랩시도정25밀리그램

1) 약리작용

(1) 작용기전

브루톤 티로신 키나아제(BTK)는 비만 세포, 호염구, B 세포, 대식세포, 혈소판에서 선택적으로 발현되는 세포내 단백질이다. BTK는 Fc 엡실론 수용체-1(FcεRI), Fc 감마 수용체(FcγR), B 세포 항원 수용체(BCR)를 통한 세포내 신호전달의 중심점이다.

레미브루티닙은 고도로 선택적인 경구 BTK 억제제이다. 레미브루티닙은 FcεRI 또는 IgE를 표적으로 하는 병원성 IgE 또는 IgG에 의해 매개되는 비만 세포 및 호염구 탈과립화를 억제한다. 레미브루티닙은 비만 세포 및 호염구의 IgE 및 IgG 매개 FcεRI 활성화를 차단한다. 만성 자발성 두드러기 환자에서 레미브루티닙은 히스타민 및 가려움, 팽진 또는 혈관부종을 유발하는 기타 염증유발성 매개인자의 방출을 막는다.

(2) 약력학적 정보

레미브루티닙에 의한 비만 세포 및 호염구의 억제는 히스타민과 같은 비만 세포 매개인자의 분비 감소와 CD63 및 CD203c와 같은 탈과립화를 위한 혈액 호염구 표면 표지자의 감소를 초래한다. 또한, 레미브루티닙은 BCR을 통한 자가반응성 B 세포의 활성화를 억제하고 CD69 및 CD86과 같은 항원 제시 표지자를 감소시킨다.

임상 약동학 및 약력학(PK/PD) 자료에 따르면 이 약 25 mg 1일 2회 투여 시 12시간 동안 혈중 BTK 점유율이 96% 이상으로 유지되는 것으로 추정된다. 탐색적 중개 PK/PD 모델은 이 약 25 mg 1일 2회 투여가 말초 표적 조직에서 최저 BTK 점유율 80% 이상을 달성할 것으로 추정했다.

(3) 심장 전기생리학

심전도(ECG) 변수 및 형태에 대한 레미브루티닙의 영향은 2건의 1상 임상시험에서 조사되었다. 시험 1에는 총 231명의 건강한 시험대상자가 포함되어 레미브루티닙 최대 600 mg을 1일 1회 단회 및 다회 투여하였으며, 시험 2에는 265명의 만성 자발성 두드러기 환자가 포함되어 레미브루티닙 10mg 1일 1회~100 mg 1일 2회 범위의 용량으로 투여하였다.

이러한 시험의 농도 QTc 모델링 자료에 근거할 때, 임상 노출(이 약 25 mg 1일 2회)에서 QTc 간격에 대한 레미브루티닙의 임상적으로 관련 있는 영향은 없다(평균 증가 0.67 ms, 90% CI 상한 0.89 ms). PK 모델링에 따르면, 강력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여 시(높은 임상 노출 시나리오) 레미브루티닙(이 약 25 mg 1일 2회)의 C_max,ss가 약 2.7배 증가했으며, 이는 마찬가지로 임상적으로 유의미한 QTc 증가와는 관련이 없었다(평균 증가 3.18 ms, 90% CI 상한 4.18 ms).

(4) 혈압에 미치는 영향

만성 자발성 두드러기 환자를 대상으로 한 다기관, 공개, 3상 임상시험(A2305)에서 베이스라인과 비교하여 안정기 상태(4주)에서 보행 혈압 모니터링(ABPM)에 의한 24시간 혈압 측정을 사용하여 레미브루티닙 투여가 혈압에 미치는 영향을 평가했다.  3상 임상시험에는 2세대 H1-항히스타민제로 적절히 조절되지 않는 만성 자발성 두드러기가 있는 144명의 환자가 등록되어 이 약 25 mg 1일 2회를 투여 받았다. 95% CI의 상한은 -0.3 mmHg였으며, 이는 사전에 정해진 증가 상한값인 3 mmHg보다 낮았다. 24시간 수축기 혈압(추정 평균 변화 -1.3 mmHg(95% CI: -2.3, -0.3)) 또는 이완기 혈압(추정 평균 변화 -0.1(95% CI: -0.8, 0.6))에서 베이스라인과 비교하여 4주에 임상적으로 유의미한 영향은 관찰되지 않았다. 또한, 심박수에 대한 임상적으로 유의미한 영향은 없었다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

레미브루티닙은 시험된 모든 용량(0.5 mg~600 mg)에서 빠르게 흡수되어 투여 후 약 1시간 시점에 혈중 C_max에 도달하였다. 절대 경구 생체이용률은 33.8%이다.

이 약 투여 후 공복 상태에 비해 고지방 식사 시, 레미브루티닙 AUC는 33% 증가했고 C_max는 5% 감소했다. 이 약은 음식과 관계없이 복용할 수 있다.

(2) 분포

레미브루티닙은 혈액 대 혈장 비 0.813으로 혈액 세포에 쉽게 분포한다. 혈장 단백질 결합은 농도 의존성 없이 95.4%에 달한다. 집단 약동학 분석의 통합 자료에 기반하여, 항정상태 분포용적은 58 L(중심 구획) 및 1180 L(말초 구획)였다.

(3) 생체 내 변환/대사

레미브루티닙은 주로 CYP3A4에 의해 대사되어 18가지 비활성 대사물을 생성하며, 모두 순환계에 소량으로 존재한다. 레미브루티닙이 혈액 내 가장 풍부한 화합물(16.7%)이었다.

(4) 소실

레미브루티닙의 평균 소실 반감기는 항정상태에서 1~2시간 범위였다. 100 mg [¹⁴C]레미브루티닙 투여 후, 방사능(레미브루티닙 및 대사물)은 투여된 용량의 약 70%가 대변으로, 30%가 소변으로 배설되었다. 경구 투여 후 레미브루티닙 미변화체의 신장 배설은 용량의 1% 미만이었다.

(5) 선형성/비선형성

항정상태에서 레미브루티닙의 약동학은 총 일일 용량 범위 10~200 mg에서 대략 선형이었다.

(6) 약물 상호작용 가능성에 대한 시험관 내(in vitro) 평가

시험관 내에서 레미브루티닙은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5의 약한 가역적 억제제, CYP3A4/5의 시간 의존적 억제제, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4/5의 유도제로 규명되었다. 레미브루티닙은 이러한 효소를 임상적으로 유의미한 정도로 억제할 것으로 예상되지 않는다.

시험관 내에서 레미브루티닙은 P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1의 억제제로 규명되었다.  P-gp 및 BCRP를 제외하고 레미브루티닙이 이러한 수송체를 임상적으로 유의미한 정도로 억제할 것으로 예상되지 않는다.

시험관 내 자료는 레미브루티닙이 P-gp의 기질임을 보여주었다. 시험관 내 CYP 대사는 주로 CYP3A4에 의해 주도된다.

(7) 특정 집단

1152명의 환자로부터 수집한 레미브루티닙 자료에 대한 집단 약동학(pop-PK) 분석은 연령(18~80세), 성별(여성 63.5% 및 남성 36.5%), 인종/민족(비아시아인 59.3%, 본토 중국인 8.8%, 일본인 12.2%, 기타 아시아인 19.7%), 체중(범위 39~162 kg), 그리고 신기능에 기반하여 레미브루티닙의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향이 없음을 보여주었다.

① 고령 환자(65세 이상)

주요 임상시험에서 만성 자발성 두드러기 환자 912명 중 총 77명(8.4%)이 65~85세였으며, 85세를 초과하는 환자는 없었다. Pop-PK 분석 결과, 65세 이상의 환자 대 젊은 성인 환자에서 레미브루티닙의 약동학에 유의미한 차이는 관찰되지 않았다.

② 인종/민족

임상시험(REMIX-1 및 REMIX-2 제3상 시험 포함)의 자료와 pop-PK 및 노출-반응 분석에 기반하여, 인종/민족은 레미브루티닙 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았으므로 용량 조절은 필요하지 않다.

③ 신장애

이 약 1일 2회 25 mg 경구 투여 후, 경증 또는 중등증 신장애 환자의 pop-PK 자료 및 중증 신장애 환자의 약동학 모델링 자료에서 경증(추정 사구체 여과율(eGFR) 60~<90 mL/min/1.73 m²), 중등증(eGFR 45~<60 mL/min/1.73 m²) 또는 중증(eGFR 15~<45 mL/min/1.73 m²) 신장애 환자에서 레미브루티닙의 약동학은 정상 신장 기능을 가진 환자와 비교 시 임상적으로 유의미한 차이가 없는 것으로 나타났다.

④ 간장애

이 약 1일 2회 25 mg 경구 투여 후 항정상태에서 레미브루티닙의 C_max 및 AUC는 정상 간 기능을 가진 시험대상자와 비교하여 경증 간장애(Child-Pugh A등급) 시험 대상자에서 각각 1.85배 및 2.33배, 중등증 간장애(Child-Pugh B등급) 시험 대상자에서 각각 1.65배 및 2.3배, 중증 간장애(Child-Pugh C등급) 시험 대상자에서 각각 1.99배 및 3.49배 증가했다. 간 기능이 정상인 시험 대상자와 비교하여 간장애가 있는 시험 대상자에서 레미브루티닙의 단백질 결합에 변화가 없었다.

3) 임상시험 정보

이 약의 유효성 및 안전성은 2세대 H1 항히스타민제 치료에 적절히 조절되지 않는 성인 만성 자발성 두드러기 환자를 대상으로 한 2건의 동일한, 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 시험(REMIX-1 및 REMIX-2)에서 평가하였다.

REMIX-1 및 REMIX-2에서, 환자들은 이중 눈가림 투여 기간 24주간 경구 경로를 통해 1일 2회 이 약 25 mg 또는 위약을 투여 받도록 각각 2:1 비율로 무작위 배정되었으며, 이어 28주 공개 투여 기간에는 모든 환자들이 1일 2회 이 약 25 mg을 투여 받았다.

REMIX-1(NCT05030311) 및 REMIX-2(NCT05032157)는 2세대 H1 항히스타민제 치료에 적절히 조절되지 않는 만성 자발성 두드러기(6주 이상 연속으로 가려움 및 팽진이 나타나는 것으로 정의됨)를 진단받은 총 925명의 성인 환자를 등록했다. 모든 환자는 무작위 배정 전 7일 동안 주간 두드러기 활성도 점수(UAS7) ≥16(범위 0~42), 주간 가려움 중증도 점수(ISS7) ≥6(범위 0~21), 주간 팽진 중증도 점수(HSS7) ≥6(범위 0~21)가 있어야 했다.

인구통계 및 베이스라인 특성은 모든 군 전반에서 대체로 균형적이었다. REMIX-1 및 REMIX-2에서, 환자의 평균 UAS7은 각각 30.28 및 29.99, 평균 ISS7은 각각 14.59 및 14.15, 평균 HSS7은 각각 15.69 및 15.84였다. 베이스라인에서, 각각 환자의 63.4% 및 59.1%가 중증 질환(UAS7 ≥28)을 가지고 있었고, 35.1% 및 38.7%가 중등증 질환(UAS7 16~<28)을 가지고 있었다. REMIX-1 및 REMIX-2에서 각각 환자의 51.7% 및 46.6%가 이전에 혈관부종을 경험했다. REMIX-1 및 REMIX-2에서 각각 환자의 68.1% 및 69.2%가 항-IgE 생물학적 제제 미경험자였다.

투여군 전반에서 등록 시 보고된 평균 만성 자발성 두드러기(CSU) 지속기간은 REMIX-1 및 REMIX-2에서 각각 6.6년 및 5.2년이었으며, 환자의 39.4% 및 29.5%에서 CSU 지속기간이 5년을 초과했다.

주요 연구의 일차 평가변수는 다음과 같았다.

- 12주에 UAS7의 베이스라인 대비 절대 변화

주요 연구의 이차 평가변수는 다음과 같았다.

- 12주에 ISS7 및 HSS7의 베이스라인 대비 절대 변화

- 2주 및 12주에 잘 조절된 질병(UAS7 ≤6)을 달성한 환자의 비율

- 12주에 가려움 및 팽진의 완전한 부재(UAS7=0)를 달성한 환자의 비율

- 12주에 피부과 삶의 질 지수(DLQI) 점수 = 0~1(예/아니요)을 달성한 환자의 비율

- 12주까지 질병 활성도 조절(UAS7 ≤6)이 지속된 주 수

- 12주까지 혈관부종이 없는(주간 혈관부종 활성도 점수[AAS7] = 0) 주 수

(1) 임상 반응

REMIX-1 및 REMIX-2 모두에서, 일차 및 모든 이차 평가변수를 만족하였으며, 위약을 투여 받은 환자와 비교하여 이 약을 투여 받은 환자에서 가려움 및 팽진 증상의 통계적으로 유의미한 개선을 보였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다.

표 2.  REMIX-1 및 REMIX-2의 12주 유효성 결과^a,b

 

REMIX-1

REMIX-2

 

이 약

(N=309)^c

위약

(N=153)^c

이 약

(N=297)^c

위약

(N=153)^c

12주에 UAS7의 베이스라인 대비 변화

LS 평균(SE) CFB

-20.02 (0.716)

-13.79 (0.980)

-19.41 (0.702)

-11.73 (0.948)

위약 대비 LS 평균(SE) 차이

-6.22 (1.136)

-7.68 (1.136)

차이에 대한 95% CI -8.45, -4.00 -9.91, -5.46 p-값 <0.001 <0.001

12주에 ISS7의 베이스라인 대비 변화

LS 평균(SE) CFB

-9.52 (0.343)

-6.89 (0.470)

-8.95 (0.335)

-5.72 (0.454)

위약 대비 LS 평균(SE) 차이

-2.63 (0.544)

-3.23 (0.545)

차이에 대한 95% CI

-3.70, -1.56

-4.29, -2.16

p-값

<0.001

<0.001

12주에 HSS7의 베이스라인 대비 변화

LS 평균(SE) CFB

-10.47 (0.401)

-6.86 (0.548)

-10.47 (0.394)

-6.00 (0.531)

위약 대비 LS 평균(SE) 차이

-3.61 (0.635)

-4.47 (0.634)

차이에 대한 95% CI

-4.85, -2.36

-5.71, -3.23

p-값

<0.001

<0.001

2주에 UAS7 ≤6인 환자의 비율

n(%)

104 (33.7)

5 (3.3)

89 (30.0)

9 (5.9)

치료 차이

30.20

24.55

95% CI

24.30, 36.10

18.31, 30.80

p-값

<0.001

<0.001

12주에 UAS7 ≤6인 환자의 비율

n(%)

154 (49.8)

38 (24.8)

139 (46.8)

30 (19.6)

치료 차이

25.44

27.61

95% CI

16.48, 34.39

19.14, 36.08

p-값

<0.001

<0.001

12주에 UAS7 = 0인 환자의 비율

n(%)

96 (31.1)

16 (10.5)

83 (27.9)

10 (6.5)

치료 차이

20.55

21.60

95% CI

13.35, 27.75

15.10, 28.10

p-값

<0.001

<0.001

12주에 DLQI = 0-1 반응을 보인 환자의 비율

n(%)

120 (39.0)

34 (22.2)

106 (35.7)

28 (18.3)

치료 차이

17.65

18.21

95% CI

9.14, 26.16

9.96, 26.45

p-값

<0.001

<0.001

베이스라인과 12주 사이에 AAS7 = 0인 누적 주 수

LS 평균(SE)

8.43 (0.274)

6.72 (0.330)

8.81 (0.308)

6.68 (0.343)

비율 비

1.25

1.32

95% CI

1.12, 1.41

1.17, 1.49

p-값

<0.001

<0.001

베이스라인과 12주 사이에 UAS7 ≤6인 누적 주 수

LS 평균(SE)

5.17 (0.414)

1.92 (0.241)

4.50 (0.464)

1.38 (0.216)

비율 비

2.69

3.26

95% CI

2.01, 3.61

2.26, 4.71

p-값

<0.001

<0.001

LS 평균: 최소 제곱 평균, SE: 표준 오차, CFB: 베이스라인 대비 변화, CI: 신뢰구간, p-value: 단측 p-값, UAS7: 주간 두드러기 활성도 점수, ISS7 점수: 주간 가려움 중증도 점수, HSS7: 주간 팽진 중증도 점수, DLQI: 피부과 삶의 질 지수, AAS7: 주간 혈관부종 활성도 점수.

^a모든 평가변수에서 명목 단측 p<0.001

^b한 평가변수에서 2주부터(다른 모든 평가변수는 12주부터)

^c누락된 자료에 대해 다중 대체 기법이 적용됨

표 2는 REMIX-1과 REMIX-2에서 12주 시점에 베이스라인 대비 UAS7 점수 평균 변화가 위약 대비 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 개선을 보였다. 그림 1과 그림 2는 각각 REMIX-1과 REMIX-2에서 빠르게는 1주차에 치료 효과가 관찰되었으며, 52주 동안 개선이 지속되었음을 보여준다.

그림 1  REMIX-1에서 52주까지 시간 경과에 따른 주간 두드러기 활성도 점수(UAS7)의 베이스라인 대비 평균 변화(관찰 자료)^a,b

^a REMIX-1에서 베이스라인 시, 309명의 환자가 레미브루티닙군에 포함되었고 153명이 위약군에 포함되었다.

^b 위약 환자는 24주부터 레미브루티닙 공개 투여로 전환했다.

그림 2  REMIX-2에서 52주까지 시간 경과에 따른 주간 두드러기 활성도 점수(UAS7)의 베이스라인 대비 평균 변화(관찰 자료)^a,b

^a REMIX-2에서 베이스라인 시, 297명의 환자가 레미브루티닙군에 포함되었고 153명이 위약군에 포함되었다.

^b 위약 환자는 24주부터 레미브루티닙 공개 투여로 전환했다.

하위군 분석은 하위군(CSU 지속기간, 혈관부종의 이전 병력, CU 지수, 항-IgE 생물학적 제제에 대한 이전 노출 및 총 IgE 수치 포함) 전반에서 위약 대비 이 약의 일관된 치료 이익을 입증했다.

4) 독성시험 정보

안전성 약리, 반복투여독성, 유전독성, 발암 가능성, 광독성에 대한 비임상시험 결과 사람에 대한 특별한 위험을 보이지 않았다. 다만, 면역세포(일차 항체 반응의 억제) 및 지혈(특정 혈소판 기능의 억제)에 대한 영향을 나타냈다.

(1) 안전성 약리 및 반복투여독성

랫드를 대상으로 한 안전성 약리 시험에서 최고 용량 1000 mg/kg까지 투여시 호흡기 또는 CNS 기능에 대한 영향은 나타나지 않았다. 심혈관 안전성 약리학 평가는 시험관 내에서 IC50 1.4 μM 농도에서  hERG 억제를 보였다(25 mg 1일 2회 MRHD에서 비결합 혈장 C_max와 비교시 192배의 노출 배수). 또한, 레미브루티닙은 개를 대상으로 한 비-GLP 심혈관 평가 시험에서 높은 노출(25 mg 1일 2회 MRHD와 비교해 C_max 기반 노출 배수 24배[총 혈액] 또는 46배[비결합 혈장])에서 QTc 간격의 경미한 증가를 유도했으나, 개 대상 주요 시험에서는 이러한 영향이 나타나지 않았다.

26주 랫드 시험에서, 용량 수준 전반에서 유해한 췌장 영향이 관찰되었으며, 이는 사람에게 중개될 가능성이 낮은 랫드 특이적 변화를 나타내는 것으로 보였다. 39주 개 시험에서, NOAEL은 시험된 최고 용량인 300 mg/kg/day로 확립되었다. 랫드와 개에서의 노출 배수는 25 mg 1일 2회 MRHD와 비교해 약 15~146배(AUC_0-24h) 또는 7.2~88배(C_max)였다. 배수는 달성 가능한 최대 노출로 정의한다.

레미브루티닙은 설치류 약리학 시험에서 일차 항체 반응을 억제했고 지혈 평가에서 랫드 꼬리 출혈 시간을 증가시켰다. 이러한 관찰사항은 각각 특정 B 세포 및 혈소판 기능에 대한 레미브루티닙의 영향과 관련이 있는 것으로 보인다.

(2) 발암성 및 유전독성

레미브루티닙은 마우스 및 랫드 발암성 시험에서 발암 가능성의 증거를 보이지 않았다.

레미브루티닙은 일련의 표준 시험에서 유전독성 가능성을 보이지 않았다.

(3) 생식 독성 및 발생 독성

①  랫드 수태능 시험에서 최대 1000 mg/kg/day 용량은 암컷 또는 수컷 랫드의 수태능에 영향을 나타내지 않았다. 레미브루티닙의 최대 노출은 300 mg/kg/day에서 관찰되었으며, 이는 AUC를 기준으로 MRHD인 25 mg 1일 2회의 여성에게는 79배, 남성에게는 15배에 해당한다.

② 임신한 동물을 대상으로 한 배태자 발생(EFD) 시험에서는 기관형성 기간 동안 랫드에게 최대 1000 mg/kg/day 용량, 토끼에게 100, 300, 450 mg/kg/day 용량으로 이 약을 경구 투여했다. 랫드와 토끼에서, 모체 및 배태자 NOAEL은 각각 1000 mg/kg/day 및 100 mg/kg/day로 확립되었으며, 이는 AUC 기준으로 MRHD인 25 mg 1일 2회의 126배 및 23배에 해당한다. 300 mg/kg/day(AUC 기준으로 MRHD의 141배) 투여 받은 토끼에서 태아의 외형적 기형(예: 열린/혼탁한 눈, 작은 턱, 앞다리 과굴곡) 및 모체 독성(일시적 사료 섭취량 감소 및 유해한 임상 징후) 증가가 발생했다. 태아 소견은 모체 독성의 이차적 결과일 가능성이 낮은 것으로 평가했다. 450 mg/kg/day 용량은 임신한 토끼에서 내약성이 없었다.

③ 출생 전후 발생(PPND) 시험에서, 이 약은 임신 6일차부터 수유일(LD) 21일차까지 최대 1000 mg/kg/day 용량으로 모체 랫드에게 경구 투여하였다. 이 약은 1000 mg/kg/day에서 유해한 영향을 유발했으며, 모체 동물(빈사상태 및 독성의 임상 징후, 임신 기간 약간 연장) 및 LD1까지 자손(평균 사산, 사망 또는 사라진 새끼 수 약간 증가, 평균 한배새끼 수 감소)에 영향을 미쳤다. 생존한 자손이 성인까지 성장하는 과정에서 최대 1000 mg/kg/day 용량까지 유해 효과는 관찰되지 않았다. 모체 동물 및 자손에 대한 NOAEL은 AUC 기준으로 MRHD인 25 mg 1일 2회의 67배에 해당하는 300 mg/kg/day로 확립되었다.