성분
올리세리딘푸마르산염아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인
표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.
효능·효과
어떤 증상에 사용하는 약인가요?
마약성 진통제 사용이 필요한 성인에서 수술 후 중등도 및 중증의 급성 통증 조절
복용법·사용법
연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요
이 약은 마약성 진통제이다. 환자 개개인의 통증 정도, 환자 반응, 진통제 사용 경험 및 중독·남용·오용 위험에 근거하여 통증에 효과가 있는 가장 낮은 용량을 최단기간 투여한다.
이 약은 정맥으로만 투여한다.
초기 용량으로 이 약(올리세리딘) 1.5mg을 정맥 투여(bolus)한다. 초기 용량 투여 10분 후 통증자가조절법(patient-controlled analgesia: PCA)을 사용하여 정맥 점적투여한다. 환자가 필요시마다 PCA로 투여하되, 최소 6분의 휴지기(lock-out time) 가진다. 권장되는 PCA 초기 투여 용량은 0.35mg이다(유익성이 위험성보다 크다고 판단되는 환자의 경우 0.5mg 투여). 초기 용량 투여 1시간 이후부터 보충 용량으로 0.75mg을 1시간 간격으로 투여할 수 있다.
1일 총 누적 투여량은 27mg을 초과해서는 안 된다(‘사용상의 주의사항’ 5. 일반적 주의 및 16. 전문가를 위한 정보 참조). 27mg(1일 누적 투여량) 투여에도 적절한 진통 효과를 얻을 수 없다면, 다음날 이 약 투여를 재개할 때까지 비마약성 진통제를 투여할 수 있다.
PCA 투여는 이 약을 0.9% 생리식염 주사액 또는 5% 포도당 주사액으로 희석하여 사용한다.
이 약의 48시간 이상 투여에 대한 안전성·유효성은 평가된 바 없다.
복용 전 주의사항
질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요
1. 경고
1) 이 약은 마약성 진통제로 중독, 남용, 오용 위험이 있으며, 이 약 사용으로 인해 의존성이 발생할 수 있다.
이 약은 마약성 진통제를 사용하는 통증 치료에 전문적 지식 및 기술을 가지고 있는 의료인에 의해 의료기관에서 단기간 사용해야 한다.
의료인은 환자 개개인의 통증 정도, 환자 반응, 진통제 사용 경험 및 중독·남용·오용 위험에 근거하여 통증에 효과가 있는 가장 낮은 용량을 최단기간 투여한다.
이 약의 중독으로 인해 약물 추구 행동(drug-seeking behavior), 의료 쇼핑(doctor shopping) 증상이 나타날 수 있으며, 신체적 의존성 증상으로 눈물, 발한, 오한, 과민성, 불안 등이 발생할 수 있다.
신체적 의존성이 있는 환자에게 이 약을 중단하는 경우 금단 증후군이 발생할 수 있으므로 갑자기 중단해서는 안 된다.(3. 신중투여, 5. 일반적 주의, 15. 오남용 및 의존성 참조)
2) 마약류와 벤조디아제핀계 약물 또는 중추신경계 억제제(알코올 포함)의 병용투여는 깊은 진정, 호흡 억제, 혼수 및 사망을 초래할 수 있다. 이러한 위험성 때문에, 이 약과 벤조디아제핀계 약물 또는 중추신경계 억제제와의 병용투여는 적절한 대체 치료방법이 없는 환자의 경우에 한하여 처방하도록 한다. 이 약과 벤조디아제핀계 약물 또는 중추신경계 억제제의 병용투여가 결정되면 최저 유효용량으로 최단기간 처방하도록 하고 호흡 억제 및 진정의 징후와 증상에 대해 환자를 면밀히 추적 관찰하도록 한다.
이 약을 사용하는 동안 다른 오피오이드 제제, 진정, 수면제, 전신 마취제, 페노티아진계 약물, 정신 안정제, 근이완제, 진정 작용이 있는 항히스타민제, 사이토크롬 P450 3A4 동종효소의 강력한 저해제(예, 에리트로마이신, 케토코나졸, 일부 프로테아제 저해제) 등을 포함한 다른 중추 신경 억제제를 병용하거나 또는 알코올을 섭취할 경우, 억제 작용이 증가할 수 있으며, 호흡저하와 저혈압, 강한 진정 작용이 나타날 수 있다.(6. 상호작용 참조)
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 또는 그 병력이 있는 환자
2) 중증의 호흡 억제 환자
3) 모니터링을 할 수 없는 환경 또는 심폐소생술 장비가 없는 환경에서의 급성 또는 중증 기관지 천식 환자
4) 위장관 폐색증(마비성 장폐색증 포함)으로 확진되었거나 의심되는 환자
5) MAO 억제제를 투여 중이거나 투여 중단 후 14일 이내의 환자
6) 의식이 없거나 혼수 상태 환자
7) 순환성 쇼크 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 약물 의존 또는 중독의 병력이 있는 환자
이 약은 오피오이드로 사용자의 중독, 남용, 오용 위험이 있다.
개별 환자의 중독 위험은 알려져 있지 않지만, 이 약을 적절하게 처방받은 환자에게서도 발생할 수 있다. 중독은 권장 용량으로 복용하거나, 약물을 오용 또는 남용할 경우 발생할 수 있다. 오피오이드 관련 과다복용 또는 과다복용 관련 사망 위험은 오피오이드 용량이 높을수록 증가하며, 이러한 위험은 전반적인 치료 과정 동안 지속된다.
이 약을 처방하기 전에 각 환자의 오피오이드 중독, 남용 또는 오용 위험성을 평가하고, 이 약을 투여받는 환자에서 이러한 행동이나 상태의 발생 여부를 모니터링 한다. 개인 또는 가족력이 있는 화학 물질 남용(약물 또는 알코올 남용 또는 중독 포함) 환자 또는 정신질환자(예: 주요 우울증)의 경우 위험성이 높다. 환자의 통증은 적절히 관리되어야 하나 이러한 위험 가능성을 배제할 수 없다. 위험성이 높은 환자에게 이 약 같은 오피오이드가 처방될 수 있으나, 이 약의 잠재적 위험, 올바른 사용법에 대한 적극적인 상담과 중독, 남용, 오용 징후에 대해 면밀히 모니터링 한다. (15. 오남용 및 의존성 참조)
2) 호흡 억제 환자
권장 용량의 오피오이드를 사용하더라도 심각한 생명을 위협하는 호흡 억제가 보고되었다. 호흡 억제는 즉시 인식하여 치료하지 않을 경우 호흡 정지와 사망으로 이어질 수 있다. 호흡 억제 관리는 환자의 임상 상태에 따라 밀착 관찰, 지원 조치, 오피오이드 과량투여 역전제(예: 날록손) 사용 등을 포함한다. 오피오이드 유발 호흡 억제로 인한 이산화탄소 축적은 오피오이드의 진정 효과를 악화시킬 수 있다.
심각하고 생명을 위협하는 치명적인 호흡 억제는 오피오이드 사용 중 언제든지 발생할 수 있으며, 투여를 시작하거나 용량을 증량할 때 그 위험이 가장 크다. 이 약의 투여를 시작하거나 용량을 증량할 때 환자의 호흡 억제 여부를 면밀히 모니터링 한다.
호흡 억제의 위험을 줄이기 위해 이 약의 용량을 적절히 조절해야 한다.
오피오이드는 수면 관련 호흡 장애(중추성 수면 무호흡 증후군(CSA; central sleep apnea), 수면 관련 저산소증 등)를 유발할 수 있다. CSA 증상을 나타내는 환자는 단계적으로 오피오이드 용량을 감량하는 것을 권장한다.
3) CYP2D6 기능 저하자, CYP3A4 억제제 및 유도제를 투여 중인 환자
(1) CYP2D6 대사 저하자(poor metabolizers), CYP2D6 억제제를 투여 중인 CYP2D6 정상 대사자(normal metabolizers), 중등도 또는 강력한 CYP3A4 억제제를 투여 중인 환자, CYP3A4 억제제를 투여 중인 CYP2D6 기능이 감소한 환자, CYP3A4 유도제 투여를 중단하는 환자(이 약의 혈장 농도가 증가하여 오피오이드 부작용이 연장되거나 호흡 억제가 악화될 수 있음, 6. 상호작용 참조)
(2) CYP3A4 유도제를 투여 중인 환자, 중등도 또는 강력한 CYP3A4 또는 CYP2D6 억제제 투여를 중단한 환자(이 약의 혈장 농도가 감소하여 효과가 감소될 수 있음, 6. 상호작용 참조)
4) 만성 폐질환 환자, 고령자, 쇠약자, 소모성 질환 환자
(1) 만성 폐질환 환자 : 이 약을 중대한 만성 폐쇄성 폐질환 환자나 폐심장증 환자, 호흡 기능 감소 환자, 저산소증 환자, 고탄산 혈증 환자, 기존의 호흡 억제가 있는 환자에게 투여하는 경우 호흡 억제 위험이 증가한다
(2) 고령자(9. 고령자에 대한 투여 참조), 쇠약자, 소모성 질환 환자 : 고령자, 쇠약자, 소모성 질환 환자는 약동학이나 청소율이 변할 수 있으므로 생명을 위협하는 호흡 억제 위험이 증가할 수 있다.
(3) 만성 폐질환 환자, 고령자, 쇠약자, 소모성 질환 환자에게는 비마약성 진통제 사용을 우선 고려하고, 이 약의 투여를 시작 또는 용량을 조절하거나 호흡을 억제하는 다른 약물과 병용 투여하는 경우 호흡 억제를 면밀히 모니터링 한다.
5) 두개내압 상승과 관련된 두부의 기질적 장애나 손상이 있는 환자
이 약은 이산화탄소의 저류가 두개내 민감하게 영향 미칠 수 있는 환자(예: 두개내압 상승 증거가 있는 환자, 뇌종양 환자 등)에게 호흡 중추를 감소시키거나, 이산화탄소 저류로 인한 두개내압을 더 상승시킬 수 있다. 이 약의 치료를 시작할 때 이런 환자에게 진정 및 호흡 억제 징후를 모니터링 한다.
6) 급성 췌장염을 포함한 담도 질환 환자
(1) 이 약은 오디 괄약근(sphincter of Oddi) 경련을 유발할 수 있다.
(2) 오피오이드는 혈청 아밀라아제 수치를 증가시킬 수 있다.
7) 발작 병력이 있는 환자
이 약은 발작 병력이 있는 환자의 발작 빈도를 증가시킬 수 있으므로, 발작 병력이 있는 환자의 경우 발작 조절 악화 여부를 모니터링 한다.
8) 중등증 및 중증의 간장애 환자(11. 간장애 환자에 대한 투여 참조)
9) QT 간격을 연장하는 약물을 투여한 환자, QT 간격 연장 관련 기저질환이 있는 환자(15. 전문가를 위한 정보 참조)
4. 이상반응
1) 임상시험에서 보고된 이상반응
이 약의 안전성은 중등도에서 중증의 급성 통증 환자 1,535명이 포함된 2건(시험 1 및 시험 2)의 무작위배정, 이중눈가림, 위약 및 활성 대조 3상 임상시험과 1건의 공개 안전성 임상시험에서 평가되었다.
이 중 1,181명은 첫 24시간 치료 기간 동안 1일 누적 투여량이 27mg 이하였고, 354명은 1일 누적 투여량이 27mg을 초과하였다. 1일 누적 투여량이 27mg을 초과한 환자 중, 198명은 1일 누적 투여량이 27∼40mg이었고, 142명은 40mg을 초과하였다.
2건(시험 1 및 시험 2)의 3상 임상시험에서 매우 흔하게 보고되는 이상반응(≥10%)은 구역, 구토, 어지러움, 두통, 변비, 가려움증, 저산소증 이었다. 이 약의 투여 중단을 초래한 이상반응은 저혈압, 저산소증, 구역, 호흡 저하, 산소 포화도 감소, 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 증가, 심전도 QT 연장, 두드러기 순서였다.
시험 1에서 첫 24시간 치료 기간 동안 136명은 이 약 27mg 이하를 투여했고, 98명은 이 약 27mg를 초과하여 투여했다. 시험 2에서는 첫 24시간 치료 기간 동안 180명은 이 약 27mg 이하를 투여했고, 56명은 이 약 27mg를 초과하여 투여했다.
3건의 임상시험에서 발생한 약물이상반응을 MedDRA 기관계 대분류(SOC; System Organ Class)와 대표 용어(PT; Preferred Term)에 따라 분류하였다.
표 1. 시험 1(정형외과 수술-엄지 건막류 절제술)의 이 약 투여군에서 5% 이상 보고된 약물이상반응
약물이상반응(%)
위약
(N=79)
이 약 0.35mga
(N=79)
이 약 0.5mga
(N=79)
모르핀b
(N=76)
구역
24
56
63
65
구토
6
39
41
50
어지러움
10
32
35
34
졸림
6
19
13
13
변비
11
11
14
17
가려움증
8
15
4
20
저산소증
0
5
9
9
진정
1
5
4
3
산소 포화도 감소
0
4
5
9
a : PCA 투여용량, 전체 올리세리딘 투여 요법은 전문가를 위한 정보 참조
b : 모르핀 투여 요법은 전문가를 위한 정보 참조
표 2. 시험 2(성형외과 수술-복부 성형술)의 이 약 투여군에서 5% 이상 보고된 약물이상반응
약물이상반응(%)
위약
(N=83)
이 약 0.35mga
(N=79)
이 약 0.5mga
(N=80)
모르핀b
(N=82)
구역
46
62
75
74
구토
13
22
43
54
저산소증
5
20
18
23
변비
7
17
11
11
가려움증
5
17
11
18
어지러움
11
9
9
16
진정
8
14
9
23
등허리 통증
6
13
11
9
졸림
1
0
5
7
a : PCA 투여용량, 전체 올리세리딘 투여 요법은 전문가를 위한 정보 참조
b : 모르핀 투여 요법은 전문가를 위한 정보 참조
표 3. 이 약 투여군을 1일 누적 투여량 27mg 이하/초과로 분류하였을때 5% 이상 보고된 약물이상반응(시험 1 및 시험 2 통합)
약물이상반응(%)
위약
(N=162)
이 약 ≤27mg/day
(N=316)
이 약 >27mg/day
(N=154)
모르핀
(N=158)
구역
35
52
66
70
구토
10
26
42
52
두통
30
26
26
30
어지러움
11
18
27
25
변비
9
14
12
14
저산소증
3
12
6
17
가려움증
6
9
14
19
진정
5
7
7
13
졸림
4
6
10
10
등허리 통증
4
6
4
6
열감 홍조
4
4
7
8
전신 가려움증
1
2
5
10
표 4. 공개 안전성 임상시험의 이 약 투여군에서 5% 이상 보고된 약물이상반응
약물이상반응(%)
이 약 ≤27mg/day
(N=592)
이 약 >27mg/day
(N=176)
구역
29
38
변비
10
13
구토
9
15
두통
4
5
저칼륨 혈증
4
7
가려움증
4
8
발열
3
5
표 5. 이 약 투여군에서 1% 이상, 5% 미만 보고된 약물이상반응(3건의 임상시험 통합)
기관계 대분류
약물이상반응
혈액 및 림프계 장애
빈혈
심장 장애
빈맥
위장관 장애
고창, 입 건조, 소화 불량, 설사
전신 장애 및 투여 부위 병태
발열, 주입 부위 혈관 외 유출
손상, 중독 및 시술 합병증
시술 관련 구역
임상 검사
산소 포화도 감소, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 혈압 증가
대사 및 영양 장애
저칼륨 혈증, 저칼슘 혈증, 저인산 혈증, 저마그네슘 혈증
근골격 및 결합 조직 장애
근육 연축
신경계 장애
두통
정신 장애
불안, 불면, 안절부절
호흡기, 흉관 및 종격 장애
기침, 호흡 곤란
피부 및 피하 조직 장애
다한증, 발진, 전신 가려움증
혈관 장애
저혈압, 열감 홍조, 홍조
2) 한국인 가교시험에서 보고된 이상반응
이 약의 안전성은 정형외과 수술(엄지 건막류 절제술) 후 중등도에서 중증의 통증 환자 182명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 평행, 가교 임상시험에서 48시간 동안 평가되었다.
표 6. 이 약 투여군에서 보고된 약물이상반응
약물이상반응
위약
(N=62)
이 약 0.35mga
(N=59)
이 약 0.5mga
(N=63)
위장관 장애
구역
1.6%
20.3%
23.8%
구토
-
3.4%
15.9%
변비
1.6%
1.7%
-
소화불량
1.6%
1.7%
-
신경계 장애
어지러움
-
13.6%
17.5%
두통
1.6%
-
3.2%
전신 장애 및 투여 부위 병태
발열
3.2%
5.1%
3.2%
흉부 불편감
1.6%
-
1.6%
피부 및 피하 조직 장애
가려움증
-
-
3.2%
감염 및 기생충 감염
요로 감염
-
-
1.6%
호흡기, 흉부 및 종격 질환
기침
-
1.7%
-
a : PCA 투여용량, 전체 올리세리딘 투여 요법은 전문가를 위한 정보 참조
3) 국외 시판 후 조사에서 나타난 이상반응
세로토닌 증후군, 부신 기능 부전, 아나필락시스, 남성 호르몬 결핍, 통각에 대한 과민 및 무해 자극 통증, 저혈당증, 오피오이드 유발 식도 기능 장애
5. 일반적 주의
1) 이 약의 1일 누적 투여량이 27mg을 초과해서는 안 된다. 1일 누적 투여량이 27mg을 초과하는 경우 QTc 간격 연장 위험이 증가할 수 있다(13. 전문가를 위한 정보 참조)
2) 오피오이드 유발성 통각과민, 무해 자극 통증
이 약은 오피오이드 유발성 통각과민(OIH; Opioid Induced Hyperalgesia)을 유발할 수 있다. 오피오이드 유발성 통각과민의 증상에는 투여량 증가 시 통증 증가, 투여량 감량 시 통증 감소 또는 일반적으로 통증을 유발하지 않는 자극으로 인한 통증(이질통) 등이 포함된다. 이러한 증상은 기저질환의 진행, 오피오이드 내성, 금단 또는 중독의 증거가 없는 경우에만 오피오이드 유발성 통각과민을 암시한다. 오피오이드 유발성 통각과민이 의심되는 경우, 현재 투여 중인 오피오이드의 용량을 적절히 감량하거나 또는 다른 오피오이드 진통제로의 변경을 고려한다.
3) 부신 기능 부전
오피오이드 사용 시 부신 기능 부전 사례가 보고되었으며, 특히 1개월 이상 사용 시 더 빈번하게 발생하였다. 부신 기능 부전의 증상은 구역, 구토, 식욕부진, 피로, 쇠약, 어지러움, 저혈압 등 비특이적인 증상이나 징후를 포함한다. 부신 기능 부전이 의심되는 경우, 가능한 빨리 진단검사를 통해 진단하여야 한다. 부신 기능 부전으로 진단된 경우, 생리학적 대체 용량의 코르티코스테로이드를 투여한다. 부신 기능이 회복될 때까지 코르티코스테로이드 치료를 지속해야 한다.
4) 중증 저혈압
이 약은 기립성 저혈압 및 실신을 통반한 중증의 저혈압을 유발할 수 있다. 혈액량 감소 또는 특정 중추신경 억제제(예: 페노티아진 또는 전신 마취제)의 동시 투여로 혈압 유지 능력이 이미 손상된 환자의 경우 이런 위험이 증가한다(6. 상호작용 참조). 이런 환자에게 이 약의 투여를 시작하거나 용량을 조절하는 경우 저혈압 징후를 모니터링 한다. 이 약은 순환성 쇼크 환자에서 혈관 확장을 유발하여 심박출량과 혈압을 더욱 감소시킬 수 있다.
5) 투여량 감량 또는 중단
오피오이드에 신체적 의존성이 있는 환자에게 이 약의 투여를 갑자기 중단하지 않는다. 오피오이드에 신체적 의존성이 있는 환자에게 이 약을 빠르게 감량하면 금단 증후군이 발생하고 통증이 재발할 수 있으므로 이 약을 중단할 때는 용량을 점진적으로 감량한다. 이 약을 투여하는 환자에게 오피오이드 길항/작용 혼합제(예: 펜타조신, 날부핀, 부토르파놀 등) 또는 오피오이드 부분 작용제(예: 부프레노르핀 등) 진통제를 투여하면 진통 효과를 감소시키거나 금단 증상을 유발할 수 있으므로 투여하지 않는다.(15. 오남용 및 의존성 참조)
6) 이 약은 운전이나 기계조작과 같은 잠재적으로 위험한 작업을 수행하는데 필요한 정신적 또는 육체적 능력에 장애를 줄 수 있으므로 운전이나 위험한 기계조작을 하지 않도록 주의한다.
7) 이 약과 같은 오피오이드 반복 투여 시 내성과 신체적 및/또는 정신적 의존성이 발생할 수 있다. 이 약의 반복적인 사용은 오피오이드 사용 장애(Opioid Use Disorder, OUD)를 일으킬 수 있다. 오피오이드를 높은 용량으로 오랜 기간 사용하는 경우 오피오이드 사용 장애 발병 위험을 증가시킬 수 있다.
이 약의 남용이나 의도적인 오용은 과량투여나 사망을 일으킬 수 있다. 오피오이드 사용 장애 발병 위험은 약물 사용 장애(알코올 사용 장애 포함)의 개인 또는 가족력이 있는 환자, 흡연 또는 기타 정신 건강 장애의 병력이 있는 환자(예: 주요 우울증, 불안, 인격 장애)에서 증가한다.
치료를 시작하기 전 및 치료 중, 치료 목적 및 치료 중단 계획은 환자와 함께 결정해야 한다. 치료 전 및 치료 중 오피오이드 사용 장애에 대한 위험과 징후에 대해 환자에게 알려야 한다. 이러한 징후들이 나타났을 경우 환자는 이를 의료진에게 알려야 한다.
환자의 약물 추구 행동(drug-seeking behavior)의 징후(예: 이른 재 처방 요청) 및 오피오이드와 향정신성 약물(예: 벤조디아제핀계) 병용 등을 모니터링 한다. 오피오이드 사용 장애의 징후가 있는 환자는 담당 의사와의 상담을 고려한다. (15. 오남용 및 의존성 참조)
8) 내성 및 신체적 의존성
내성은 질병의 진전과 같은 다른 요인이 없음에도 같은 진통효과를 내기 위해 이전보다 더 많은 용량을 사용해야 하는 것을 의미하고, 신체적 의존성은 반복적인 약물 사용에 대한 생리적 적응으로 갑작스러운 약물 중단 또는 길항약 투여 후 금단증상이 생기는 것을 의미한다.
금단 증상은 오피오이드 길항제(예: 날록손), 길항/작용 혼합제(예: 펜타조신, 부토르파놀, 날부핀), 또는 부분 작용제(예: 부프레노르핀) 투여 시 발생할 수 있다.
신체적 의존성은 수일에서 수주 지속적으로 사용해야 임상적으로 유의미한 정도로 발생할 수 있다. 신체적 의존성이 있는 환자에게 이 약을 중단하는 경우 금단 증후군이 발생할 수 있으므로 갑자기 중단해서는 안 된다. 일반적인 증상은 안절부절, 눈물, 콧물, 발한, 오한, 근육통, 산동이며, 과민성, 불안, 요통, 관절통, 허약, 복부 경련, 불면, 구역, 식욕 부진, 구토, 설사, 혈압·호흡수·심박수 증가 같은 다른 증상도 나타날 수 있다. (15. 오남용 및 의존성 참조)
6. 상호작용
1) 중등도에서 강력한 CYP2D6 억제제
이 약을 중등도에서 강력한 CYP2D6 억제제(예: 파록세틴, 플루옥세틴, 퀴니딘, 부프로피온 등)와 병용 시 이 약의 혈장 농도가 증가하여 오피오이드 부작용이 증가하거나 연장될 수 있다. 병용 투여가 필요한 경우 이 약의 투여 빈도를 줄여야 할 수 있으며, 호흡 억제 및 진정 증상을 주기적으로 모니터링하면서 환자의 통증 정도 및 치료 반응에 따라 용량을 조정한다. CYP2D6 억제제 투여를 중단하는 경우에는 안정적인 약효가 나타날 때까지 이 약의 용량 증량을 고려할 수 있으며, 오피오이드 금단 증상을 모니터링 한다.
2) 중등도에서 강력한 CYP3A4 억제제
이 약을 중등도에서 강력한 CYP3A4 억제제(예: 마크로라이드 항생제(에리스로마이신 등), 아졸계 항진균제(케토코나졸 등), 프로테아제 억제제(리토나비르 등))와 병용 시 이 약의 혈장 농도가 증가하여 오피오이드 부작용이 증가하거나 연장될 수 있다. CYP3A4 억제제 투여를 중단하는 경우 억제제의 효과가 감소함에 따라 이 약의 농도가 감소할 수 있으며, 이로인해 이 약에 대한 신체적 의존성을 보였던 환자에서 오피오이드 효과가 감소하거나 금단 증후군이 발생할 수 있다.
CYP3A4 억제제를 복용하는 환자에게 이 약을 병용투여할 때는 주의해야한다. 병용 투여가 필요한 경우 이 약의 투여 빈도를 줄여야 할 수 있으며, 호흡 억제 및 진정 증상을 주기적으로 모니터링한다. CYP3A4 억제제 투여를 중단하는 경우에는 안정적인 약효가 나타날 때까지 이 약의 용량 증량을 고려할 수 있으며, 오피이드 금단 증상을 모니터링 한다.
3) 중등도에서 강력한 CYP3A4 및 CYP2D6 억제제
이 약은 주로 CYP3A4와 CYP2D6에 의해 대사된다. 두 대사경로를 모두 억제하면 두 대사경로 중 하나만 억제하는 경우 보다 이 약의 혈중 농도가 더 크게 증가하고 오피오이드 부작용이 더 오래 지속될 수 있다.
CYP2D6 정상 대사자(normal metabolizers)가 CYP2D6 억제제(예: 파록세틴, 플루옥세틴, 퀴니딘, 부프로피온 등)나 강력한 CYP3A4 억제제를 복용하거나 CYP3A4 유도제를 중단하는 경우 이 약의 투여 빈도를 줄여야 할 수 있다.
CYP2D6 대사 저하자(poor metabolizers)가 CYP3A4 억제제(예: 마크로라이드 항생제(에리스로마이신 등), 아졸계 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸 등), 항레트로바이러스제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs), 프로테아제 억제제(리토나비르 등), NS3/4A 억제제를 복용하거나 CYP3A4 유도제를 중단하는 경우 이 약의 투여 빈도를 줄여야 할 수 있다.
이런 환자들은 호흡 억제 및 진정 증상을 주기적으로 모니터링 해야하며 환자의 통증 정도 및 치료 반응에 따라 용량을 조정한다.
4) CYP3A4 유도제
이 약을 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜핀, 카르바마제핀, 페니토인 등)와 병용 시 이 약의 혈장 농도가 감소하여 효과가 저하되거나, 이 약에 의존성이 있는 환자에서 금단 증상이 발생할 수 있다. CYP3A4 유도제 투여 중단으로 유도제의 효과가 감소함에 따라 이 약의 혈장 농도가 증가할 수 있어 이 약의 치료 효과나 부작용이 증가하거나 연장될 수 있으며 심각한 호흡 억제가 발생할 수 있다. 병용 투여가 필요한 경우 안정적인 효과 확보를 위해 이 약의 용량 증량을 고려할 수 있으며, 오피오이드 금단 증상을 모니터링 한다.
5) 벤조디아제핀 및 기타 중추신경계(CNS) 억제제
이 약을 벤조디아제핀, 진정제/최면제, 항불안제, 신경안정제, 근육이완제, 전신마취제, 항정신병제, 가바펜티노이드(가바펜틴, 프레가발린), 기타 오피오이드, 알코올 등과 병용 시 약리학적 효과가 가산되어 저혈압, 호흡 억제, 심한 진정, 혼수, 사망의 위험이 증가한다. 대체 치료 수단이 없는 경우에만 병용하도록 하며, 가능한 병용 용량과 기간을 최소화하고 환자의 호흡억제 및 진정 증상을 면밀히 모니터링 한다.
6) 세로토닌 약물
이 약을 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs), 삼환계 항우울제(TCAs), 트립탄, 5-HT3 수용제 작용제, 세로토닌 신경전달계에 영향을 미치는 약물(예: 미르타자핀, 트라조돈, 트라마돌 등), 특정 근육이완제(예: 시클로벤자프린, 메탁살론), MAO 억제제(리네졸리드, 정맥용 메틸렌 블루 등 정신질환 치료를 위한 약물)와 병용 시 세로토닌 증후군이 보고된 바 있다. 병용투여가 필요한 경우, 특히 치료 시작 및 용량 조정 시 환자를 면밀히 모니터링하고, 세로토닌 증후군이 의심되면 이 약 투여를 즉시 중단한다.
7) 오피오이드 수용체 길항/작용 혼합제 및 부분 작용제
부토르파놀, 날부핀, 펜타조신, 부프레노르핀 등 오피오이드 수용체 길항/작용 혼합제 및 부분 작용제는 이 약의 진통 효과를 감소시키거나 금단 증상을 유발할 수 있으므로 병용투여하지 않는다.
8) 근육이완제
이 약을 시클로벤자프린, 메탁살론 등 근육이완제와 병용 시 근육이완제의 신경근 차단 작용을 강화하여 호흡 억제를 증가시킬 수 있다. 병용 시 환자의 호흡 억제 증상을 모니터링하고 필요시 이 약 또는 근육이완제의 용량을 감량한다.
9) 이뇨제
오피오이드는 항이뇨 호르몬의 분비를 유도하여 이뇨제의 효과를 감소시킬 수 있다. 따라서 소변량 감소 및 혈압 변화를 모니터링하고, 필요시 이뇨제의 용량을 증량한다.
10) 항콜린성 약물
이 약과 항콜린성 약물을 병용 시 소변 정체 및 심한 변비 위험이 증가하여 마비성 장폐색으로 이어질 수 있으므로, 소변 정체 또는 위장관 운동성 감소의 징후를 모니터링 한다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부에 대한 적절한 연구결과가 없다.
신생아 호흡억제의 위험성이 있으므로 출산, 분만 중 투여를 권장하지 않는다.
(1) 태아/신생아
임신 중 의학적 또는 비의학적 목적으로 장기간 오피오이드를 사용하면 신생아에게 신체적 의존성이 생기고, 출산 후 신생아 금단 증후군이 발생할 수 있다.
신생아 금단 증후군은 신경과민, 과도한 움직임, 비정상적인 수면패턴, 날카로운 울음, 떨림, 구토, 설사, 체중 증가 부진 등으로 나타날 수 있으며, 이러한 증상의 발병, 지속기간 및 심각도는 임부가 사용한 오피오이드의 종류, 사용기간, 마지막 사용 시기 및 양, 신생아의 약물 제거 속도에 따라 다르다.
신생아에게 금단 증후군이 나타나는지 관찰하고 그에 따라 관리한다.
(2) 분만 또는 출산
오피오이드는 태반을 통과하여 신생아에게 호흡 억제 및 정신-생리적 영향을 미칠 수 있다.
이 약에 신생아가 노출되는 경우 과도한 진정 및 호흡 억제 징후를 면밀히 관찰한다.
(3) 비임상시험 자료
임신한 암컷 랫드에게 배태자 형성기인 임신일수(GD) 6~20일 동안 이 약 6, 12, 24mg/kg을, 임신한 암컷 토끼에게 배태자 형성기인 임신일수(GD) 7~29일 동안 이 약 1.5, 3, 6mg/kg을 매일 정맥 내 지속 주입하였다. 이 용량은 올리세리딘 사람 최대 권장 투여량(MRHD)인 27mg/day 투여 시 예상되는 AUC의 7배(랫드) 및 8배(토끼)에 해당하는 용량이다. 배아 발달에 영향은 없었으나, 랫드 12mg/kg 이상, 토끼 6mg/kg 용량에서 모체 독성(모체 체중 증가 억제)이 관찰되었다.
랫드에서 임신 6일부터 수유 21일까지 이 약 0.6, 2.4, 6.0mg/kg(AUC 기준 MRHD 노출량의 1.5배)을 매일 정맥 투여 한 출생 전·후 발달 연구에서 출생 새끼 수가 감소하였으며, AUC 기준 MRHD 노출량의 0.6배에서 출생과 출생 후 4일까지 새끼 생존율이 감소하였다.
2) 수유부
사람에서 이 약이 모유를 통해 배출되는지 여부, 모유를 수유받은 소아 및 모유 생산에 미치는 영향은 확인되지 않았다.
그러나 오피오이드 제제는 모유로 이행되어 신생아에게 호흡 억제 및 약물 투여 중단 시 금단 증상이 나타날 수 있으므로 수유부에게 이 약을 투여할 때는 수유를 중단한다.
모유를 통해 이 약에 노출된 유아는 과도한 진정 및 호흡 억제가 있는지 모니터링 한다. 모유 수유하는 유아는 모체의 오피오이드 투여를 중단하거나 모유 수유 중단 시 금단 증상이 나타날 수 있다.
3) 수태능
오피오이드를 장기간 사용하면 생식 가능성이 있는 여성과 남성의 생식능력이 감소할 수 있다. 이러한 생식능력이 가역적인지 여부는 알려져 있지 않다.
암컷 랫드에게 합사 14일 전 부터 임신 15일까지 이 약을 매일 정맥 내 지속 주입하였을 때, AUC 기준 MRHD 노출량의 3배 용량에서 발정주기 연장, 착상 수 감소, 생존 배아 수 감소가 관찰되었다(15. 전문가를 위한 정보 참조).
8. 소아에 대한 투여
18세 미만의 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자(65세 이상)에서는 이 약의 민감도가 증가할 수 있으므로 용량 선택은 신중해야 하며 간, 신장, 또는 심장 기능 저하와 동반질환 또는 다른 약물 치료의 빈도가 높다는 점을 고려하여 투여량 범위의 최저 용량부터 투여한다.
고령자에서 주로 발생할 수 있는 위험 요인은 호흡 억제이며, 오피오이드 내성이 없는 환자에게 대량의 초기 용량을 투여하거나, 호흡을 억제하는 다른 약물과 오피오이드를 병용 투여하는 경우 발생하였다.
고령자에게 이 약 투여 시 용량을 서서히 적정하고 중추신경계 및 호흡 억제 징후를 모니터링 한다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
말기신질환 환자에서 올리세리딘의 청소율 변화는 임상적으로 유의하지 않았다. 따라서 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
11. 간장애 환자에 대한 투여
경증(N=8), 중등증(N=8), 중증(N=6) 간장애 환자와 연령 및 성별이 유사한 건강인(N=8) 대상 연구에서, 청소율과 총 노출은 유사하였으나, 간장애 정도에 따라 반감기가 연장되었다(건강인: 2.1시간, 경증: 2.6시간, 중등증: 4.3시간, 중증: 5.8시간)
이 약의 추정 분포 용적은 건강인과 경증 환자 대비 중등증과 중증에서 유의하게 높았다(건강인: 126L, 경증: 167L, 중등증: 212L, 중증: 348L)
경증~중등증 간장애 환자에서는 초기 투여 용량 조절이 필요하지 않으나, 이후 추가 투여 시에는 투여 간격을 더 길게 설정할 수 있다.
중증 간장애 환자에서는 초기 투여 용량 감량을 고려하고, 이후 추가 투여 시에는 환자의 통증 정도와 전반적 임상 상태를 신중히 평가한 후 후속 용량을 투여한다.
12. 과량투여시의 처치
1) 증상
호흡억제, 의식불명, 혼수, 골격근 이완, 냉한 피부, 축동, 폐 부종, 서맥, 저혈당증, 저혈압, 비정형 코골이가 나타날 수 있다. 심한 경우 무호흡, 순환기계 허탈, 심정지, 사망에 이를 수 있다. 과량투여 시 중증의 저산소증으로 인해 축동보다 현저한 산동이 나타날 수 있다.
오피오이드 과량투여로 인한 독성 백색질 뇌 병증이 보고된 바 있으며, 초기 독성에서 회복된 것처럼 보인 후 몇 시간, 몇 일 또는 몇 주 후에 나타날 수 있다.
2) 처치
호흡 억제 및 무호흡이 나타나면 기도를 확보하고, 산소를 투여하며 필요 시 기관삽관, 보조호흡 또는 조절호흡을 실시하는 등 이 약의 제거를 포함하는 적절한 처치를 한다.
순환기계 허탈, 폐의 부종 관리에 필요한 경우 다른 보조 조치(산소 및 혈관수축제 포함)를 한다. 심정지 또는 부정맥의 경우 전문 심폐소생술이 요구된다.
이 약의 효과에 대한 날록손의 역전 효과는 사람에서 평가된 바 없으나, 동물에서 이 약의 일부 약리학적 효과(진통)가 날록손에 의해 역전되는 것으로 나타났다. 이 약의 과량 투여로 인한 임상적으로 중요한 호흡 또는 순환 억제를 완화하기 위해서 날록손 등의 마약길항제를 투여할 수 있으나, 이 약에 의한 호흡억제의 지속시간이 마약길항제의 작용시간보다 더 길게 지속될 수 있다. 재중독현상(re-narcotization)이 발생할 수 있으므로 마약길항제의 투여 후에도 충분히 관찰해야 하고, 투여간격도 신중히 결정해야 한다. 마약길항제의 반복 투여 또는 지속적인 주입이 필요할 수 있다. 만약 호흡억제가 근강직과 연관되어 나타나면, 조절호흡이나 보조호흡을 위해 신경근육차단제의 투여가 필요할 수 있다.
오피오이드에 신체적 의존성이 있는 환자에게 길항제를 일반적으로 권장되는 양으로 투여하였을 때 급성 금단 증후군이 발생할 수 있다. 금단 증상의 중증도는 신체적 의존도와 투여한 길항제의 양에 따라 달라진다. 신체적 의존성이 있는 환자에게 심각한 호흡 억제를 완화하기 위해 길항제 투여를 결정한 경우, 일반적으로 권장되는 투여량보다 낮은 용량으로 투여를 시작한다.
13. 적용상의 주의
1) 이 약은 정맥으로만 투여한다.
2) 이 약은 항상 엄격한 무균상태에서 취급하며, 희석 후 48시간 이내에 사용한다.
3) 이 약은 0.9% 생리식염 주사액, 5% 포도당 주사액 외 다른 주사액과 혼합 시 안정성은 연구된 바 없다.
4) 주사제는 투여 전에 미립자 물질이 있는지 변색이 되었는지 육안으로 검사해야 한다. 만약 불투명한 입자, 기타 오염물질 또는 변색이 관찰된 경우, 절대 사용해서는 안된다.
14. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 차광하여 실온에 보관하며 얼리지 않는다.
2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
15. 오남용 및 의존성
이 약은 마약성 진통제이다.
1) 약물 오남용
이 약의 주성분인 올리세리딘은 오남용 가능성이 높고, 중독 등 물질사용장애(substance use disorder: SUD)를 유발할 수 있다.
‘오용(misuse)’은 사용자가 처방받은 용법·용량과 다르게 약물을 사용하거나, 처방받지 않는 사람이 약물을 사용하는 것이다.
‘남용(abuse)’은 사용자의 정신적 또는 신체적 갈망으로 인해 의도적으로 치료 목적이 아닌 용도로 약물을 사용하는 것이다.
‘약물 중독(drug addiction)’은 약물로 인해 행동적, 인지적, 생리적 변화가 유발된 상태로 약물 사용에 대한 강력한 욕구, 약물 사용 통제의 어려움(예: 유해한 결과에도 불구하고 지속적으로 약물을 사용하거나, 다른 활동 및 해야 할 일보다 약물 사용에 더 높은 우선순위를 부여하는 것), 내성 또는 신체적 의존성 등을 포함한다.
이 약의 오남용은 과량 투여 위험을 증가시키고, 이 약의 과량 투여는 중추신경계와 호흡 억제, 저혈압, 발작, 사망으로 이어질 수 있다. 이 약을 알코올, 중추신경계 억제제와 함께 남용하는 경우 이런 위험은 더욱 증가한다. 일부 사용자는 마약성 진통제에 중독되었거나 마약성 진통제를 남용하더라도 내성과 신체적 의존 증상을 나타내지 않을 수 있다. 또한 중독되지 않았으나 마약성 진통제를 남용할 수 있다.
마약성 진통제를 의학적으로 적절하게 사용하더라도 중독 위험이 존재하므로 마약성 진통제를 투여받는 모든 환자는 주기적으로 오용, 남용, 중독 증상에 대하여 신중하게 평가받아야 한다. 이 약을 포함한 모든 마약성 진통제를 장기간 투여한 이력이 있는 환자, 약물이나 알코올 남용 이력이 있는 환자, 이 약을 다른 남용 약물과 함께 사용하는 환자 등에서 이 약의 남용 위험이 높다.
2) 약물 의존성
마약성 진통제를 사용하는 동안 내성과 신체적 의존성이 발생할 수 있다.
‘내성(tolerance)’은 약물의 반복투여 후 생리학적으로 약물에 대한 반응이 감소한 상태로, 이전에 투여한 용량과 동일한 효과를 얻으려면 더 높은 용량을 투여해야 한다.
‘신체적 의존성(physical dependence)’은 반복적인 약물 사용에 신체가 적응한 결과로, 이로인해 약물을 갑자기 중단하거나 상당한 용량을 감소하는 경우 금단 증상이 나타난다.
‘금단 증상(withdrawal)’은 오피오이드 길항제(예: 날록손), 길항/작용 혼합제(예: 펜타조신, 부토르파놀, 날부핀), 또는 부분 작용제(예: 부프레노르핀) 투여 시 발생할 수 있다.
반복적인 약물 사용으로 임상적으로 유의미한 신체적 의존성이 발생하지 않는 기간은 며칠에서 몇주 정도이다.
신체적 의존성이 있는 환자가 이 약을 중단하는 경우 금단 증후군이 발생할 수 있으므로 갑자기 중단해서는 안 된다.
신체적 의존성의 일반적인 증상은 안절부절, 눈물, 콧물, 발한, 오한, 근육통, 산동이다.
그 외 신체적 의존성 증상으로는 과민성, 불안, 요통, 관절통, 허약, 복부 경련, 불면, 구역, 식욕 부진, 구토, 설사, 혈압·호흡수·심박수 증가가 있다.
마약성 진통제에 대한 신체적 의존성이 있는 산모에게서 태어난 신생아 역시 신체적 의존성을 나타내고, 호흡 곤란과 금단증상이 발생할 수 있다.
3) 마약성 진통제의 약력학적 특성
(1) 중추신경계에 대한 영향
마약성 진통제는 뇌간의 호흡 중추에 직접 작용하여 호흡 억제를 유발한다. 호흡 억제는 이산화탄소 분압 증가와 전기 자극에 대한 뇌간 호흡 중추의 반응 감소를 포함한다.
마약성 진통제를 투여하면 어둠 속에서도 동공이 축소된다. 동공 축소는 마약성 진통제 과량투여의 징후이나 병리학적인 특징은 아니다(예: 출혈성 또는 허혈성 다리뇌(pontine) 병변도 유사한 소견을 보일 수 있음). 마약성 진통제 과량투여 시 동공 축소보다 저산소증으로 인해 심한 동공 확장이 나타날 수 있다.
(2) 위장관계와 평활근에 대한 영향
마약성 진통제는 위 유문동(antrum)과 십이지장의 평활근을 긴장시켜 운동성을 감소시킨다. 이로인해 소장에서 음식물 소화가 지연되고 추진성 연동운동이 감소한다. 대장에서도 추진성 연동파가 감소하고, 경련을 일으킬 정도로 긴장도가 증가하여 변비를 유발한다. 그 외 마약성 진통제 유발 효과로는 담즙과 췌장 분비 감소, 오디 괄약근 경련, 혈청 아밀라아제의 일시적인 상승, 오피오이드 유발 식도 기능 장애(OIED; opioid-induced esophageal dysfunction )가 있다.
(3) 심혈관계에 대한 영향
마약성 진통제는 말초 혈관을 확장시켜 기립성 저혈압이나 실신을 초래할 수 있다. 히스타민 방출 및/또는 말초 혈관 확장 징후로는 가려움증, 홍조, 충혈된 눈, 발한, 기립성 저혈압 등이 있다.
(4) 내분비계에 대한 영향
마약성 진통제는 부신피질자극호르몬(ACTH), 황체형성호르몬(LH) 분비를 억제한다. 또한 프로락틴과 성장호르몬의 분비를 자극하고 인슐린과 글루카콘을 분비하는 췌장을 자극한다.
마약성 진통제를 장기간 사용하면 시상하부-뇌하수체-생식선 축에 영향을 미쳐 성욕 저하, 발기부전, 무월경, 불임 등 안드로겐 결핍을 초래할 수 있다. 마약성 진통제와 성선 기능 저하증과의 인과관계는 알려져 있지 않으며, 이는 다양한 의학적, 신체적, 생활습관 및 심리적 스트레스 요인이 생식 호르몬에 영향을 미칠 수 있음에도 불구하고 현재까지 수행된 연구에서 이런 요인들이 충분히 통제되지 않았기 때문이다.
보관 방법
약을 어떻게 보관하나요?
실온보관 (1 ~ 30 ℃), 밀봉용기, 차광하여 보관
원료약품 및 분량 원문
총량 : 1밀리리터|성분명 : 올리세리딘푸마르산염|분량 : 1.300|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : 올리세리딘으로서 1.000 mg
환자용 안내 원문
16. 전문가를 위한 정보
1) 작용기전
이 약은 오피오이드 작용제로서 뮤(μ)-오피오이드 수용체에 선택적으로 작용하여 진통 효과를 나타낸다.
2) 약동학적 정보
(1) 분포
이 약의 정상상태 분포용적(Vd, steady state)은 90~120L였으며, 혈장 단백결합율은 약 77%였다.
(2) 대사
시험관 내(In vitro) 연구에 따르면, 이 약은 주로 CYP3A4와 CYP2D6에 의해 대사되며, CYP2C9과 CYP2C19에 의해 비활성 대사체로 소량 대사된다.
평균 청소율은 용량 증가에 따라 약간 감소하며, 특히 2mg 이상에서는 노출이 비례값 이상으로 증가한다.
(3) 배설
이 약은 대부분 간에서 산화 후 글루쿠론산화되어 제거된다. 추가적인 생체 내 전환 경로는 N-탈알킬화, 탈수소화 등이 있다.
대부분의 대사체(약 70%)는 소변으로, 나머지는 대변으로 배설되었다. 소변에서 미변화된 올리세리딘 소량(0.97~6.75%)이 검출되었다. 대사체의 반감기는 약 44시간으로 미변화체의 반감기(1.3~3시간)보다 훨씬 길었다. 시험관 내(In vitro) 연구에서 대사체는 뮤(μ)-오피오이드 수용체에 대한 활성을 나타내지 않았다.
(4) 상호작용
시험관 내(in vitro) 연구에 따르면, 이 약은 주로 CYP3A4 및 CYP2D6 효소에 의해 간에서 대사된다. 이 약과 CYP2D6 억제제를 병용 투여 시 CYP2D6 억제제가 이 약의 약동학에 미치는 영향은 평가되지 않았으나, CYP2D6 대사 저하자(poor metabolizer)의 약동학과 유사할 수 있다. CYP2D6 대사 저하자(poor metabolizer)에서 이 약의 혈장 청소율은 CYP2D6 정상 대사자(normal metabolizer)가 아닌 건강한 사람의 혈장 청소율의 약 50%로 나타났다. CYP2D6 대사 저하자(poor metabolizer)에게 이트라코나졸(강력한 CYP3A4 억제제) 200mg을 1일 1회 5일간 투여한 후 이 약 0.25mg을 단회투여 시 CYP2D6 정상 대사자(normal metabolizer) 대비 이 약의 AUC는 약 80% 증가하였고, Cmax에 유의한 영향은 없었으며, 평균 청소율은 약 30% 수준으로 감소하였다. 이 약은 임상 용량에서 P450 효소를 억제하지 않았다.
3) 약력학적 정보
(1) 심장 전기생리학
올리세리딘의 QTc 간격에 대한 영향은 2건의 Thorough QT/QTc 연구에서 평가하였다.
단회투여, 무작위배정, 양성(목시플록사신) 및 위약 대조, 4기 교차 연구에서 건강한 성인 62명에게 이 약 3mg 및 6mg을 정맥 주입한 후 ECG를 평가하였다. 이 약의 최고 혈장 농도 도달 후 용량 의존적 QTc 연장(3mg군 : 7ms(90% CI 상한 9ms), 5mg군 : 12ms(90% CI 상한 14ms)이 관찰되었다.
다회투여, 무작위배정, 양성(목시플록사신) 및 위약 대조, 3기 교차 연구에서 건강한 성인 65명에게 24시간 동안 27mg(1일 최대 누적 투여량)을 정맥 주입한 후 ECG를 평가하였다. 9시간 시점에서 QTcI의 최대 평균 변화(ΔΔQTcI)는 11.7ms였으며, 90% CI 상한은 14.7ms였다. 9시간 이후 QTc 간격의 추가적인 연장은 나타나지 않았고, 12시간 이후부터는 감소 경향이 관찰되었다.
건강한 성인 대상 단회 및 다회 투여 연구에서 관찰된 QT 변화의 기전과 임상적 의미는 명확하지 않으나, 이 약을 QT 간격을 연장하는 약물과 병용 투여하거나, QT 간격 연장 관련 기저질환이 있는 환자에게는 신중히 투여한다.
4) 임상시험 정보
(1) 임상시험
이 약의 유효성을 정형외과 수술(엄지 건막류 절제술) 또는 성형외과 수술(복부 성형술) 후 중등도에서 중증의 급성 통증 환자를 대상으로 한 2건의 무작위배정, 이중눈가림, 위약 및 활성(모르핀) 대조 3상 시험에서 평가하였다. 임상시험에서 통증 강도는 환자가 평가하는 숫자 평가 척도(NRS; numeric rating scale, 0~10점, 0점: 통증 없음, 10점: 상상할 수 있는 최악의 통증)를 사용하여 측정하였다.
환자들은 이 약 또는 위약 또는 모르핀을 투여받도록 무작위배정 되었다. 각 치료 요법은 초기 용량(부하 용량), 통증자가조절법(patient-controlled analgesia, PCA) 투여 용량, 보충 용량으로 구성되었다.
이 약의 초기 용량은 올리세리딘 1.5mg(bolus)이고, PCA 용량은 올리세리딘 0.1mg, 0.35mg, 0.5mg이었으며, 보충 용량은 올리세리딘 0.75mg였다. 모르핀군의 초기 용량은 4mg, PCA 용량은 1mg, 보충 용량은 2mg이었다. 위약군은 각 용량과 동일한 부피를 투여하였으며, 모든 군의 PCA 휴지기는 6분으로 설정하였다. 환자가 구제약물을 요청하고, NRS 점수가 4점 이상인 경우 구제약물로 6시간마다 에토돌락 200mg을 투여하였다.
① 정형외과 수술(엄지 건막류 절제술)
19~74세의 정형외과 수술(엄지 건막류 절제술) 후 중등도에서 중증의 급성 통증 환자 389명(위약군 79명, 올리세리딘 0.1mg군 76명, 올리세리딘 0.35mg군 79명, 올리세리딘 0.5mg군 79명, 모르핀군 76명)을 대상으로 올리세리딘 최대 48시간 동안 투여 시의 유효성과 안전성을 평가하였다. 이 약은 성인에서 최대 48시간 투여하였으며, 48시간 초과 투여에 대한 안전성·유효성은 평가된 바 없다.
부위 마취(regional anesthesia) 종료 9시간 이내에 NRS 점수가 4점 이상인 경우 치료를 시작하였다. 진통 효과는 투여 개시 후 48시간 동안의 통증강도 차이의 합(SPID-48; Summed Pain Intensity Differences over 48 hours)으로 측정하였다.
환자의 대부분은 여성(85%)이었고, 평균 연령은 45세였다.
이 약 투여군 대부분(올리세리딘 0.1mg군 83%, 올리세리딘 0.35mg군 87%, 올리세리딘 0.5mg군 84%)이 무작위 배정된 치료기간을 완료하였다(위약군 60%). 이 약 0.1mg, 0.35mg, 0.5mg 투여군에서 각각 9%, 4%, 5%의 환자가 유효성 부족으로 연구약물 복용을 중단하였다(위약군 34%).
구제약물(에토돌락)을 사용한 환자는 올리세리딘 0.1mg군, 0.35mg군, 0.5mg군에서 각각 41%, 20%, 17%였으며, 위약군에서는 77%였다.
베이스라인 통증 강도 점수의 평균(SD)은 6.7(1.7)이었으며, 올리세리딘 0.35mg군과 0.5mg군에서 위약군 대비 통계적으로 유의하게 더 큰 진통 효과가 관찰되었다(표 7).
표 7. 정형외과 수술(엄지 건막류 절제술) 후 급성 통증 환자에서 SPID-48 결과
SPID-48
위약군
(N=79)
올리세리딘군
모르핀군
(N=76)
0.35mg
(N=79)
0.5mg
(N=79)
평균
85
138
164
193
차이*
-
47.5
80
105
95% 신뢰구간
(19, 75)
(52, 108)
(77,132)
* 위약군 대비
그림 1. 정형외과 수술(엄지 건막류 절제술) 후 급성 통증 환자에서 시간에 따른 평균 통증 강도
그림 1에서 1일 최대 누적 투여량(27mg)을 초과하는 용량은 구제약물로 간주하였으며, 구제약물 사용 후 6시간 동안은 구제약물 투여 전 점수를 기록하였다.
올리세리딘 0.35mg군의 60%, 올리세리딘 0.5mg군의 63%가 1일 최대 누적 투여량인 27mg에 도달하였으며, 1일 최대 누적 투여량에 도달하는 데 걸린 중앙값(최소값)은 0.35mg군에서 15.8시간(9.1시간)이었으며, 0.5 mg군에서는 13.6시간(6.8시간)이었다.
② 성형외과 수술(복부 성형술)
20~71세의 성형외과 수술(복부 성형술) 후 중등도에서 중증의 급성 통증 환자 401명(위약군 81명, 올리세리딘 0.1mg군 77명, 올리세리딘 0.35mg군 80명, 올리세리딘 0.5mg군 80명, 모르핀군 83명)을 대상으로 올리세리딘 최대 24시간 동안 투여 시의 유효성과 안전성을 평가하였다.
수술 종료 4시간 이내에 NRS 점수가 5점 이상인 경우 전신 마취를 중단하고 치료를 시작하였다. 진통 효과는 투여 개시 후 24시간 동안의 통증강도 차이의 합(SPID-24; Summed Pain Intensity Differences over 24 hours)으로 측정하였다.
환자의 대부분은 여성(99%)이었고, 평균 연령은 41세였다.
이 약 투여군 대부분(올리세리딘 0.1mg군 86%, 올리세리딘 0.35mg군 90%, 올리세리딘 0.5mg군 87%)이 무작위 배정된 치료기간을 완료하였다(위약군 74%). 이 약 0.1mg, 0.35mg, 0.5mg 투여군에서 각각 11%, 3%, 5%의 환자가 유효성 부족으로 연구약물 복용을 중단하였다(위약군 22%).
구제약물(에토돌락)을 사용한 환자는 올리세리딘 0.1mg군, 0.35mg군, 0.5mg군에서 각각 31%, 21%, 18%였으며, 위약군에서는 49%였다.
베이스라인 통증 강도 점수의 평균(SD)은 7.3(1.5)이었으며, 올리세리딘 0.35mg군과 0.5mg군에서 위약군 대비 통계적으로 유의하게 더 큰 진통 효과가 관찰되었으나(표 8), 올리세리딘 0.1mg군의 진통효과는 위약군 대비 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
위약군, 올리세리딘 0.35mg군과 올리세리딘 0.5mg군, 모르핀군의 시간에 따른 평균 통증 강도는 그림 2와 같다.
표 8. 성형외과 수술(복부 성형술) 후 급성 통증 환자에서 SPID-24 결과
SPID-24
위약군
(N=81)
올리세리딘군
모르핀군
(N=83)
0.35mg
(N=80)
0.5mg
(N=80)
평균
75
90
94
103
차이*
-
14
18
30
95% 신뢰구간
(2, 26)
(5, 30)
(17, 42)
* 위약군 대비
그림 2. 성형외과 수술(복부 성형술) 후 급성 통증 환자에서 시간에 따른 평균 통증 강도
그림 2에서 1일 최대 누적 투여량(27mg)을 초과하는 용량은 구제약물로 간주하였으며, 구제약물 사용 후 6시간 동안은 구제약물 투여 전 점수를 기록하였다.
올리세리딘 0.35mg군의 28%, 올리세리딘 0.5mg군의 43%가 1일 최대 누적 투여량인 27mg에 도달하였으며, 1일 최대 누적 투여량에 도달하는 데 걸린 중앙값(최소값)은 0.35mg군에서 19.4시간(8.3시간)이었으며, 0.5mg군에서는 14.1시간(6.4시간)이었다.
(2) 한국인 가교시험
① 정형외과 수술(엄지 건막류 절제술)
정형외과 수술(엄지 건막류 절제술) 후 중등도에서 중증의 급성 통증 한국인 환자 182명(위약군 61명, 올리세리딘 0.35mg군 58명, 올리세리딘 0.5mg군 63명)을 대상으로 올리세리딘 최대 48시간 동안 투여 시의 유효성과 안전성을 평가하였다.
이 약의 초기 용량은 올리세리딘 1.5mg(bolus)이고, PCA 용량은 올리세리딘 0.35mg, 0.5mg이었으며, 보충 용량은 올리세리딘 0.75mg였다. 모든 군의 PCA 휴지기는 6분으로 설정하였다. 환자가 구제약물을 요청하고, NRS 점수가 4점 이상인 경우 구제약물로 6시간마다 에토돌락 200mg을 투여하였다.
수술 부위 마취(regional anesthesia) 종료 9시간 이내에 NRS 점수가 4점 이상인 경우 치료를 시작하였다. 진통 효과는 투여 개시 후 48시간 동안의 통증 강도 차이의 합(SPID-48; Summed Pain Intensity Differences over 48 hours)으로 측정하였다.
환자의 대부분은 여성이었고(위약군 82%, 올리세리딘 0.35mg군 86%, 올리세리딘 0.5mg군 83%), 평균 연령(중앙값)은 위약군 61세, 올리세리딘 0.35mg군 62세, 올리세리딘 0.5mg군 62세였다.
구제약물(에토돌락)을 사용한 환자는 위약군 54%, 올리세리딘 0.35mg군 26%, 올리세리딘 0.5mg군 29%였다.
베이스라인 통증 강도 점수의 평균(SD)은 위약군 6.36±1.48, 올리세리딘 0.35mg군 6.17±1.75, 올리세리딘 0.5mg군 6.41±1.75이었으며, 올리세리딘 0.35mg군과 0.5mg군 모두 위약군 대비 통계적으로 유의하게 더 큰 진통 효과가 관찰되었다(표 9).
표 9. 정형외과 수술(엄지 건막류 절제술) 후 급성 통증 한국인 환자에서 시간에 따른 평균 통증 강도
위약군
(N=61)
올리세리딘군
0.35mg
(N=58)
0.5mg
(N=63)
평균
121.76±77.80
145.58±77.75
156.72±96.51
차이*
29.14±11.17
35.00±11.47
95% 신뢰구간
(7.24, 51.03)
(12.52, 57.49)
P-값
0.0091
0.0023
* 위약군 대비
그림 3. 정형외과 수술(엄지 건막류 절제술) 후 급성 통증 한국인 환자에서 시간에 따른 평균 통증 강도
5) 비임상시험 정보
(1) 유전독성 및 생식발생독성
이 약은 시험관 내 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, 사람의 말초 혈액 림프구를 이용한 염색체이상시험, 랫드 골수 소핵시험의 유전독성시험 결과, 변이원성 및 염색체 이상 유발 가능성은 관찰되지 않았다.
암컷 랫드에게 합사 14일 전부터 임신 15일까지 총 29~42일간 이 약 6, 12, 24mg/kg을 매일 정맥 내 지속 주입하였을 때, 이 약 최대 권장 투여량(MRHD)인 27mg/day 투여 시 예상되는 AUC의 3배 이상에 해당하는 12mg/kg 이상의 용량에서 발정 주기 연장, 착상 수 감소, 생존 배아 수 감소가 관찰되었다.
수컷 랫드에게 합사 28일 전부터 교배 기간, 예정된 부검시점까지 총 65~65일 동안 이 약 6, 12, 24mg/kg을 매일 정맥 내 지속 주입하였을 때, 이 약 최대 권장 투여량(MRHD)인 27mg/day 투여 시 예상되는 AUC의 약 8배에 해당하는 용량에서 생식능에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
(2) 반복투여독성
랫드에게 이 약을 14일간 매일 정맥 내 지속 주입 후 1일 동안 투여를 중단하였을 때, 이 약 최대 권장 투여량(MRHD)인 27mg/day 투여 시 예상되는 AUC의 약 2배 이상에 해당하는 모든 용량에서 오피오이드 금단 스트레스 관련 위 병변(선위(glandular stomach)의 미란/궤양, 점막의 울혈/출혈, 비선위(nonglandular stomach)의 퇴행/괴사가 관찰되었다.
이 약 마지막 투여 직후 희생된 랫드에서는 유사한 소견이 관찰되지 않아 이러한 독성은 급성 금단 스트레스에 기인한 것으로 예상된다. 끝.
어디에서 가져온 정보인가요?
- 출처
- 식품의약품안전처 품목허가정보
- 원문 갱신
- 미제공
- 데이터 가져온 날
- 2026-09-07
- 허가일
- 2026-03-24
- 성상
- 무색의 맑은 액이 충전된 투명한 바이알 주사제
- 포장단위
- 30밀리리터/바이알[(10 바이알/박스)],1.5밀리리터/바이알[(10 바이알/박스)]
- 사용기간
- 제조일로부터 36 개월
- ATC 코드
- N02AX07
- 품목기준코드
- 202600832
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