITT 군
그림 5. Study 232SM203 파트 C: RULM: 방문 시점별 총점의 평균 변화량(SE): ITT 군
4) 독성시험 정보
(1) 발암성, 유전독성, 수태능
발암성 연구에서, 수컷 및 암컷 마우스에게 피하 주사로 이 약 0, 5, 15, 또는 50 mg/kg 용량으로 2주마다 한 번씩, 2년 동안 투여되었다. 혈관 종양(혈관종과 혈관육종의 합산)의 발생률 증가가 50 mg/kg 용량에서 관찰되었으며, 이는 각각 28 mg 및 12 mg 유지용량(연간 용량 기준)에서의 임상 혈청 노출 대비 각각 156배 및 284배 노출에 해당하는 AUC₀–₂₄와 관련이 있었다.
이 약은 복귀돌연변이 시험(Ames test), CHO 세포를 이용한 체외 염색체이상시험, 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.
마우스와 토끼에게 이 약을 피하주사 하여 생식독성 연구를 수행하였고 암컷과 수컷의 수태능, 배태자 발달 또는 출생 전/후 발달에 영향을 미치지 않음이 관찰되었다.
(2) 독성
이 약은 유년기 반복 투여(통합 6주 및 13주, 14주, 53주) 독성 시험에서 시노몰구스 원숭이에게 척수강내 투여 시, 평가된 용량에서 어떠한 유해한 독성 효과도 유발하지 않았다.
일부 개체에서는 하부 척수 반사의 급성의 일시적 결함, 사지 사용의 제한, 및/또는 운동 조정 능력의 이상이 발생하였다. 이러한 효과는 투여 후 수 시간 이내에 관찰되었으며, 일반적으로 48시간 이내에 회복되었고, 유해한 것으로 간주되지 않았다.
53주 유년기 시노몰구스 원숭이 독성 시험은 이 약의 장기적 투여의 안전성을 뒷받침하며, 12 mg 및 28 mg의 임상 유지용량(연간 3회 유지용량 기준)보다 각각 14배 및 6.2배 높은 용량 수준에서 유해한 독성은 관찰되지 않았다.
어디에서 가져온 정보인가요?
- 출처
- 식품의약품안전처 품목허가정보
- 원문 갱신
- 미제공
- 데이터 가져온 날
- 2026-09-07
- 허가일
- 2026-04-20
- 성상
- 무색투명한 액이 무색투명한 유리바이알에 든 주사제
- 포장단위
- (5 mL/바이알) x 1/팩
- 사용기간
- 제조일로부터 24 개월
- ATC 코드
- M09AX07
- 품목기준코드
- 202601145
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