성분

에파네스옥토코그알파(혈액응고인자VIII-Fc-VWF-XTEN 융합단백, 유전자재조합)아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인

표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.

효능·효과

어떤 증상에 사용하는 약인가요?

이 약은 소아 및 성인 혈우병 A형 환자(선천성 VIII 인자 결핍)에서 다음의 경우에 사용한다.

- 출혈 빈도 감소를 위한 일상적 예방요법 (Routine prophylaxis)

- 출혈 시 보충 요법(on-demand) 및 출혈 억제

- 수술 전후 출혈의 관리

이 약은 폰 빌레브란트 (von Willebrand disease) 치료에는 사용하지 않는다.

복용법·사용법

연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요

이 약은 재구성한 후 정맥주사용으로만 사용한다.

이 약은 A형 혈우병에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에 치료를 개시하여야 한다.

• 이 약 각 바이알 라벨에 국제단위(IU)로 표시된 재조합 VIII 인자 역가가 명시되어 있다. 1 IU는 정상 사람 혈장 1 mL에 포함된 VIII 인자 활성에 해당한다.

• 이 약의 용량 및 투여 기간은 VIII 인자의 결핍 정도, 출혈 부위 및 범위, 환자의 임상적 상태에 따라 결정한다. 생명을 위협하는 출혈의 경우 보충요법에 대한 주의깊은 모니터링이 필요하다.

• 역가는 1단계 응고분석법(one-stage clotting assay)을 사용하여 결정한다. 검증된 1단계 응고분석법을 사용하여 VIII 인자 활성을 측정하는 것을 권장한다. (‘4. 일반적 주의’ 항 참조)

투여량 계산

이 약 1 IU는 체중 Kg당 VIII인자의 혈중 활성도를 2% (IU/dL)까지 증가시킬 것으로 예상한다. 50 IU/kg 투여시 IU/dL (또는 정상 %)로 표현되는 VIII 인자 활성의 예상증가치는 다음과 같이 계산한다.

VIII 인자의 예상 증가치 (IU/dL 또는 정상 %) = 50 IU/kg x 2(IU/kg당 IU/dL)

특정 목표 VIII 인자 활성도를 달성하기 위한 용량은 다음의 식을 사용하여 계산한다:

투여량(IU) = 체중(kg) x 필요한 VIII 인자 증가치(IU/dL 또는 정상 %) x 0.5(IU/dL당 IU/kg)

일상적 예방요법 (Routine prophylaxis)

성인 및 소아에서의 일상적 예방을 위한 권장 투여량은 50 IU/kg을 주 1회 투여한다.

출혈 시 보충 요법 (on-demand) 및 출혈 억제

이 약의 용량 및 투여빈도는 환자의 임상적 상태에 따라 결정한다. 출혈 시 보충 요법 및 출혈 억제를 위한 이 약의 투여는 표 1과 같다.

표 1. 보충 요법 및 출혈 에피소드 억제를 위한 투여량

출혈 유형

권장 용량

추가 정보

경증 및 중등증

예: 합병증이 없는 관절 출혈, 경미한 근육 출혈, 점막 또는 피하 출혈

50 IU/kg 단회 투여

예방요법 투여 후 2~3일 이내에 발생하는 경증 및 중등증 출혈 에피소드의 경우, 보다 낮은 용량인 30 IU/kg을 사용할 수 있다.

2~3일마다 30 또는 50 IU/kg의 추가 용량을 고려할 수 있다.

중증

예: 두개내, 후복막, 장요근 및 목 출혈, 구획 증후군을 동반한 근육 출혈 및 헤모글로빈 수치의 유의한 감소와 관련된 출혈

50 IU/kg 단회 투여

2~3일마다 30 또는 50 IU/kg의 추가 용량을 고려할 수 있다.

출혈 치료 후 예방요법(해당되는 경우) 재개의 경우, 출혈 치료를 위한 마지막 투여와 예방요법 투여 재개 사이에 최소 72시간의 간격을 두는 것을 권장한다. 이후 환자의 정기 투여 일정으로 평소와 같이 예방요법을 지속할 수 있다.

수술 전후 관리

수술 전후 출혈 관리를 위한 이 약 투여는 표 2와 같으며, 이는 수술 전 최소 6주간의 예방요법을 받은 참여자들의 결과에 기반한다.

표 2. 수술 전후 관리를 위한 투여량

수술 유형

수술 전 용량

수술 후 용량

경미한 수술

예: 발치

50 IU/kg 단회 투여

수술 전 용량 투여 2~3일 후 30 또는 50 IU/kg의 추가 용량을 고려할 수 있다.

대수술

예: 두개내, 복강내, 관절 치환술 또는 복잡한 치과 시술

50 IU/kg 단회 투여

임상적으로 필요한 경우 2~3일마다 30 또는 50 IU/kg의 추가 용량을 투여할 수 있다.

복용 전 주의사항

질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약 및 이 약 성분에 대해 아나필락시스를 포함한 중증 과민반응을 보인 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 과민반응

아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응은 혈액 인자의 대체 치료법에서 나타날 수 있다. 이 약에서 과민반응이 보고되었다. 아나필락시스로 진행될 수 있는 과민반응의 징후(두드러기, 호흡 곤란, 가슴 답답함, 천명, 저혈압 및 가려움증 등)에 대해 환자에게 알린다. 이 약으로 치료받는 환자에서 과민반응 증상이 발생하는 경우, 이 약 사용 중단을 권고하고 즉각적인 응급 치료를 받도록 조치해야 한다.

2) 중화 항체(억제인자)

이 약 투여 후 이 약에 대한 중화 항체(억제인자)가 형성될 수 있다. A형 혈우병의 치료 시 혈액 인자 대체 치료법에서 중화항체 형성이 보고되었다. 이 약을 사용하는 환자는 모두 적절한 임상적 관찰 및 실험실 검사를 통해 VIII 인자 중화항체 (억제인자) 발생에 대해 모니터링해야 한다. 환자의 혈장 VIII 인자 수치가 예상대로 증가하지 않거나 이 약 투여 후 출혈이 조절되지 않는 경우, 억제인자(중화 항체)의 존재여부를 검사해야 한다(‘4. 일반적 주의 1) 실험실적 검사 모니터링’ 항 참조).

3) 심혈관 위험

기존 심혈관 위험인자가 있는 혈우병 환자에서 VIII 인자 대체요법은 심혈관 위험을 증가시킬 수 있다.

3. 이상사례

1) 임상시험

이 약의 안전성은 일상적 예방요법, 출혈 에피소드의 보충 요법 또는 수술 전후 관리를 위해 이 약을 1회 이상 투여 받은 중증 A형 혈우병(내인성 VIII 인자 활성이 1% 미만)이 있는 이전에 치료받은 환자(previously treated patients, PTP)를 대상으로 진행 중인 임상시험 1건과 완료된 임상시험 2건에서 총 479.4 시험대상자-년 동안 모니터링되었다. 3상 임상시험에 참여한 277명의 시험대상자 중 성인(18세 이상)은 161명 (58.2%), 청소년(12세~18세 미만)은 37명(13.4%), 12세 미만 소아는 79명(28.5%)이었다. 249명(89.9%)의 시험대상자가 최소 50일의 노출일을 달성했으며, 총 노출일 중앙값 92.0일(범위 2~141)이었다.

임상시험에서 보고된 약물이상반응은 아래 표3에 기관계 분류 및 발현빈도별에 따라 나타내었다: 매우 흔하게(≥ 10%), 흔하게(≥ 1% 이고 < 10%), 흔하지 않게(≥ 0.1% 이고 < 1%), 드물게(≥ 0.01% 이고 < 0.1%), 매우 드물게(< 0.01%), 빈도 불명(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음).

약물이상반응은 일상적 예방 요법 또는 보충 요법으로 치료받은 277명의 시험대상자 중 111명(40.1%)에서 보고되었다. 성인 및 청소년에서 가장 흔한 약물이상반응은 관절통 및 두통(각 23.9%)과 12세 미만 소아에서 발열(13.5%) 및 구토(10.8%)였다. 이 시험들에서 VIII 인자에 대한 억제인자는 검출되지 않았으며 아나필락시스 사례는 보고되지 않았다.

표 3: 이 약에 대해 보고된 약물이상반응

기관계 분류(SOC)

선호 용어(PT)

N=277^*

시험대상자 수

(%)

빈도

각종 신경계 장애

두통¹

44(15.9)

매우 흔하게

근골격 및 결합 조직 장애

관절통

46 (16.6)

매우 흔하게

사지 통증

16 (5.8)

흔하게

등허리 통증

12 (4.3)

흔하게

전신 장애 및 투여 부위 병태

발열

17 (6.1)

흔하게

주사 부위 반응

2 (0.7)

흔하지 않게

각종 위장관 장애

구토

10 (3.6)

흔하게

피부 및 피하조직 장애

습진

6 (2.2)

흔하게

발진²

5 (1.8)

흔하게

두드러기³

3 (1.1)

흔하게

^*3건의 제3상 임상시험들에서 277명의 시험대상자

¹두통 (편두통을 포함)

²발진 (반상-구진 발진을 포함)

³두드러기 (구진 두드러기를 포함)

혈전색전증 사건은 시험대상자의 1%(3/277)에서 발생했으며, 이들 모두 기존의 위험 인자 (대퇴골 골절, 혈관종, 심방세동, 이상지질혈증, HIV 감염)를 가지고 있었다.

2) 시판 후 경험

시판 후 경험에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다:

• VIII 인자 억제인자 발생

• 아나필락시스를 포함한 알레르기 유형의 과민 반응(현재까지 모든 반응은 처음 3회 투여 내에 발생하였다.)

3) 면역원성

임상 프로그램에서 모든 시험대상자를 대상으로 VIII 인자에 대한 면역원성(억제인자)에 대해 모니터링한 결과, VIII 인자에 대한 중화 항체가 발생한 시험대상자는 없었다. VIII 인자에 반응하는 항체의 검출은 분석의 민감도 및 특이성을 포함한 많은 인자에 크게 의존한다. 따라서 이 약에 대한 항체 발생률과 다른 VIII 인자 제품에 대한 항체 발생률의 유의미한 비교는 어렵다.

이 약 3상 시험(치료 기간 중앙값 96.3주) 동안 평가 가능한 환자 276명 중 4명(1.4%)에서 일시적 치료 후 항 약물 항체(ADA, anti-drug antibodies)가 발생했다.

ADA가 VIII 인자 수치 또는 PK 노출 매개변수에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 출혈 에피소드 또는 안전성과 관련하여 ADA의 영향은 관찰되지 않았다.

이 약에 대하여 이전에 치료받지 않은 환자 (PUP, Previously Untreated Patients)를 대상으로 한 연구는 실시되지 않았다.

4. 일반적 주의

1) 실험실적 검사 모니터링

임상시험 경험을 근거로 예방적 용량 조절을 위한 VIII 인자 활성 수치의 일상적인 모니터링은 필요하지 않다. 생명을 위협하는 출혈 혹은 대수술의 경우, 후속 주사의 용량 및 빈도 결정을 위해 VIII 인자 활성 수치의 모니터링이 필요하다. 혈장 VIII 인자 활성 평가가 필요한 경우 검증된 in vitro 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 기반의 1단계 응고분석법(one-stage clotting assay)을 사용하는 것이 권장된다. 환자 혈액 샘플에서 VIII 인자 활성을 측정할 때 1단계 응고분석법을 사용하는 경우, VIII 인자 활성 결과는 사용하는 aPTT 시약의 종류 및 분석에 사용된 표준품에 따라 크게 영향을 받을 수 있다. 임상시험에서는 Actin-FSL을 기반으로 한 1단계 응고분석법이 사용되었다.

발색분석법(chromogenic assay) 및 Actin-FS 시약을 사용한 1단계 응고분석법에서는 VIII 인자 활성 수치가 약 2.5배 높게 측정되는 것으로 나타났다. 이러한 분석법을 사용하는 경우 결과를 2.5로 나누어 환자의 VIII 인자 활성 수준을 추정한다. 추가적으로, SYnthASil을 사용한 1단계 응고분석법에서는 VIII 인자 활성 수치가 30% 낮게 나타났다.

이 약으로 출혈이 조절되지 않고 예상되는 VIII 인자 활성 혈장 수치에 도달하지 못하는 경우 VIII 인자 억제인자가 존재하는지 확인하기 위한 분석을 실시한다. VIII 인자 억제인자를 측정하기 위해, 임상시험에서는 1단계 응고분석법(Actin-FSL을 시약으로 사용)을 적용한 Nijimegen-Bethesda assay를 사용하였다.

2) 치료 경험이 없는 환자(PUP)

이전 치료 경험이 없는 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이전 치료 경험이 없는 환자에 대해서 중화 항체 (억제인자)의 생성 및 출혈률 등을 주의깊게 모니터링해야 한다.

3) 카테터 관련 합병증

중심정맥장치(Central Venous Access Device, CVAD)가 필요한 경우, 국소감염, 균혈증, 카테터 부위 혈전증을 포함하는 CVAD 관련 합병증의 위험을 고려해야 한다.

4) 운전 및 기계 조작에 미치는 영향

이 약은 운전 또는 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않거나, 영향이 있더라도 무시할 수 있는 수준이다.

5. 상호작용

이 약에 대해 보고된 알려진 약물 상호작용은 없다. 약물 상호작용 시험은 수행되지 않았다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

이 약에 대한 동물의 수태능 및 생식 연구는 수행되지 않았다. 이 약을 임부에게 투여할 때 생식 능력에 영향을 미치거나 태아에게 해를 끼칠 수 있는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 이 약은 잠재적인 이익이 위험을 상회하는 경우에만 임부에게 사용해야 한다.

2) 수유부

이 약은 수유에 대한 연구가 수행되지 않았다. 이 약이 모유로 분비되는지에 대해서는 알려지지 않았다. 이 약은 잠재적인 이익이 위험을 상회하는 경우에만 수유부에게 사용해야 한다.

3) 생식력

이 약이 DNA와 상호작용하거나 돌연변이 유발성이 있을 것으로 예상되지는 않지만, 이 약이 A형 혈우병 환자의 수태능 또는 정자 발달에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다. 독성 시험에서 수컷 또는 암컷 생식 기관에 대한 영향은 나타나지 않았다.

7. 소아에 대한 투여

소아에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 항 참조).

8. 고령자에 대한 투여

임상시험에서 65세 이상의 대상자가 젊은 대상자와 다르게 반응하는지 여부를 판단하기에 충분한 수의 대상자가 포함되지 않았다.

9. 신장애 환자에 대한 투여

신장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 수행되지 않았다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

간장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 수행되지 않았다.

11. 적용상의 주의사항

1) 준비 및 재구성

① 주사액 조제는 무균 조작으로 수행되어야 하며 평평한 작업대를 사용해야 한다.

② 백색 내지 미백색의 동결건조분말이 들어 있는 이 약 바이알과 희석액 프리필드시린지를 사용 전에 실온에 도달하도록 한다.

③ 바이알의 플라스틱 캡을 제거하고 알코올 솜으로 바이알의 고무 마개를 닦은 후 고무 마개가 마를 때까지 기다린다.

④ 수동식의약품혼합용기구 포장의 뚜껑을 완전히 제거한다. 수동식의약품혼합용기구를 포장에서 꺼내거나 수동식의약품혼합용기구 포장의 안쪽을 만지지 말아야 한다.

⑤ 바이알을 평평한 작업대에 놓는다. 한 손으로 안정적으로 잡는다. 다른 손으로는 수동식의약품혼합용기구를 바이알 위에 놓는다. 수동식의약품혼합용기구의 스파이크(뾰족한 부분)는 고무 마개 중앙 바로 위에 위치해야 한다. 스파이크가 바이알 마개의 중앙에 구멍을 뚫고 완전히 삽입될 때까지 수동식의약품혼합용기구를 똑바로 아래로 누른다.

⑥ 수동식의약품혼합용기구에서 포장 커버를 들어 올려 커버를 제거한다.

⑦ 분말형 약물을 재구성할 때는 제공된 희석액 프리필드시린지만 사용한다. 플런저 막대의 끝 둥근 부분(Circular disk)을 잡고, 플런저 막대의 팁을 희석액 프리필드시린지 끝에 넣는다. 플런저 막대가 단단히 부착될 때까지 시계방향(오른쪽)으로 돌린다.

⑧ 한 손으로 희석액 프리필드시린지의 캡 바로 아래 부분을 잡아 캡이 위를 향하도록 한다. 희석액 프리필드시린지의 캡 바로 아래 돌출부를 잡고 있는지 확인한다. 캡이 제거되었거나 단단히 부착되어 있지 않은 경우에는 사용하지 않는다.

⑨ 다른 손으로 캡을 잡고 90도 각도로 구부려서 캡을 제거하면 프리필드시린지의 유리팁이 보인다. 프리필드시린지의 유리 팁 또는 캡 내부를 만지지 않는다.

⑩ 바이알이 평평한 작업대에 놓여 있는지 확인한다. 희석액 프리필드시린지의 팁을 수동식의약품혼합용기구 입구에 삽입한다. 수동식의약품혼합용기구에 단단히 부착될 때까지 희석액 프리필드시린지를 시계방향(오른쪽)으로 돌린다.

⑪ 플런저 막대를 천천히 아래로 눌러 용제를 바이알에 모두 주입한다. 플런저 막대는 이 과정 이후에 약간 올라갈 수 있다. 이것은 일반적인 현상이다.

⑫ 프리필드시린지가 수동식의약품혼합용기구에 여전히 연결된 상태에서 바이알을 부드럽게 빙빙 돌려 분말을 완전히 용해시킨다. 최종 용액은 투명하고 무색 내지 유백색이어야 한다. 흔들지 않는다. 육안으로 보이는 입자가 들어 있거나 탁한 경우 조제된 이 약을 사용하지 않는다.

⑬ 플런저 막대를 끝까지 누르고 희석액 시린지가 수동식의약품혼합용기구에 단단히 부착되어 있는지 확인한 후 바이알을 거꾸로 돌려 세운다. 플런저 막대를 천천히 아래로 당겨 바이알의 모든 용액을 희석액 시린지로 빨아들인다. 이 때 플런저 막대를 희석액 시린지에서 완전히 꺼내지 않도록 주의한다.

⑭ 수동식의약품혼합용기구에서 희석액 시린지를 시계방향(오른쪽)으로 돌려 부드럽게 푼다. 수동식의약품혼합용기구가 부착된 바이알은 폐기한다. 이 때 주사기 팁이나 캡 안쪽을 만지지 않는다.

⑮ 재구성된 이 약은 즉시 사용한다. 직사광선을 피해야 하며 조제 후 냉장 보관해서는 안 된다.

2개 이상의 바이알을 필요로 하는 용량의 경우, 위에 기술된 ③~⑫ 단계까지 진행한 후 다음 절차를 따른다.

① 빈 시린지를 반시계 방향(왼쪽)으로 돌려 수동식의약품혼합용기구부터 제거한다. 더 큰 루어락(leur lock) 시린지를 다음 바이알에 연결할 준비가 될 때까지 희석액 프리필드시린지를 바이알에서 분리하지 않는다.

② 수동식의약품혼합용기구는 더 큰 루어락 주사기를 연결할 때 필요하므로 바이알에 계속 부착된 상태로 유지한다.

③ 루어락 시린지를 시계 방향(오른쪽)으로 완전히 안쪽에 자리잡을 때까지 돌려 부착한다.

④ ⑬~⑭단계에 설명을 참조하여 재구성된 바이알의 내용물을 시린지에 합친다.

⑤ 사용할 각 바이알에 대해 이 통합(pooling) 절차를 반복한다. 필요한 용량을 통합(pooling)한 후 보다 큰 루어락 시린지를 사용하여 투여를 진행한다.

2) 주사방법

- 이 약은 정맥 주사용으로만 사용한다.

조제한 용액은 투여 전에 입자 및 변색에 대해 육안으로 검사해야 한다. 용액이 투명하고 무색 내지 약간 유백색임을 확인하고, 이 약이 탁하거나 변색되었거나 육안으로 보이는 입자가 들어있는 경우 사용하지 않는다.

- 재구성한 이 약을 다른 약물과 동일한 튜브 또는 용기에 투여하지 않는다.

- 이 약은 자가 투여가 가능하다.

- 이 약을 처방받은 환자 또는 보호자는 의료진으로부터 이 약의 투여에 대한 교육을 받아야 한다.

투여 단계:

① 시린지가 단단히 부착될 때까지 시계방향(오른쪽)으로 돌려 비이식형혈관접속용기구 관의 연결부 끝에 시린지를 부착한다.

② 시린지에서 모든 공기가 제거되고 이 약이 비이식형혈관접속용기구 바늘을 채울 때까지 플런저 막대를 민다. 바늘을 통해 이 약 용액을 밀어 내지 않는다.

③ 비이식형혈관접속용기구 바늘에서 바늘 보호 커버를 제거한다.

④ 이 약의 투여 속도는 환자가 편안한 수준에서 결정되어야 하고, 1~10분에 걸쳐 천천히 정맥 주사를 실시한다 (‘13. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보’ 항 참조).

⑤ 이 약을 주입한 후, 비이식형혈관접속용기구를 제거하고 적절히 폐기한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 미개봉 바이알은 차광하여 냉장(2°C~8°C) 하에 보관해야 한다.

2) 냉동보관하지 않는다.

3) 이 약은 6개월 동안 실온(최대 30°C)에서 보관할 수 있다. 제품을 냉장에서 꺼낸 날짜를 상자에 기록해야 한다.

4) 상자와 바이알에 인쇄된 사용기한 또는 상자를 냉장 보관에서 꺼낸 후 6개월 중 기한이 더 빠른 날짜가 지나면 사용하지 않는다.

보관 방법

약을 어떻게 보관하나요?

밀봉용기, 냉장(2-8℃) 보관, 빛을 피하고 얼리지 않는다.

원료약품 및 분량 원문

환자용 안내 원문

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

(1) 약력학

혈우병 A형은 기능적 응고 VIII 인자 결핍을 특징으로 하는 출혈 장애로, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 기반 1단계 응고분석법 (one-stage clotting assay)에서 응고 시간 연장을 초래한다. 이 약 투여는 혈장 내 VIII 인자 수치를 증가시켜 혈우병 A형 환자의 응고 결손을 일시적으로 교정한다.

(2) 작용 기전

이 약(에파네스옥토코그 알파) 또는 재조합 응고 VIII 인자 Fc-폰 빌레브란트 인자-XTEN 융합 단백질(rFVIIIFc-VWF-XTEN)은 효과적인 지혈에 필요한 결핍된 응고 VIII 인자를 일시적으로 대체하는 재조합 융합 단백질이다. 에파네스옥토코그 알파는 다른 표준 반감기 VIII 인자 분자에 비해 약 4배 더 긴 반감기를 보였고, 연장 반감기 VIII 인자 분자에 비해 약 2.5~3배 더 긴 반감기를 보였다.

(3) 반감기 연장 기전

에파네스옥토코그 알파는 VIII 인자-VWF 상호작용에 의해 제한된 반감기를 극복하기 위해 내인성 VWF와 독립적으로 작용하도록 설계된 VIII 인자 단백질이다. VWF의 D’D3 영역은 VIII 인자와 상호작용하는 영역이다. VWF의 D’D3 도메인을 rFVIII-Fc 융합 단백질에 추가하면 VIII 인자에 대한 보호 및 안정성을 제공하고 내인성 VWF와의 VIII 인자 상호작용을 방지하여, VWF 제거에 의해 제한되는 VIII 인자 반감기를 극복한다. 인간 면역글로불린 G1(IgG1)의 Fc 부위는 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합한다. FcRn은 면역글로불린을 순환계로 다시 재사용하여 융합 단백질의 혈장 반감기를 연장함으로써 면역글로불린의 리소좀 분해를 지연시키는 자연 발생 경로의 일부이다. 이 약에는 2개의 XTEN 폴리펩타이드가 포함되어 있으며, 이는 융합 단백질의 반감기를 연장한다. 이 약에서 천연 VIII 인자 B 도메인(5개의 아미노산 제외)은 VIII 인자 N745와 E1649 아미노산 잔기 사이에 삽입된 제1 XTEN 폴리펩타이드로 대체되고 제2 XTEN 폴리펩타이드는 D’D3 도메인과 Fc 사이에 삽입된다.

2) 약동학적 정보

(1) 약동학

이 약의 약동학(PK)은 50 IU/kg의 주 1회 IV 주사를 투여 받은 성인 및 18세 미만 청소년 159 명 대상 3상 임상시험 (XTEND-1) 및 12세 미만 소아 74 명 대상 3상 임상시험(XTEND-Kids)에서 평가되었다. 12세 미만 소아 중 37명의 시험대상자에서 이 약 단 회 투여 PK 프로파일이 이용 가능했다.

이 약 단 회 투여 후 PK 매개변수는 표 4에 제시하였다. PK 매개변수는 aPTT 기반 1단계 응고분석으로 측정한 혈장 VIII 인자 활성에 기반했다. 이 약은 연령 코호트 전반에서 50IU/kg의 단회 투여 후 긴 반감기와 함께 지속적으로 높은 VIII 인자 활성을 보였다. 소아 코호트에서 연령이 증가함에 따라 AUC가 증가하고 청소율이 감소하는 경향이 있었다. 항정상태(26주)에서의 PK 프로파일은 첫 투여 후 얻은 PK 프로파일과 유사했다.

표 4: 연령별 이 약 단 회 투여 후 약동학 매개변수(1단계 응고분석법)

PK 매개변수

(평균 SD)

소아 시험

성인 및 청소년 시험

1 ~ < 6세

N=18

6 ~ < 12세

N=18

12세~< 18세

N=25

성인

N=134

AUC(IU*h/dL)

6800 (1120)^b

7190 (1450)

8350 (1550)

9850(2010)^a

t_1/2(h)

38.0 (3.72)

42.4 (3.70)

44.6 (4.99)

48.2 (9.31)

CL(mL/h/kg)

0.742 (0.121)

0.681 (0.139)

0.582 (0.115)

0.493 (0.121)^a

V_ss(mL/kg)

36.6 (5.59)

38.1 (6.80)

34.9 (7.38)

31.0 (7.32)^a

MRT(h)

49.6 (5.45)

56.3 (5.10)

60.0 (5.54)

63.9 (10.2)^a

AUC0-tau = 투여 간격 동안 활성-시간 곡선하 면적, CL = 청소율, MRT = 평균 체류 시간, SD = 표준 편차, t_1/2z = 최종 반감기, V_ss = 항정상태에서의 분포용적

^a128개 프로파일에 기반한 계산.

^b N=17

XTEND-1 시험에서 이 약은 성인 대상 주 1회 예방요법 시 항정상태에서 평균(SD) 4.1(0.7)일 동안 정상 내지 거의 정상(>40 IU/dL)의 VIII 인자 활성을 유지했다. 전체 시험 기간 동안 성인 및 18세 미만 청소년 시험대상자의 83.5%에서 10 IU/dL를 초과하는 VIII 인자 활성이 유지되었다. 12세 미만 소아 대상 XTEND-Kids 시험에서 이 약은 2~3일 동안 정상 내지 거의 정상(>40 IU/dL)의 VIII 인자 활성을 유지했고 약 7일 동안 >10 IU/dL의 VIII 인자 활성을 유지했다. (표 5 참조)

표 5: 연령별 이 약의 항정상태에서 약동학 매개변수(1단계 응고분석법)

PK 매개변수

평균(SD)

소아 시험^a

성인 및 청소년 임상시험^a

1 ~ <6세

6 ~ <12세

12세 ~ <18세

성인

N=37

N=36

N=24

N=125

최고치(Peak)(IU/dL)

136 (48.9)

(N=35)

131 (36.1)

(N=35)

124 (31.2)

150 (35.0)

(N=124)

IR(kg*IU/dL/IU)

2.22 (0.83)

(N=35)

2.10 (0.73)

(N=35)

2.25 (0.61)

(N=22)

2.64 (0.61)

(N=120)

150 IU/dL까지의 시간(h)

3.80 (4.66)^b

6.81 (4.22)^b

4.03 (4.75)^c

7.99 (6.01)^c

40 IU/dL까지의 시간(h)

68.0 (10.5)^b

80.6 (12.3)^b

81.5 (12.1)^c

98.1 (20.1)^c

20 IU/dL까지의 시간(h)

109 (14.0)^b

127 (14.5)^b

130 (15.7)^c

150 (27.7)^c

10 IU/dL까지의 시간(h)

150 (18.2)^b

173 (17.1)^b

179 (20.2)^c

201 (35.7)^c

최저치(Ctrough)(IU/dL)

10.9 (19.7)

(N=36)

16.5 (23.7)

9.23 (4.77)

(N=22)

18.0 (16.6)

(N=123)

최고치(Peak) = 항정상태에서 투여 후 15분, IR = 증가 회수율, 최저치(Ctrough) = 항정상태에서 투여 전 VIII 인자 활성 값, SD = 표준 편차

VIII 인자 참고치는 70-150 IU/dL이다.

^a항정상태 최고치(Peak), 최저치(Ctrough) 및 IR은 52주/시험 종료 PK 검체 채취 방문에서 이용 가능한 측정치를 이용하여 산출했다.

^bVIII 인자 활성까지의 시간은 소아 시험의 모집단 PK 모델을 사용하여 예측했다. 150 IU/dL까지의 시간의 경우, <6세는 3 명이었고 6~<12세는 8 명이었다.

^c VIII 인자 활성까지의 시간은 성인 시험의 모집단 PK 모델을 사용하여 예측했다. 150 IU/dL까지의 시간의 경우, 12~<18세는 4 명이었고 성인은 63 명이었다.

집단 약동학

공변량 분석은 1-구획 기본 모델을 기반으로 수행하였다. 최종 공변량(PopPK) 모델에서는 체중이 분포 용적과 청소율에 영향을 미치는 것으로 확인되었으며, 인종에 따른 영향으로는 아시아인 환자에서 비아시아인 환자 대비 청소율이 10.4% 낮은 것으로 나타났다. 모델이 예측한 10, 20, 40 및 150 IU/dL 까지의 시간이 표 5에 제시되어 있다.

3) 임상시험 정보

이 약의 안전성, 유효성 및 약동학은 이전에 치료받은 중증 A형 혈우병(내인성 VIII 인자 활성이 1% 미만) 환자(PTP)를 대상으로 한 2건의 다기관, 전향적, 공개라벨 임상시험에서 평가되었다 (성인 및 청소년 대상 시험(XTEND-1) 및 12세 미만 소아 대상 시험(XTEND-Kids)). 이 약의 장기 안전성과 유효성은 장기 연장 연구에서 평가되고 있다.

모든 시험에서 주 1회 50 IU/kg 용량으로 일상적 예방요법의 유효성을 평가했으며 대수술 또는 경미한 수술을 받는 시험대상자의 출혈 에피소드 치료 및 수술 전후 관리에서 지혈 유효성을 확인했다. 임상시험 시 환자당 평균(SD) 총 주입 시간은 6세 미만에서 8(2)분, 6세 이상 12세 미만에서 6(3)분, 12세 이상 환자에서 8(1)분이었다.

성인 및 청소년 시험(XTEND-1)은 이전에 치료받은(PTP) 중증 A형 혈우병 환자 총 159명 (남성 158명 및 여성 1명)이 등록되었다. 시험대상자는 12~72세였고 12~17세의 청소년 시험대상자 25명을 포함했다. 등록된 시험대상자 159명 모두 이 약을 1회 이상 투여 받았고 유효성에 대해 평가 가능했다. 154명(96.9%)의 시험대상자가 최소 26주 동안, 98명(61.6%)이 최소 52주 동안 투여받았다. 총 152명(95.6%)의 시험대상자가 최소 25일의 노출일을 달성했고, 115명(72.3%)의 시험대상자가 최소 50일의 노출일을 달성했으며, 시험대상자당 모든 노출일과 주사의 중앙값은 53.0(범위 2~63)이었다. 총 149명의 시험대상자(93.7%)가 시험을 완료했다.

12세 미만의 소아 시험(XTEND-Kids)은 이전에 치료받은(PTP) 중증 A형 혈우병 남성 환자 74명이 등록되었다(1~5세 38명, 6~11세 36명). 등록된 시험대상자 74명 모두 이 약을 최소 1회 이상 투여 받았다. 66명(89.2%)의 시험대상자가 최소 50일의 노출일을 달성했으며, 중앙값은 53.0(범위 3~72)이었다.

성인 및 청소년 시험 또는 소아 시험을 완료한 시험대상자는 장기 연장 시험에 등록할 자격이 있었다. 장기 연장 시험이 등록 중이며 진행 중이다.

(1) 출혈 빈도 감소를 위한 일상적 예방요법

성인 및 청소년 시험(XTEND-1)

일상적 예방요법으로서 이 약 주 1회 50 IU/kg의 유효성은 평균 연간 출혈률(ABR)로 추정하고 시험 중 예방요법 중 ABR과 시험 전 VIII 인자 예방요법 중 ABR을 비교하여 평가했다. 시험 전 VIII 인자 예방요법을 받고 있었던 총 133명의 성인 및 청소년이 52주 동안 주 1회 50 IU/kg IV 용량으로 일상적 예방요법을 위해 이 약을 투여 받도록 배정되었다(A군). VIII 인자로 시험 전 간헐적(필요 시) 치료를 받고 있었던 추가 26명의 시험대상자는 26주 동안 50 IU/kg IV 용량으로 이 약의 간헐적(필요 시) 치료를 받은 후 26주 동안 주 1회 50 IU/kg IV 용량으로 일상적 예방요법을 받았다(B군). 전체적으로 A군에서 115명의 시험대상자가 최소 총 50일 노출일(ED)을 투여 받았고, B군에서 17명의 시험대상자가 최소 25일 ED의 일상적 예방요법을 완료했다.

유효성에 대해 평가 가능한 시험대상자의 ABR은 표 6에 요약되어 있다. 일상적 예방요법 동안 연간 전체 소비량 중앙값은 2756.99 IU/kg(Q1 2705.66; Q3 2805.81)이었다.

표 6: ≥ 12세 시험대상자에서 이 약 예방요법, 이 약 보충 요법 및 이 약 예방요법으로 전환한 후 연간 출혈률(ABR) 요약

평가변수¹

A군

예방요법²

B군

보충 요법

(on demand)³

B군

예방요법³

N=133

N=26

출혈

평균 ABR(95% CI)⁴

0.71 (0.52, 0.97)

21.41 (18.81, 24.36)

0.70 (0.33, 1.48)

ABR 중앙값(IQR)

0.00 (0.00, 1.04)

21.13 (15.12, 27.13)

0.00 (0.00, 0.00)

출혈이 없는 시험대상자 %

64.7

76.9

자연 출혈

평균 ABR(95% CI)⁴

0.27 (0.18, 0.41)

15.83 (12.27, 20.43)

0.44 (0.16, 1.20)

ABR 중앙값(IQR)

0.00 (0.00, 0.00)

16.69 (8.64, 23.76)

0.00 (0.00, 0.00)

출혈이 없는 시험대상자 %

80.5

3.8

84.6

관절 출혈

평균 ABR(95% CI)⁴

0.51 (0.36, 0.72)

17.48 (14.88, 20.54)

0.62 (0.25, 1.52)

ABR 중앙값(IQR)

0.00 (0.00, 1.02)

18.42 (10.80, 23.90)

0.00 (0.00, 0.00)

출혈이 없는 시험대상자 %

72.2

80.8

모든 출혈

평균 ABR(95% CI)⁴

1.11 (0.83, 1.48)

22.21 (19.41, 25.42)

0.88 (0.42, 1.84)

ABR 중앙값(IQR)

0.00 (0.00, 1.15)

21.13 (16.80, 27.13)

0.00 (0.00, 1.93)

출혈이 없는 시험대상자 %

56.4

73.1

ABR = 연간 출혈률; CI = 신뢰 구간; IQR = 사분위 범위, 25번째 백분위수 ~ 75번째 백분위수.

¹출혈 평가변수에 대한 모든 분석은 치료된 출혈에 기반한다.

²52주 동안 이 약 예방요법을 받도록 배정된 시험대상자

³26주 동안 이 약을 투여받도록 배정된 시험대상자

⁴음이항 모델에 기반

XTEND-1 시험에 등록하기 전에 전향적 관찰 연구(OBS16221)에 참여한 시험대상자를 대상으로 이 약 예방 요법의 유효성을 이전 예방적 VIII 인자와 비교하여 동일 시험자 내 분석을 통해 평가했다. 시험 중 및 시험 전 예방 요법 동안 ABR의 시험대상자 내 비교는 시험 전 VIII 인자 예방 요법과 비교하여 이 약을 사용한 일상적 예방요법 동안 ABR의 통계적으로 유의한 77% 감소(95% CI: -87%, -58%)를 입증했다. 이는 평균 ABR의 2.3건 감소(95% CI: -3.4건, -1.1건)에 해당한다.

소아 시험(XTEND-Kids)

12세 미만 소아 대상 일상적 예방요법으로서 이 약 주 1회 50 IU/kg의 유효성을 평균 ABR로 추정하여 평가했다. 총 74명의 소아(6세 미만 38명 및 6세 이상 12세 미만 36명)가 등록하여 52주 동안 주 1회 50 IU/kg IV 투여량으로 일상적 예방을 위해 최소 1회 이상 이 약을 투여 받았다. 총 74명의 시험대상자에서, 일상적 예방요법은 치료된출혈에 대해 전체 평균 ABR(95% CI) 0.9 (0.6; 1.4) 및 중앙값(Q1; Q3) 0 (0; 1.0)을 나타냈으며, 프로토콜에 명시된 주 1회 예방 요법을 장기간 받지 않은 1명을 제외하고 수행한 민감도 분석 결과는 표 7에 요약되어 있다.

표 7: 12세 미만 환자에서 이 약 예방요법을 사용한 연간 출혈률(ABR) 요약

평가변수*

<6세

6 ~ < 12세

^전체

N = 38

N = 35^†

N = 73^†

치료된 출혈

평균 ABR(95% CI)^‡

0.5 (0.3, 0.8)

0.8 (0.4, 1.4)

0.6 (0.4, 0.9)

ABR 중앙값(Q1, Q3)

0 (0, 1.0)

0 (0, 1.1)

0 (0, 1.0)

출혈이 없는 시험대상자

n(%)

24 (63.2)

23 (65.7)

47 (64.4)

치료된 자연 출혈

평균 ABR(95% CI) ^‡

0.2 (0.1, 0.4)

0.2 (0, 0.6)

0.2 (0, 0.3)

ABR 중앙값(Q1, Q3)

0 (0, 0)

출혈이 없는 시험대상자

n(%)

32 (84.2)

32 (91.4)

64 (87.7)

치료된 관절 출혈

평균 ABR(95% CI) ^‡

0.2 (0.1, 0.6)

0.4 (0.2, 0.9)

0.3 (0.2, 0.6)

ABR 중앙값(Q1, Q3)

0 (0, 0)

출혈이 없는 시험대상자

n(%)

34 (89.5)

27 (77.1)

61 (83.6)

모든 출혈(치료 및 미치료)*

평균 ABR(95% CI) ^‡

2.8 (1.4, 5.6)

2.3 (1.3, 4.1)

2.6 (1.6, 4.0)

ABR 중앙값(Q1, Q3)

0 (0, 2.0)

1.0 (0, 2.9)

0 (0, 2.0)

출혈이 없는 시험대상자

n(%)

21 (55.3)

16 (45.7)

37 (50.7)

ABR = 연간 출혈률; CI = 신뢰 구간; Q1= 25번째 백분위수, Q3=75번째 백분위수.

*이 약을 투여하지 않은 환자를 포함하여 환자가 보고한 모든 출혈을 반영한다.

†2건의 외상성 고관절 출혈 치료 후 집중 강화 치료(15주 동안 주 2~3회 주사)를 받은 6~<12세 연령군의한 시험대상자는 임상시험 계획서에 명시된 대로 주 1회 예방 치료를 연장 기간 받지 않았으므로 유효성 분석에서 제외되었다.

‡음이항 모델에 기반.

(2) 출혈 조절

성인 및 청소년 시험(XTEND-1)

성인 및 청소년 시험(XTEND-1)에서 총 362건의 출혈 에피소드가 이 약으로 치료되었으며, 대부분은 B군에서 보충 요법 중에 발생했다. 대부분의 출혈 에피소드는 관절에서 국한되었다. 첫 번째 주사에 대한 반응은 투여 후 최소 8시간 시점에 시험대상자가 평가했다. 우수(excellent), 양호(good), 보통(moderate), 무반응(no response)의 4점 평가 척도를 사용하여 반응을 평가했다. 12세 이상 시험대상자에서 출혈 조절의 유효성은 표 8에 요약되어 있다. 출혈 조절은 투여 군 전반에서 유사했다.

표 8: 12세 이상 시험대상자에서 출혈 조절에 대한 유효성

출혈 에피소드 수

(n=362)

출혈 에피소드를 치료하기 위한 주사 횟수(%)

1회 주사

2회 주사

> 2회 주사

350 (96.7)

11 (3.0)

1 (0.3)

출혈 에피소드를 치료하기 위한 총 용량 중앙값(IU/kg) (IQR)

50.93 (50.00; 51.85)

평가 가능한 주사 횟수

(n=332)

출혈 에피소드 치료에 대한 반응(%)

우수 또는 양호

보통

무반응

315 (94.9)

14 (4.2)

3 (0.9)

소아 시험(XTEND-Kids)

12세 미만 소아의 출혈 조절에 대한 이 약의 유효성은 임상시험계획서에 명시된 대로 주 1회 예방 치료를 연장된 기간에 받지 않은 1명의 시험대상자를 제외하고 평가되었다. 총 43건의 출혈 에피소드가 이 약으로 치료되었다. 출혈 에피소드의 95.3%에서 이 약 50 IU/kg 단회투여로 출혈이 해소되었다. 출혈 에피소드를 치료하기 위한 총 용량 중앙값(Q1; Q3)은 52.6 IU/kg(50.0; 55.8)이었다.

(3) 수술 전후 출혈 관리

대수술

수술 전후 지혈은 임상시험 전반에서 41명의 시험대상자(성인 32명, 소아 9명)를 대상으로 49건의 대수술에서 평가하였다. 49건의 대수술 중, 수술 중 지혈을 유지하기 위해 수술 당일/또는 수술 전날에 1회 투여로 44건의 수술을 실시했다. 수술 당 수술 전 용량 중앙값은 50 IU/kg(범위 12.7~84.7)이었다. 이 약의 지혈 효과는 수술 49건 중 48건(98%)에서 "우수/양호(excellent/good)"로 평가되었다. “불량/없음(poor/none)” 또는 “결측(missing)”으로 평가된 결과가 있는 수술은 없었다. 수술 전후 기간 동안 (수술 전날부터 수술 후 14일까지) 평균(SD) 총 소비량 및 주사 횟수는 각각 171.85(51.97) 및 3.9(1.4) IU/kg이었다. 평가된 대수술의 유형에는 관절 치환술(무릎, 고관절, 팔꿈치의 관절 치환술), 관절 교정술, 발목 융합술과 같은 주요 정형외과 시술이 포함된다. 기타 대수술에는 어금니 발치, 치아 수복 및 발치, 포경수술, 혈관 기형 절제, 탈장 복구, 코성형술/턱성형술이 포함되었다.

경미한 수술

수술 전후 지혈은 3상시험 전반에 걸쳐 28명의 시험대상자(성인 15명, 소아 13명)를 대상으로 한 32건의 경미한 수술에서 평가하였다. 이러한 경미한 수술 중 25건에서 시험자/외과의가 지혈 반응을 평가했으며, 모두(100%)에서 우수한 반응이 보고되었다.

4) 비임상 정보

랫트와 원숭이 대상 최대 750 IU/kg/dose의 IV 용량으로 4주 반복 투여한 독성 시험에서 전반적으로 인간에서의 사용과 관련된 안전성 소견은 없었다. 랫트와 원숭이에서 주사 부위 평가에 기반하여 국소 내성에 대한 우려사항은 없었다.

이 약이 혈우병 A형 환자의 수태능 또는 정자 발달에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다. 반복 투여 독성 시험에서 수컷 또는 암컷 생식 기관에 대한 영향은 나타나지 않았다. 이 약의 작용기전을 고려할 때 VIII 인자 대체 의약품은 배태자 발생에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

이 약은 인간 전혈을 사용한 시험관 내 혈액적합성 시험에서 최대 4.1㎍/mL의 농도에서 용혈가능성과 응집가능성을 보이지 않았다.

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출처: 식품의약품안전처 품목허가정보
원문 갱신: 미제공
데이터 가져온 날: 2026-09-07
허가일: 2025-12-23
성상: 이 약은 백색 내지 미백색의 동결건조 분말이 무색투명한 바이알에 든 주사제로, 첨부용제로 용해 시 투명하고 무색 내지 약간 유백색의 액
포장단위: 1바이알/상자[바이알(250 IU)],1바이알/상자[바이알(500IU)],1바이알/상자[바이알(1000IU)],1바이알/상자[바이알(2000IU)],1바이알/상자[바이알(3000IU)],1바이알/상자[바이알(4000IU)]
사용기간: 제조일로부터 48 개월
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