선렌카정

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

(1) 작용기전

이 약은 HIV-1 캡시드 기능을 표적으로 하는 다단계 선택적 억제제로, 헥사머의 캡시드 단백질(p24) 소단위체 간의 접합면에 직접 결합하여 캡시드와 핵 내 유입 단백질의 결합을 차단하고 프로바이러스 DNA의 핵 이동을 저해한다. Gag/Gag-Pol 기능을 방해하고 캡시드 단백질 소단위체 생성을 감소시켜 바이러스 조립 및 방출을 억제하며, 캡시드 소단위체 간 결합을 방해하여 비정상적인 캡시드 형성을 유도하는 등 바이러스 수명주기의 여러 필수적인 단계에 관여하여 HIV-1 복제를 억제한다.

(2) 약력학

① 노출-반응

CAPELLA에서 치료 경험이 많은 다제내성 HIV-1 시험대상자에게 이 약을 경구 부하용량(제1일과 제2일에 600mg, 제8일에 300mg) 투여 후 피하 용량투여(제15일부터 6개월마다 927mg) 투여한 결과, 유효성 평가 항목인 제1일부터 제14일까지 혈장 HIV-1 RNA 변화, 26주차에 HIV-1 RNA가 50 copies/mL 미만인 시험대상자의 비율이 이 약의 관찰된 노출 범위 전반에서 유사했다.

② 심장 전기생리학

이 약의 치료 효과를 보이는데 필요한 양 이상의 노출(이 약의 치료적 노출보다 9배 높음)에서 이 약은 임상적으로 유의미한 수준까지 QTcF 간격을 연장시키지 않는다.

③ 세포 배양에서 항바이러스 활성

이 약은 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1 및 HIV-2)에 특이적인 항바이러스 활성을 가지고 있다. 실험실 및 임상 HIV-1 분리주에 대한 이 약의 항바이러스 활성은 T-림프모구성(T-lymphoblastoid) 세포주, 말초혈액단핵세포(PBMC), 일차 단핵구/대식세포, CD4+ T-림프구에서 평가되었으며, EC₅₀ 값은 30~190 pM 범위였다. 이 약은 세포 배양에서 아형 A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G를 포함한 모든 HIV-1군(M, N, O)에 대해 항바이러스 활성을 보였으며, EC₅₀ 값은 20~160 pM 범위였다. 아형 B 분리주(n=8)의 EC₅₀ 중앙값은 40 pM이었다. 이 약은 HIV-1과 비교하여 HIV-2 분리주에 대해 15~25배 더 낮은 활성을 보였다.

이 약과 항레트로바이러스제 주요 계열의 대표 약제[뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs), 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs), 프로테아제 억제제(protease inhibitors, PIs), 통합효소 억제제(integrase strand-transfer inhibitors, INSTIs)]를 병용한 시험에서 항바이러스 활성의 길항작용은 관찰되지 않았다.

(3) 내성

① 세포 배양

이 약에 대한 감수성이 감소된 HIV-1 변이를 세포 배양에서 선별하였다. 이 약에 대한 내성 선별 결과, 7개의 캡시드 치환(L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S, T107N)이 각각 또는 두 가지 조합으로 확인되었고, 이 약에 대한 표현형 감수성은 야생형 바이러스에 비해 4~3,226배 이상 감소하였다. 단일 주기 감염성 분석에서 이 약에 대한 감수성은 M66I 치환 단독 또는 조합에서 3,226배 이상, 치환 Q67H 및 T107N에서 4~6.3배, K70N, N74D, Q67H/N74S에서 22~32배, L56I에서 239배 감소했다.

② 임상시험

CAPELLA 시험에서 시험대상자의 39%(28/72명)가 156주차까지 내성 분석 기준을 충족했다. 이 기준은 HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL로 확인된 바이러스학적 치료 실패(4주차의 불충분한 바이러스학적 반응, 방문시점에서의 바이러스학적 반등 또는 마지막 방문에서의 바이러스 혈증)로 정의되었다. 이 약과 관련한 캡시드 돌연변이는 19.4%(14/72명)에서 발견되었다. M66I 캡시드 돌연변이는 8.3%(6/72명)에서 단독 또는 다른 이 약 관련 캡시드 돌연변이(Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T, T107T/A/C)와 함께 관찰되었다. 4명의 시험대상자에서는 A105T 및/또는 T107N의 동반여부와 관계없이 캡시드 치환 Q67H + K70R이 나타났다. 1명은 K70N + N74K + T107T/N, 1명은 N74D 단독, 1명은 Q67Q/H 단독, 1명은 Q67K + K70H가 나타났다. 바이러스학적 치료 실패를 보인 8명은 최적화된 배경요법의 성분에 대한 새로운 내성 돌연변이가 확인되었다.

표현형 분석 결과, M66I 및 Q67K + K70H 돌연변이 패턴은 야생형 대비 이 약의 감수성이 각각 234배(중앙값), 167배 감소한 것과 관련이 있었다. Q67H + K70R + A105T 또는 T107N 돌연변이 패턴은 야생형 대비 평균 195배, Q67H + K70R 단독은 야생형 대비 15배 감소와 관련이 있었다. K70N + N74K 변이의 존재는 이 약 감수성의 야생형 대비 289배, Q67Q/H 변이는 야생형 대비 5.9배 감소와 관련이 있었다.

따라서 환자가 이 약을 투여 받는 동안 다른 항레트로바이러스 약물의 복약 순응도를 최적화해야 한다. 이 약 치료 중 경구 항레트로바이러스 요법에 대한 복약 순응도가 최적이 아닌 동시에 HIV-1 RNA 바이러스 수치가 증가하는 경우(즉, 바이러스학적 치료 실패), 이 약의 내성을 평가해야 하며, 내성이 발견되면 이 약의 치료 중단을 고려해야 한다(용법용량 및 ‘3. 일반적 주의’ 참조).

③ 교차 내성

이 약의 세포 배양에서 항바이러스 활성은 다양한 HIV-1 부위특이적 변이체와 다음의 약제 계열에 내성을 가진 환자 유래 HIV-1 분리주에 대해 평가되었다[4가지 주요 항레트로바이러스제 계열(NRTI, NNRTI, PI, INSTI; n=58), 성숙 억제제(maturation inhibitors; n=24) 및 진입 억제제(entry inhibitors) 계열(포스템사비르, 이발리주맙, 마라비록, 엔푸버타이드; n=42)]. 이러한 자료에 따르면 이 약은 시험된 모든 돌연변이에 대해 완전 활성을 유지함을 보여주며, 겹치지 않는 내성 프로파일을 보였다. 또한 환자 분리주에서 이 약의 항바이러스 활성은 자연적으로 발생하는 Gag 다형성의 존재에 영향을 받지 않았다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학 특성은 표 7 및 표 8과 같다. 두 가지의 권장 용법용량 간에 이 약의 노출 추정값은 유사하다.

표 7. 이 약의 약동학적 특성

 

경구 투여

피하 투여

흡수

% 절대 생체이용률

6~10

100 ^a

T_max^b

4시간

77~84일 ^c

음식물의 영향

저지방 식사의 영향(공복 대비) ^d

AUC_inf 비율

98.6 (58.2, 167.2)

-

C_max비율

115.8 (55.4, 242.1)

-

고지방 식사의 영향(공복 대비) ^e

AUC_inf 비율

115.2 (72.0, 184.5)

-

C_max비율

145.2 (77.9, 270.5)

-

분포

겉보기 분포용적(Vd/F, L)

19240

9500 ~ 11700

% 인간 혈장 단백질 결합

>98.5

혈액 대 혈장 비

0.5~0.7 ^f

제거

t_1/2

10~12일

8~12주

청소율(평균 겉보기 청소율, L/h)

55

4.2

혈장 내 미변화 약물 용량의 % ^g

69

대사

대사 경로

CYP3A (경미함)

UGT1A1 (경미함)

배설

주요 제거 경로

대변으로 미변화 약물 배설 ^h

소변으로 배설된 용량의 % ^g

<1

대변으로 배설된 용량의 %(% 미변화) ^h

76 (33)

a. 927mg 용량의 피하 투여 후 절대 생체이용률을 반영함.

b. 음식과 함께 또는 음식 없이 이 약을 투여한 경우를 반영함.

c. 피하 투여 부위에서 방출이 느리기 때문에 피하 투여된 이 약의 흡수 프로파일은 복잡함.

d. PK 매개변수의 기하평균 비율[저지방 식사/공복] 및 (90% 신뢰구간)을 나타냄. 저지방 식사는 약 400 kcal, 지방 25%.

e. PK 매개변수의 기하평균 비율[고지방 식사/공복] 및 (90% 신뢰구간)을 나타냄. 고지방 식사는 약 1000 kcal, 지방 50%.

f. 방사성 표지 레나카파비르 단회 용량 정맥 투여한 후부터 투여 후 336시간까지 이 약의 혈액 대 혈장 비율을 반영함.

g. 질량 균형 시험에서의 투여: HIV–1 감염이 없는 시험대상자에게 방사성 표지 레나카파비르 단회 용량 정맥 투여.

h. 산화, N-탈알킬화, 수소화, 아미드 가수분해, 글루쿠로니드화, 헥소오스 접합, 펜토스 접합, 글루타티온 접합을 통해 대사되며, 주로 CYP3A 및 UGT1A1을 통해 대사되고 혈장 약물 관련 노출의 > 10%를 차지하는 단일 순환 대사물은 없음.

표 8. 치료 경험이 많은 HIV 감염 시험대상자에게 이 약의 경구 및 피하 투여 후 노출

매개변수

평균(%CV)

권장 용법용량 1 ^a

권장 용법용량 2 ^a

제1일: 600mg(경구) + 927mg(피하 주사)

제2일: 600mg(경구)

제1일 및 제2일: 600mg(경구),

제8일: 300mg(경구),

제15일: 927mg(피하 주사)

1일~6개월 말

1일~15일

15일~6개월 말

C_max

(ng/mL)

101.4 (53.1)

88.0 (72.4)

86.5 (51.7)

AUC_tau

(h․ng/mL)

242266 (46.0)

19496 (72.6)

239163 (47.2)

C_trough

(ng/mL)

32.5 (57.2)

46.9 (72.3)

32.5 (57.5)

CV = 변동 계수

a. 집단 약동학 분석을 활용한 예측 노출.

집단 약동학 분석에 따르면 경구 투여 후 이 약의 노출(AUC_tau, C_max 및 C_trough)은 HIV-1 감염 환자에서 HIV- 1 미감염자 대비 28%~43% 더 높았다. 이러한 차이는 임상적으로 관련이 있는 것으로 간주되지 않았다. 집단 약동학 분석에서 피하 투여 후 이 약의 노출은 HIV-1 감염 환자와 미감염자 간에 유사했다.

(1) 특수 모집단

이 약의 약동학은 연령(18~78세), 성별, 민족(히스패닉 또는 비히스패닉), 인종(백인, 흑인, 아시아인 또는 기타), 체중(41.4~164 kg), 중증 신장애(CL_cr<15~30mL/분) 또는 중등증 간장애(Child-Pugh B)에 따라 임상적으로 유의한 차이가 없었다. 말기 신장 질환(투석 포함) 또는 중증 간장애(Child-Pugh C)가 이 약의 약동학에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 이 약은 단백 결합률이 98.5%보다 높으므로 투석이 이 약의 노출을 변화시키지 않을 것으로 예상된다(‘용법용량’참조).

(2) 약물 상호작용

① 생체 외(In Vitro)시험

이 약은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6의 기질, 유도제 또는 억제제가 아니다. 이 약은 CYP3A4의 유도제가 아니다. 이 약은 UGT1A1의 억제제가 아니다.

이 약은 유기 음이온 수송체 1(OAT1), OAT3, 유기 양이온 수송체(OCT)1, OCT2, 다약제 및 독소 추출 수송체(MATE) 1 또는 MATE 2-K의 억제제가 아니다. 이 약은 BCRP, OATP1B1 또는 OATP1B3의 기질이 아니다.

② 임상시험

약물 상호작용 임상시험 결과 이 약은 CYP3A, P-gp, UGT1A1의 기질인 것으로 나타났다. 다른 약물이 이 약에 미치는 약동학적 영향은 표 9와 같다.

이 약은 CYP3A의 중등도 억제제이다. 이 약은 P-gp 및 BCRP의 억제제지만, OATP는 억제하지 않는다. 이 약이 다른 약물에 미치는 약동학적 영향은 표 10과 같다.

표 9. 다른 약물이 이 약에 미치는 영향 ^a,b

병용투여 약물

병용투여 약물의 투여방법

이 약의 약동학 매개변수의

평균 비율(90% CI),

효과 없음 = 1.00

C_max

AUC

코비시스타트(식후)

(CYP3A[강력] 및 P-gp의 억제제)

150mg

1일 1회

2.10

(1.62, 2.72)

2.28

(1.75, 2.96)

다루나비르/코비시스타트(식후)

(CYP3A의 억제제[강력] 및

P-gp의 억제제와 유도제)

800mg/150mg

1일 1회

2.30

(1.79, 2.95)

1.94

(1.50, 2.52)

보리코나졸(공복)

(CYP3A의 억제제[강력])

400mg 1일 2회,

200mg 1일 2회 ^c

1.09

(0.81, 1.47)

1.41

(1.10, 1.81)

아타자나비르/코비시스타트(식후)

(CYP3A[강력], UGT1A1, P-gp의 억제제)

300mg/150mg

1일 1회

6.60

(4.99, 8.73)

4.21

(3.19, 5.57)

리팜피신(공복)

(CYP3A[강력], P-gp, UGT 유도제)

600mg

1일 1회

0.45

(0.34, 0.60)

0.16

(0.12, 0.20)

에파비렌즈(공복)

(CYP3A[중등도] 및 P-gp 유도제)

600mg

1일 1회

0.64

(0.45, 0.92)

0.44

(0.32, 0.59)

파모티딘(2시간 전, 공복)

40mg

1일 1회

1.01

(0.75, 1.34)

1.28

(1.00, 1.63)

a. 이 약 300mg 단회 용량 경구 투여.

b. HIV-1 미감염 시험대상자에게 수행된 모든 상호작용 시험.

c. 1일 동안 400mg 부하용량 1일 2회 투여 후, 200mg 유지용량 1일 2회 투여.

표 10. 다른 약물에 대한 이 약의 영향 ^a,b

병용투여 약물

병용투여 약물의 투여방법

병용투여 약물 약동학 매개변수의

평균 비율(90% CI) ^c

효과 없음 = 1.00

C_max

AUC

테노포비르 알라페나미드(식후)

(P-gp 기질)

25mg

단회 투여

1.24

(0.98, 1.58)

1.32

(1.09, 1.59)

테노포비르 ^d

(P-gp 기질)

1.23

(1.05, 1.44)

1.47

(1.27, 1.71)

피타바스타틴(동시 투여, 식후)

(OATP 기질)

2mg

단회 투여

1.00

(0.84, 1.19)

1.11

(1.00, 1.25)

피타바스타틴(이 약 투여 3일 후, 식후)

(OATP 기질)

2mg

단회 투여

0.85

(0.69, 1.05)

0.96

(0.87, 1.07)

로수바스타틴(식후)

(BCRP 및 OATP 기질)

5mg

단회 투여

1.57

(1.38, 1.80)

1.31

(1.19, 1.43)

미다졸람(동시 투여, 식후)

(CYP3A 기질)

2.5mg

단회 투여

1.94

(1.81, 2.08)

3.59

(3.30, 3.91)

1-히드록시미다졸람 ^e

(CYP3A 기질)

0.54

(0.50, 0.59)

0.76

(0.72, 0.80)

미다졸람(이 약 투여 1일 후, 식후)

(CYP3A 기질)

2.5mg

단회 투여

2.16

(2.02, 2.30)

4.08

(3.77, 4.41)

1-히드록시미다졸람 ^e

(CYP3A 기질)

0.52

(0.48, 0.57)

0.84

(0.80, 0.88)

a. HIV-1 미감염 시험대상자에게 수행된 모든 상호작용 시험.

b. 이 약 600mg을 1일 2회 2일간 투여 후, 각 병용투여 약물과 함께 600mg 단회 용량을 투여한 결과, 이 약의 노출량은 권장 투여 용법과 유사하거나 더 높았음.

c. 효과 없음의 기준은 모두 70%~143%이었음.

d. 테노포비르 알라페나미드는 생체 외(in vivo)에서 테노포비르로 전환됨.

e. 미다졸람의 주요 활성 대사물.

3) 임상시험 정보

이 약의 유효성 및 안전성은 치료 경험이 많은 다제내성 HIV-1 감염 환자 대상 무작위 배정, 위약 대조, 이중 눈가림, 다기관 임상시험(CAPELLA 시험)을 기반으로 한다.

CAPELLA 시험은 치료 경험이 많은 다계열 내성 HIV-1 감염 시험대상자 72명을 대상으로 수행되었다. 시험대상자들은 바이러스 수치가 400 copies/mL 이상이고, 4가지 항레트로바이러스제 계열(NRTI, NNRTI, PI, INSTI) 중 최소 3가지 계열에서 각각 최소 2개 이상의 항레트로바이러스제에 대한 내성이 문서화되어 있으며, 내성, 불내성, 약물 접근성, 금기 또는 기타 안전성 문제로 인해 베이스라인에 남아 있는 4가지 계열의 항레트로바이러스제 중 완전히 활성인 항레트로바이러스제가 2개 이하였다.

임상시험은 2개의 코호트로 구성되었다. 스크리닝 방문과 비교해 HIV-1 RNA가 0.5 log₁₀ 미만 감소한 경우 무작위 배정 코호트(코호트 1, N=36)에 등록되었다. 스크리닝 방문과 비교해 HIV-1 RNA가 0.5 log₁₀ 이상 감소하거나 코호트 1이 계획된 표본 크기에 도달한 후 비무작위 배정 코호트(코호트 2, N=36)에 등록되었다. 1일차, 2일차, 8일차에 각각 이 약 정제 600mg, 600mg, 300mg을 음식과 관계없이 경구 투여한 후, 15일차에 이 약 927mg 주사액(309mg/mL)을 피하 투여하고, 이후 6개월(26±2주)마다 피하 투여했다.

코호트 1의 시험대상자는 2:1 비율로 무작위 배정되어 실패 요법을 지속하면서 이 약 또는 위약을 경구 투여 받았다. 이 기간은 이 약의 바이러스학적 활성을 확립하기 위한 기간이었다(기능적 단독요법 기간). 14일 간의 기능적 단독요법 기간 후, 이 약을 투여 받은 시험대상자는 최적화된 배경요법(OBR)과 함께 이 약을 피하 주사로 계속 투여 받았고, 이 기간 동안 위약을 투여 받은 시험대상자는 OBR과 함께 이 약의 투여 방법에 따라 1일차 경구 투여부터 시작했다.

코호트 1의 시험대상자는 평균 연령이 52세(범위: 24~71세), 남성 72%이었고, 백인 46%, 흑인 46%, 히스패닉/라틴계 29%, 아시아인 9%이었다. 평균 베이스라인 혈장 HIV-1 RNA는 4.3 log₁₀ copies/mL(범위: 2.3~5.4)였다. 베이스라인 바이러스 수치가 100,000 copies/mL를 초과한 비율은 19%였다. 평균 베이스라인 CD4+ 세포 수는 161 cells/mm³(범위: 6~827)였고, CD4+ 세포 수가 200 cells/mm³ 미만인 시험대상자는 75%였다. 시험대상자가 처음 HIV 치료를 시작한 후 평균 경과 기간은 24년(범위: 7~33년)이었으며, 베이스라인에서 실패 요법의 항레트로바이러스제 평균 개수는 4개(범위: 1~7개)였다. 무작위 배정된 코호트에서 NRTI, NNRTI, PI, INSTI 계열 중 최소 두 가지 약제에 대한 내성을 가진 시험대상자 비율은 각각 97%, 94%, 78%, 75%였다. 코호트 1에서 초기 실패 요법으로 완전 활성을 나타내는 제제가 없는 시험대상자는 53%였고, 31%는 완전 활성을 나타내는 제제가 1개, 17%는 완전 활성을 나타내는 제제가 2개 이상이었으며, 6%는 CAPELLA 임상시험 시작 당시 임상시험용 약제였던 포스템사비르를 투여 받고 있었다.

코호트 2의 시험대상자는 제1일에 이 약 및 OBR의 투여를 개시했다.

코호트 2의 시험대상자는 평균 연령이 48세(범위: 23~78세), 남성 78% 였고, 백인 36%, 흑인 31%, 히스패닉/라틴계 14%, 아시아인 33%였다. 평균 베이스라인 혈장 HIV-1 RNA는 4.1 log₁₀ copies/mL(범위: 1.3~5.7)였다. 베이스라인 바이러스 수치가 100,000 copies/mL를 초과한 비율은 19%였다. 평균 베이스라인 CD4+ 세포 수는 258 cells/mm³(범위: 3~1,296)였고, 200 cells/mm³ 미만이 53%였다. 시험대상자가 처음 HIV 치료를 시작한 후 평균 경과 기간은 19년(범위: 3~35년)이었으며, 베이스라인에서 실패 요법의 항레트로바이러스제 평균 개수는 4개(범위: 2~7개)였다. 비무작위 배정된 코호트에서 NRTI, NNRTI, PI, INSTI 계열 중 최소 두 가지 약제에 대한 내성이 알려진 시험대상자의 비율은 각각 100%, 100%, 83%, 64%였다. 초기 실패 요법에서 코호트 2의 시험대상자 중 31%는 완전 활성 제제가 없었고, 42%는 완전 활성 제제가 1개, 28%는 완전 활성 제제가 2개 이상이었으며, 이 중 6%는 CAPELLA 임상시험 시작 당시 임상시험용 약제였던 포스템사비르를 투여 받고 있었다.

1차 유효성 평가변수는 코호트 1에서 기능적 단독요법 기간 종료 시점에 HIV-1 RNA 바이러스 수치가 베이스라인 대비 0.5 log₁₀ copies/mL 이상 감소한 시험대상자의 비율이었다. 유효성 평가 결과는 표 11과 같다.

표 11. CAPELLA 임상시험에서 기능적 단독요법 기간 종료 시 바이러스 수치가 ≥ 0.5 log₁₀ 감소한 시험대상자 비율(코호트 1)

 

이 약

(N=24)

위약

(N=12)

바이러스 수치가 ≥0.5 log₁₀ 감소한 시험대상자 비율

87.5%

16.7%

치료 차이(95% CI)

70.8% (34.9% ~ 90.0%)

 

p < 0.0001

26주차, 52주차 및 156주차의 결과는 표 12 및 표 13과 같다.

표 12. CAPELLA 임상시험에서 이 약과 OBR의 병용투여 후 바이러스학적 결과(코호트 1)

바이러스학적 결과

이 약 + OBR

26주^a

N = 36

52주^b

N = 36

156주^c

N = 34^d

HIV-1 RNA < 50 copies/mL

HIV-1 RNA < 200 copies/mL

81%

89%

83%

86%

65%^e

68%^f

HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL ^g

HIV-1 RNA ≥ 200 copies/mL ^g

19%

11%

14%

11%

18%

15%

26주차, 52주차 또는 156주차 허용기간의 바이러스 데이터 없음

0

3%

18%

이상사례 또는 사망으로 인한 시험약 중단 ^h

0

0

3%

다른 이유ⁱ로 시험약 중단 및

최종 HIV-1 RNA <50 copies/mL 또는 <200 copies/mL

0

3%

9%

허용기간 동안 자료는 결측이나 시험약은 투여 상태

0

0

6%

OBR = 최적화된 배경요법

a. 26주차 허용기간은 184일에서 232일 사이(경계일 포함).

b. 52주차 허용기간은 324일에서 414일 사이(경계일 포함).

c. 156주차 허용기간은 1052일에서 1142일 사이(경계일 포함).

d. 156주차 이전에 CAPELLA 시험을 완료한 2명의 시험대상자는 분석에서 제외됨.

e. 결측값을 제외하는 분석에 기반하여 결측값을 보정한 결과, 156주차에서 시험대상자의 82%(23/28)가 HIV-1 RNA < 50 copies/mL을 나타냄.

f. 동일한 분석 기준에 따라 156주차에서 시험대상자의 86%(24/28)가 HIV-1 RNA < 200 copies/mL을 나타냄.

g. 26주차, 52주차, 또는 156주차 허용기간에 각각 ≥ 50 copies/mL 또는 ≥ 200 copies/mL인 시험대상자, 효과 부족 또는 상실로 인해 조기 중단한 시험대상자, 이상사례, 사망 또는 효과 부족 또는 상실 이외의 사유로 중단하였고 중단 시점에 바이러스 수치가 각각 ≥ 50 copies/mL 또는 ≥ 200 copies/mL인 시험대상자를 포함.

h. 제1일부터 허용기간까지 어느 시점에서든 이상사례 또는 사망으로 인해 중단했고 이로 인해 명시된 허용기간 동안 투여에 대한 바이러스학적 자료가 없는 시험대상자를 포함.

i. 이상사례, 사망 또는 효과 부족 또는 상실 이외의 사유(예: 동의 철회, 추적관찰 실패 등)로 중단한 시험대상자를 포함.

표 13. CAPELLA 임상시험에서 베이스라인 공변량에 따른 HIV-1 RNA 50 copies/mL 미만인 바이러스학적 결과(코호트 1)

구분

이 약 + OBR

(N=36)

26주^a

n = 36

52주^b

n = 36

156주^c

n = 34

연령(세)

 

 

< 50

100% (9/9)

89% (8/9)

63% (5/8)

≥ 50

74% (20/27)

81% (22/27)

65% (17/26)

성별

 

 

남성

77% (20/26)

77% (20/26)

56% (14/25)

여성

90% (9/10)

100% (10/10)

89% (8/9)

인종

 

 

흑인

81% (13/16)

75% (12/16)

60% (9/15)

비흑인

84% (16/19)

89% (17/19)

72% (13/18)

베이스라인 혈장 바이러스 수치(copies/mL)

 

 

≤ 100,000

86% (25/29)

86% (25/29)

67% (18/27)

> 100,000

57% (4/7)

71% (5/7)

57% (4/7)

베이스라인 CD4+(cells/mm³)

 

 

< 200

78% (21/27)

78% (21/27)

58% (15/26)

≥ 200

89% (8/9)

100% (9/9)

88% (7/8)

베이스라인 INSTI 내성 프로파일

 

 

INSTI 내성 있음

85% (23/27)

81% (22/27)

62% (16/26)

INSTI 내성 없음

63% (5/8)

88% (7/8)

71% (5/7)

OBR에서 완전히 활성인 ARV 제제의 수

 

 

0

67% (4/6)

67% (4/6)

67% (4/6)

1

86% (12/14)

79% (11/14)

58% (7/12)

≥ 2

81% (13/16)

94% (15/16)

69% (11/16)

OBR에서 DTG 및/또는 DRV 사용

 

 

DTG 및 DRV 병용

83% (10/12)

83% (10/12)

58% (7/12)

DRV 없이 DTG와 병용

83% (5/6)

83% (5/6)

60% (3/5)

DTG 없이 DRV와 병용

78% (7/9)

89% (8/9)

67% (6/9)

DTG 또는 DRV 없음

78% (7/9)

78% (7/9)

75% (6/8)

ARV = 항레트로바이러스, DRV = 다루나비르, DTG = 돌루테그라비르, INSTI = 통합효소 억제제, OBR = 최적화된 배경요법

a. 26주차 허용기간은 184일에서 232일 사이(경계일 포함).

b. 52주차 허용기간은 324일에서 414일 사이(경계일 포함).

c. 156주차 허용기간은 1052일에서 1142일 사이(경계일 포함).

코호트 1에서 26주차, 52주차 및 156주차에 CD4+ 세포 수의 베이스라인 대비 평균 변화는 각각 81 cells/mm³(범위: ‐101 ~ 522), 82 cells/mm³(범위: -194 ~ 467) 및 157 cells/mm³ (범위: -93 ~ 659)였다.

코호트 2에서 26주차, 52주차 및 156주차에 시험대상자의 81%(29/36), 72%(26/36) 및 58%(21/36)가 각각 HIV-1 RNA < 50 copies/mL를 달성했으며, CD4+ 세포 수의 베이스라인 대비 평균 변화는 각각 97 cells/mm³(범위: -103 ~ 459), 113 cells/mm³(범위: -124 ~ 405) 및 173 cells/mm³ (범위: -168 ~ 455) 였다.

CAPELLA 임상시험의 코호트 1 및 코호트 2에서 시험대상자의 79%(57/72)가 주사 대체요법으로써 7일마다 이 약 300mg을 경구 투여했다. 시험대상자 중 13명, 29명, 15명이 각각 26주차, 52주차, 78주차 주사 투여 후 경구 투여를 시작했다. 경구 투여 기간의 중앙값(Q1, Q3)은 19주(11, 22주)였으며, 12%(7/57)는 최소 28주 동안 투여받았다.

사후 분석에서 주사요법 후 경구 투여 받은 시험대상자군의 바이러스 억제율과 CD4+ 세포 수의 베이스라인 대비 변화율은 경구 투여 기간 전과 경구 투여 기간 동안 일관되게 나타났다.

4) 독성시험 정보

(1) 발암성

이 약은 수컷 또는 암컷을 대상으로 6개월간 13주마다 1회 최대 300mg/kg 용량을 투여한 rasH2 형질전환 마우스 시험에서 발암성을 나타내지 않았다.

수컷 및 암컷 랫드를 대상으로 이 약 0, 102, 309 또는 927mg/kg 용량으로 13주마다 1회 피하 주사한 104주 발암성 시험 결과, 최고 용량(927mg/kg)에서 수컷에서는 투여와 관련하여 주사 부위의 악성 육종 발생률 증가가 관찰되었으며, 암컷에서는 투여와 관련하여 주사 부위의 통합 양성 섬유종 및 악성 섬유육종의 증가가 관찰되었다. 927mg/kg 피하 주사 시 AUC는 인체 권장 용량에서 인간 노출(AUC)의 약 34배에 해당하였다. 이러한 종양은 피하 주사 후 이 약의 저장부 효과로 인해 만성 조직 자극 및 육아종성 염증에 대한 이차 반응으로 간주되며, 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.

(2) 유전독성

이 약은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, 인간 말초혈액 림프구의 염색체 이상시험, 랫드 체내소핵시험을 포함한 다양한 in vitro 및 in vivo 유전독성 시험에서 변이원성을 나타내지 않았다.

(3) 생식발생독성

랫드 대상 생식발생독성시험에서 이 약의 인체 권장 용량에서의 인간 노출 대비 5배에 해당하는 전신 노출(AUC)에서 수태능, 교미 능력 또는 초기 배아 발생에 대한 영향은 없었다.