성분
토퍼센아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인
표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.
효능·효과
어떤 증상에 사용하는 약인가요?
과산소 디스뮤타아제1(superoxide dismutase 1; SOD1) 유전자 변이가 있는 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS) 성인 환자의 치료
이 약의 유효성은 SOD1 유전자 변이가 있는 ALS 환자에서 혈장 신경미세섬유 경쇄(neurofilament light chain)의 수치 감소로 확인되었다.
복용법·사용법
연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요
이 약은 근위축성 측삭경화증 치료 경험이 있는 의사에 의해서만 투여하여야 한다. 이 약은 요추천자로 경막내 투여한다. 심각한 시술 관련 합병증을 피하기 위해 요추 천자와 관련된 잠재적인 상태가 있는지 경막 내 주사 전후에 환자를 평가해야 한다.
권장 용량
이 약의 권장 용량은 1회 당 100 mg/15 mL (6.7 mg/mL)이다.
초기부하용량: 이 약을 14일 간격으로 3회 투여한다.
유지용량: 초기부하용량 투여 이후 매 28일마다 1회 투여한다.
이 약은 요추 천자 바늘을 사용하여 1~3분 동안 경막 내 주입 투여한다.
이 약을 투여하기 전, 요추 천자 바늘을 사용하여 뇌척수액 약 10 mL를 제거하는 것이 권장된다.
환자의 임상 상태에 따라 이 약의 투여를 위해 진정제 투여가 필요할 수 있다 (사용상의 주의사항 ‘3. 일반적 주의’, ‘11. 적용상의 주의' 참조).
투여가 누락되거나 지연된 경우
초기부하용량 중 두 번째 부하용량 투여가 누락되거나 지연된 경우, 이 약을 가능한 한 빨리 투여하고, 14일 후 세 번째 부하용량을 투여한다.
세 번째 부하용량 투여가 누락되거나 지연된 경우, 이 약을 가능한 한 빨리 투여하고, 28일 후 첫 번째 유지용량을 투여한다.
유지용량 투여가 누락되거나 지연된 경우, 이 약을 가능한 한 빨리 투여하고, 이후 유지용량은 마지막 투여 후 28일마다 투여해야 한다.
복용 전 주의사항
질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요
1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것
이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응이 있는 환자
2. 이상반응
이 약의 안전성은 다기관, 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험인 임상시험(233AS101 파트 B 또는 파트 C)과 공개 라벨 연장 임상시험(233AS102)(데이터 마감일 2023.2.28.)에서 이 약 100 mg을 최소 1회 이상 투여받은 SOD1 변이가 확인된 ALS 성인 환자 147명 대상의 안전성 통합 분석 자료에 근거한다. 이 약에 노출 기간 중앙값은 148.4주(4~245주)였다.
233AS101 파트 C시험에 참여한 총 108명 중 이 약 투여군은 72명, 위약 투여군은 36명이었다. 233AS102에서는 모두 이 약을 투여받았다.
이 약 투여군에서 가장 흔하게 발생한 이상반응(>10%)은 통증(66.0%), 관절통(34.0%), 피로(28.6%), 뇌척수액 백혈구 증가(26.5%), 뇌척수액 단백질 증가(26.5%), 근육통(19.0%), 발열(18.4%)이었다. 이 약 투여군에서 발생한 중대한 약물이상반응은 척수염(2.7%), 두개 내압 증가 및/또는 시신경 유두 부종(2.7%), 신경근염(1.4%), 무균 수막염(1.4%)이었다.
약물이상반응(ADR) 빈도는 표 1에 요약되어 있다.
이상반응은 국제의약용어(MedDRA) 기관계 분류 및 대표 용어(Preferred Term, PT)에 따라 나열하였다. 각 이상반응에 대한 빈도는 다음과 같이 구분한다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100~<1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000~<1/100); 드물게(≥1/10,000~<1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도 불명 (기존의 자료로 평가할 수 없음).
표 1. 233AS101 파트 B 또는 C 및 233AS102에서 이 약 100 mg을 투여한 환자의 약물이상반응
기관계 대분류
(SOC)
대표 용어
(PT)
233AS101 파트 C
233AS101 파트 B 또는 C,
및 233AS102
위약
(n = 36)
n/N (%)
이 약
100 mg
(n = 72)
n/N (%)
이 약
100 mg
(n = 147)
n/N (%)
빈도
신경계 장애
뇌척수액 백혈구 증가*
0/36 (0)
10/72 (13.9)
39/147 (26.5)
매우 흔하게
뇌척수액 단백질 증가
1/36 (2.8)
6/72 (8.3)
39/147 (26.5)
매우 흔하게
시신경 유두 부종‡
0
0
7/147 (4.8)
흔하게
신경통
0/36 (0)
4/72 (5.6)
7/147 (4.8)
흔하게
무균 수막염††
0/36 (0)
1/72 (1.4)
6/147 (4.1)
흔하게
신경근염†
0/36 (0)
1/72 (1.4)
4/147 (2.7)
흔하게
척수염§
0/36 (0)
2/72 (2.8)
4/147 (2.7)
흔하게
근골격 및 결합 조직 장애
관절통
2/36 (5.6)
10/72 (13.9)
50/147 (34.0)
매우 흔하게
근육통
2/36 (5.6)
10/72 (13.9)
28/147 (19.0)
매우 흔하게
근골격 경직
0/36 (0)
4/72 (5.6)
10/147 (6.8)
흔하게
전신 장애 및 투여 부위 병태
통증‡‡
8/36 (22.2)
30/72 (41.7)
97/147 (66.0)
매우 흔하게
피로
2/36 (5.6)
12/72 (16.7)
42/147 (28.6)
매우 흔하게
발열
1/36 (2.8)
3/72 (4.2)
27/147 (18.4)
매우 흔하게
*뇌척수액 백혈구 증가에는 뇌척수액 백혈구 증가 및 뇌척수액 세포 증가증을 포함한다.
†신경근염에는 신경 뿌리 병증 및 요추 신경근 병증을 포함한다.
‡시신경 유두 부종에는 시신경 유두 부종 및 두개 내압 증가를 포함한다.
§척수염에는 척수염, 횡단성 척수염 및 신경 사르코이드증를 포함한다.
†† 무균 수막염에는 화학적 수막염 및 무균 수막염을 포함한다.
‡‡ 통증에는 통증, 등허리 통증 및 사지 통증을 포함한다.
1) 요추 천자 시술
요추 천자 시술과 관련된 이상반응으로 두통, 요통, 요추 천자 후 증후군, 감염 등이 보고되었다. 이러한 이상반응 발생률과 중증도는 요추천자에 의해 발생할 것으로 예상되는 이상반응과 일치하였다.
2) 척수염 또는 신경근염
임상시험에서 이 약 100 mg을 투여받은 환자에서 척수염 또는 신경근염의 중대한 이상반응이 보고되었다. 4명(2.7%)이 중대한 척수염을 보고했고, 이 중 2명은 치료를 중단했다. 2명(1.4%)은 중대한 신경근염을 보고했고, 치료를 중단한 환자는 없었다.
3) 두개 내압 증가 및/또는 시신경 유두 부종
임상시험에서 이 약 100 mg을 투여받은 4명(2.7%)에서 중대한 두개 내압 증가 및/또는 시신경 유두 부종 반응을 보고했다. 이 중 1명은 해당 사례가 호전된 이후 이 약의 투여를 중단하였다. 모두 표준 치료로 관리가 가능했다.
4) 무균 또는 화학적 수막염
임상시험에서 이 약 100 mg을 투여받은 환자 2명(1.4%)에서 무균 또는 화학적 수막염의 중대한 이상반응이 보고되었다. 화학적 수막염을 보고한 1명은 투여를 중단하였고, 무균 수막염을 보고한 1명은 투여 중단을 초래하지 않았다.
3. 일반적 주의
1) 요추 천자 시술
요추 천자 시술로 인한 이상반응(예, 두통, 요통, 구토; ‘2. 이상반응’ 항 참조)이 보고되어 있다. 심각한 시술 관련 합병증을 피하기 위해 요추 천자와 관련된 잠재적인 상태가 있는지 경막 내 주사 전후에 환자를 평가하고, 환자의 임상 상태에 따라 이 약의 경막 내 투여를 보조하기 위한 다른 영상기법의 사용을 고려할 수 있다. 환자의 임상 상태에 따라 이 약의 투여를 위해 진정제 투여가 필요할 수 있다. 요추 천자 시술 후 표준 관리가 권장된다.
2) 척수염 또는 신경근염
이 약을 투여받은 환자에서 척수염 또는 신경근염의 중대한 이상반응이 보고되었다. 이러한 이상반응이 나타날 경우, 진단 검사 및 표준 치료법에 따른 치료를 시작해야 한다.
3) 두개 내압 증가 및/또는 시신경 유두 부종
이 약을 투여 받은 환자에서 두개 내압 증가 및/또는 시신경 유두 부종의 중대한 이상반응이 보고되었다. 이러한 이상반응이 나타날 경우, 진단 검사 및 표준 치료법에 따른 치료를 시작해야 한다.
4) 혈소판 감소증 및 응고 이상
안티센스 올리고뉴클레오타이드 제제에서 피하 또는 정맥투여 후 중증 급성 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소를 포함한 응고 장애가 보고되었다. 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우 이 약을 투여하기 전에 혈소판 및 응고 관련 검사를 하는 것을 권장한다.
5) 신장 독성
안티센스 올리고뉴클레오타이드 제제에서 피하 또는 정맥투여 후에 신독성이 보고되었다. 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우 요단백 검사를 권장하며, 가능하면 아침 첫 소변으로 검사하는 것이 바람직하다. 요단백 수치가 지속적으로 상승하는 경우, 추가 검사를 고려하여야 한다.
6) 이 약의 운전과 기계사용 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 실시되지 않았다. 이 약의 투여 중 시각 장애가 발생한 환자는 운전이나 기계 조작을 피하도록 주의하여야 한다.
4. 상호작용
약물 상호작용에 대한 임상시험은 별도로 수행되지 않았다. In vitro에서 이 약은 주요 CYP450 효소의 기질 또는 억제제/유도제가 아니며, 주요 수송체의 기질 또는 억제제가 아니다. 이 약과 다른 경막 내 투여 약물을 병용투여한 경우에 대한 평가는 이루어지지 않았다.
5. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부 및 가임여성 : 이 약을 임부에게 사용한 임상시험 자료는 없다.
2) 수유부 : 이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 마우스에서 이 약을 피하주사로 투여했을 때 모유에서 검출되었다. 이 약으로 인한 잠재적 유익성이 위험성을 상회할 때에 한하여 수유부에 사용해야 한다.
3) 수태능 : 이 약이 사람의 생식 능력에 미치는 잠재적 영향에 대한 이용 가능한 자료는 없다. 동물을 대상으로 한 독성 연구에서 수컷 및 암컷의 생식 능력에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
6. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아 환자에서 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
7. 고령자에 대한 투여
임상시험에서 이 약 투여군 13.3%(22/166)는 65세 이상이었다. 연령에 따른 용량 조절은 요구되지 않는다.
8. 신장애 환자에 대한 투여
신장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다.
9. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
과량투여와 관련된 이상사례는 임상시험에서 보고되지 않았다. 이 약을 과량 투여한 경우 이상 징후나 이상반응이 나타난다면 적절한 치료를 받아야 한다.
11. 적용상의 주의
바이알은 투여 전에 냉장고에서 꺼내 외부 열원을 사용하지 않고 상온(25℃)에 도달할 때까지 방치한다. 바이알이 미개봉 상태(밀봉이 손상되지 않은 경우)라면, 다시 냉장고에 보관할 수 있다. 미개봉 바이알은 하루 6시간 이내로 원래 상자에서 꺼내어 실온에서 보관할 수 있으며, 이러한 과정은 최대 6일까지 허용된다.
이 약은 요추 천자를 통해 경막 내로 투여한다.
무균 기법을 이용하여 다음 단계에 따라 이 약을 준비하여 사용한다.
각 바이알은 일회 투여용이다. 바이알에 남은 용액은 폐기한다.
1) 바이알 준비
• 냉장 보관된 바이알을 투여 전 외부 열원을 사용하지 않고 상온(25°C)에 도달할 때까지 방치한다.
• 이 약이 들어있는 바이알을 흔들지 말아야 한다.
• 이 약을 바이알에서 꺼내기 전에 용액을 육안으로 검사해야 한다. 용액은 육안으로 보이는 입자가 없어야 한다. 투명하고 무색에서 약간 황색을 띠는 용액만이 투여 가능하다. 그렇지 않은 경우, 해당 바이알은 사용하면 안 된다.
2) 시술 준비
• 환자의 임상 상태에 따라 이 약의 투여를 위해 진정제 투여가 필요할 수 있다.
• 바이알의 알루미늄 밀봉 위의 바이알 캡을 제거하기 전, 환자의 준비 상태를 확인해야 한다.
• 미개봉 바이알은 다시 냉장고에 보관할 수 있다.
3) 투여
• 투여 직전에 바이알에서 플라스틱 캡을 제거한 후, 바이알에서 이 약을 추출하기 위해 비척추 마취용 바늘을 주사기에 연결한다. 주사기 바늘을 바이알의 밀봉부 중앙에 삽입하여 바이알로부터 필요한 용량인 15 mL(100 mg 상당)를 추출한다.
• 이 약은 희석하면 안된다.
• 외부 필터는 필요하지 않다.
• 이 약을 투여하기 전, 요추 천자 바늘을 사용하여 뇌척수액 약 10 mL를 제거하는 것이 권장된다.
• 이 약은 요추 천자 바늘을 사용하여 1~3분 동안 경막 내 주입 투여한다.
• 이 약은 방부제를 포함하고 있지 않다. 용액을 주사기에 넣으면 냉장고에서 꺼낸 후 4시간 이내에 실온에서 즉시 투여해야 하며, 그렇지 않은 경우 폐기해야 한다.
• 바이알 내에 사용하지 않은 잔액은 버린다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 2~8 ℃에서 냉장보관 하여야 하며 얼리지 않아야 한다. 이 약은 차광하여 원래의 포장 상태로 보관한다. 만약 냉장보관이 어렵다면 차광하여 원래의 포장 상태로 30℃ 이하에서 최대 14일간 보관 가능하다.
2) 투여 전 냉장고에서 꺼낸 바이알은 개봉하지 않았다면 열지 않은 상태에서 다시 냉장 보관할 수 있다. 미개봉 바이알은 하루 6시간 이내로 원래 상자에서 꺼내어 실온에서 보관할 수 있으며, 이러한 과정은 최대 6일까지 허용된다.
보관 방법
약을 어떻게 보관하나요?
밀봉용기, 2-8°C, 차광보관
원료약품 및 분량 원문
총량 : 이 약 1바이알(15.0mL) 중, |성분명 : 토퍼센|분량 : 100|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :
환자용 안내 원문
13. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용기전
이 약은 SOD1 mRNA에 결합하여 SOD1 mRNA를 분해하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이며, 이는 SOD1 단백질 합성을 감소시킨다.
(2) 약력학
이 약은 in vitro 인간 세포주에서 농도 의존적으로 인간 SOD1 mRNA를 억제하였다. 인간 SOD1(SOD1-G93A) 유전자를 발현하는 SOD1 형질전환 마우스(ALS 질환 모델)에서, 이 약을 뇌실 내 투여한 결과, 요추 척수에서 SOD1 mRNA 수치 및 혈장 인산화된 신경미세섬유 중쇄(phosphorylated neurofilament heave chain, pNfH) 수치가 감소하였고 질병 발병 시간이 연장되었으며 수명이 증가했다. 또한, 이 약은 신경 지배 근육에서 신경 손상과 근위축을 억제하는 것으로 나타났다.
심장 전기생리학
권장 용법용량에서 이 약은 임상적으로 유의미한 수준까지 QTc 간격을 연장하지 않는다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
이 약을 경막 내 투여 시, 이 약은 뇌척수액으로부터 표적 중추신경계 조직으로 완전히 분포된다.
뇌척수액 최저농도의 최대값은 초기부하용량의 마지막 투여인 세 번째 투여에서 발생하였다. 초기부하용량 이후 매달 투여했을 때 뇌척수액 내 이 약의 축적은 거의 또는 전혀 없었다. 이 약은 뇌척수액에서 전신 순환으로 이동하며 경막 내 투여 후 최고혈중농도 도달시간(Tmax)은 2~6시간이었다. 유지용량 투여 후 최고혈중농도(Cmax) 및 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)에서 축적은 없었다.
(2) 분포
이 약을 투여받은 환자(n = 3)의 부검 조직에서 경막 내 투여된 이 약이 중추신경계 조직 내에 분포됨이 확인되었다.
(3) 대사
이 약은 엑소뉴클레아제(3’ 및 5’) 매개 가수분해를 통하여 대사되는 것으로 예상되며, CYP450 효소의 기질, 저해제 또는 유도제가 아니다.
(4) 배설
주요 배설 경로는 아직 규명되지 않았다. 뇌척수액(CSF)에서의 유효 반감기는 4주로 추정된다.
(5) 특수집단
연령, 성별, 인종, 체중
연령, 성별, 인종, 체중에 따른 이 약의 혈장 내 노출에 임상적으로 유의한 차이는 없었다. 이러한 요인들이 이 약의 뇌척수액 내 노출에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.
신장애 또는 간장애 환자
신장애 또는 간장애 환자에서 이 약의 약동학은 연구되지 않았다. 이 약은 간 효소에 의해 대사되지 않을 것으로 예상된다.
3) 면역원성
이 약에 대한 면역원성 반응은 항약물 항체(ADAs)에 대한 베이스라인 이후 혈장 샘플이 있는 환자 166명을 대상으로 평가되었다. 전체적으로 이 약으로 치료받은 환자 97명(58.4%)에서 치료 유발 ADA가 발생했으며, 이 중 14명은 일시적이었고 83명은 지속적이었다. ADA의 존재는 혈장 청소율을 32% 감소시키는 것으로 나타났다. ADA가 안전성이나 유효성에 미치는 영향에 대한 증거는 확인되지 않았다. 하지만 관련 데이터는 아직 제한적이다.
4) 임상시험 정보
이 약의 유효성은 ALS에 기인한 약화와 중앙검사실에서 SOD1 돌연변이가 확인된 23~78세 환자를 대상으로 28주간 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 임상 연구(233AS101 파트 C)에서 평가되었다. 108명의 환자가 2:1 비율로 무작위 배정되어 이 약 100 mg(72명) 또는 위약(36명)을 24주 동안 투여받았다(초기부하용량 3회 투여 이후 유지용량 5회). 임상시험 시 리루졸 및/또는 에다라본의 병용투여는 허용되었다.
사전 지정된 1차 분석 모집단(n = 60, mITT)은 저속 폐활량(SVC)이 예측값의 65% 이상이었고, 무작위 배정 전 ALS 기능 평가 척도-개정판(ALSFRS-R) 감소 기울기 및 SOD1 돌연변이 유형을 기반으로 정의된 빠른 질병 진행에 대한 예후 강화 기준(prognostic enrichment criteria)을 충족했다.
비-mITT 모집단(n = 48)은 저속 폐활량(SVC)이 예측값의 50% 이상이었고, ALSFRS-R 감소 기울기는 빠른 질병 진행에 대한 강화 기준에 해당하지 않았다.
전체 모집단(ITT, mITT와 비-mITT 모집단의 합)의 베이스라인 질병 특성은 이 약으로 치료받은 환자와 위약을 투여받은 환자에서 일반적으로 유사했으며, 이 약 투여군에서 증상 발병까지의 시간이 약간 더 짧았고 베이스라인 시점에서 혈장 NfL이 더 높았다. 베이스라인 시점에서 환자의 62%는 리루졸을 복용하고 있었고, 환자의 8%는 에다라본을 복용하고 있었다. 이 약 투여군의 베이스라인 ALSFRS-R 평균 점수(표준편차)는 36.9(5.9)점, 위약군의 평균 37.3(5.8)점이었다. 증상 발현까지의 시간 중앙값은 이 약 투여군에서 11.4개월, 위약군에서 14.6개월이었다.
1차 유효성 평가는 mITT 군에서 베이스라인 시점 대비 28주차 ALSFRS-R 총점 변화였으며, 사망 이외의 중도 탈락에 대한 결측치를 설명하기 위한 다중대체법(MI)과 사망률을 설명하기 위한 결합 순위 검정(joint rank test)을 함께 사용하여 분석되었다. 이 약 투여군은 위약군에 비해 베이스라인 시점 대비 ALSFRS-R 감소폭이 적었지만, 결과는 통계적으로 유의하지 않았다[이 약 투여군-위약군 조정 평균 차이(95% CI): 1.2(-3.2, 5.5)]. 다른 임상적 2차 평가변수 결과 또한 통계적으로 유의하지 않았다.
233AS101 파트 C에서 2차 평가변수 중 베이스라인 대비 28주차 혈장 NfL 변화 및 뇌척수액 SOD1 단백질 변화는 이 약 투여군에서 위약군대비 유의한 수치 감소가 관찰되었다. 성별, 증상 발현 이후 질병 기간, 발병 부위, 리루졸/에다라본 사용 여부를 기준으로 모든 하위군에서 NfL 감소가 일관되게 관찰되었다.
이 약이 총 뇌척수액 SOD1 단백질에 미치는 영향
표적 결합의 간접적 지표인 총 뇌척수액 SOD1은 SOD1-ALS 환자를 대상으로 233AS101 파트 C에서 평가되었다. ITT 군에서 28주차 총뇌척수액 SOD1 단백질은 위약군에서 베이스라인 대비 2% 감소한 반면 이 약 투여군은 35% 감소한 것으로 관찰되었다[이 약 투여군-위약군의 기하평균비 차이(95% 신뢰구간): 34%(23%, 43%)]. 총 뇌척수액 SOD1은 약 56일까지 감소한 후 감소가 유지되었다.
이 약이 신경미세섬유 단백질에 미치는 영향
신경미세섬유(neurofilament)는 신경세포 특히 축삭을 이루는 구조 단백질로, 233AS101 파트 C에서 SOD1-ALS 환자를 대상으로 축삭 손상 및 신경 변성의 혈액 기반 바이오마커인 혈장 신경미세섬유 경쇄(neurofilament light chain, NfL)가 평가되었다. ITT 군에서 28주차 혈장 NfL 수치는 위약군에서 베이스라인 대비 12% 증가한 반면 이 약 투여군은 55% 감소하였다[이 약 투여군-위약군의 기하평균비 차이: 60%(95% 신뢰구간): 60%(51%, 67%)]. 혈장 NfL 수치는 약 113일까지 감소한 후 감소가 유지되었다(그림 1). 인산화된 신경미세섬유 중쇄(pNfH)의 감소는 NfL과 비교했을 때 일치하였으며, 혈장과 비교했을 때 뇌척수액에서도 감소하였다.
그림 1. 233AS101 파트 C에서 ITT 군의 시험 주차별 베이스라인 대비 혈장 NfL 최소제곱 기하평균비
약어: NfL = neurofilament light chain(신경미세섬유 경쇄); ANCOVA = analysis of covariance(공분산 분석); MI = multiple imputation(다중대체법); LS = least square(최소 제곱).
참고 1: 베이스라인은 임상시험 약물 투여 전 1일차 값으로 정의된다. 1일차 값이 없는 경우, 첫 투여전 가장 가까운 비결측값(스크리닝 방문 포함)이 베이스라인 값으로 사용된다.
참고 2: 정량한계미만(BLQ)의 값은 계산시 최저정량한계(LLOQ, 4.9 pg/mL)의 절반으로 설정된다. 결측 데이터는 다중대체법을 사용한다.
참고 3: 이 분석은 자연로그 변환 데이터를 이용한 ANCOVA 모델을 기반으로 한다. 모델은 해당 베이스라인 값(로그 값), 증상 발현 이후 기준 질병 지속 기간, 리루졸 또는 에다라본의 사용을 공변량으로 포함한다.
참고 4: 그림 하단의 숫자는 각 방문에서 비결측 데이터가 관찰된 대상자의 수를 나타낸다.
233AS101 파트 C 시험을 완료한 환자들은 공개 연장 임상시험(233AS102)에 등록가능하였고 모두 이 약 100 mg을 투여하였다. 52주차 중간 분석시 233AS101 파트 C에서 이 약 투여군(조기 시작군)과 위약군(지연 시작군)을 비교분석한 결과 지연 시작군에서 NfL 감소가 관찰되었으며, 이는 조기 시작군에서 관찰된 감소와 유사했다. 이 약 지연 시작군에 비해 조기 시작군에서 ALSFRS-R, SVC 예측 백분율 및 휴대용 동력계(HHD) 메가스코어 감소 추세와 관련이 있었지만, 통계적으로 유의하지는 않았다. 중간 분석 시점의 모든 공개 추적 관찰 기간 동안 이 약의 조기 시작은 사망 또는 영구 인공호흡기 사용 위험 감소 추세와도 관련이 있었지만, 통계적으로 유의하지는 않았다. 이러한 탐색적 분석은 수집된 데이터의 한계를 고려하여 신중하게 해석해야 하며, 이는 교란 요인의 영향을 받을 수 있다.
5) 독성시험 정보
(1) 발암성, 유전독성, 생식발생독성
➀ 이 약의 발암성시험은 수행되지 않았다.
➁ 이 약은 복귀돌연변이 시험(Ames test), CHL 세포를 이용한 체외 염색체이상시험, 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성이 나타나지 않았다.
➂ 이 약의 생식발생독성시험은 마우스와 토끼에서 피하 투여를 통해 수행되었다. 수태능, 배태자 발생 또는 출생 전ㆍ후 발생에 대한 영향이 관찰되지 않았다. 30 mg/kg의 최고 용량(사람에서 권장 용량인 100 mg 투여 시 관찰되는 노출의 50배 이상)으로 투여한 수컷 마우스에서 경미한 세정관 퇴화, 세정관 확장, 정자세포 잔류, 상피세포 사멸, 고환 내 세포 파편 증가 및 부고환 정액 저하증을 보였지만, 짝짓기 및 생식능 또는 정자 매개변수에 대한 이 약 관련 부작용은 없었다. 수컷 생식 기관 부작용에 대한 무영향 용량(10 mg/kg)의 혈장 노출은 사람 권장 용량인 100 mg을 투여받은 사람의 약 2배였다.
암컷 마우스에서는 이 약 관련 사망 또는 조산은 없었으며 짝짓기 및 생식 능력에도 영향이 없었다.
임신한 마우스에게 기관 형성기 동안 이 약(0, 3, 10, 30 mg/kg)을 이틀에 한 번씩 피하 투여한 결과, 배태자 발생에 부작용이 나타나지 않았다. 시험된 최고 용량(30 mg/kg)에서의 혈장 노출은 사람에서 권장 용량인 100 mg으로 투여 시 관찰되는 노출의 약 4배였다.
임신한 토끼에게 기관 형성기 동안 이 약(0, 3, 10, 30 mg/kg)을 이틀에 한 번씩 피하 투여한 결과, 배태자 발생에 부작용이 나타나지 않았다. 시험된 최고 용량(30 mg/kg)에서의 혈장 노출은 사람에서 권장 용량인 100 mg으로 투여 시 관찰되는 노출의 약 20배였다.
마우스에서의 출생 전ㆍ후 발생시험 중 평가된 최고 용량(30 mg/kg)에서 F0 암컷 또는 F1 자손의 성장 및 발달에 대한 부작용은 없었다. 마우스에서 이 약을 피하주사로 투여했을 때 모유에 검출되었다.
교미 전과 교미 중에 수컷 및 암컷 마우스에게 격일로 이 약(0, 3, 10, 30 mg/kg)을 피하 투여하고, 기관 형성 기간 동안 암컷 마우스에게 지속적으로 투여한 결과, 출생 전후 발생에 부작용이 나타나지 않았다. 시험된 최고 용량(30 mg/kg)에서의 혈장 노출은 사람에서 권장 용량인 100 mg으로 투여 시 관찰되는 노출의 약 4배였다.
이 약은 마우스와 토끼에서 약리학적 활성을 나타내지 않으므로, SOD1 하향 조절과 관련된 유해 효과를 평가할 수 없으므로 이러한 연구 결과 해석에 제한이 있다.
사이노몰거스 원숭이 대상 13주 및 39주 반복투여 독성시험에서 수컷과 암컷 모두의 생식 조직을 현미경으로 관찰한 결과, 생식 조직에 미치는 영향은 확인되지 않았다.
(2) 반복독성
9개월 반복투여 독성시험에서 성체 사이노몰거스 원숭이에게 이 약을 경막 내 투여한 결과, 전반적으로 내약성이 우수했다. 단, 고용량군(35 mg, 사람의 경우 경막 내 주사 1회당 350 mg에 해당)의 암컷 한 마리는 경막 내 투여 후 근육 경련, 머리/목의 배측굴곡, 그리고 후궁돌기(opisthotonos)와 유사한 척추측만증(back-arcing)의 행동을 보였다. 뇌파(EEG) 검사 결과 발작은 관찰되지 않았다. 반복투여 만성 독성시험에서 무독성량(NOAEL)은 마우스의 경우 150 mg/kg 피하 투여, 9개월간 투여한 비인간 영장류의 경우 12 mg 경막 내 투여였다. 가장 민감한 종인 비인간 영장류에서 12 mg 투여량은 인간 등가 용량(HED)인 120 mg(원숭이-인간 뇌척수액 용적비 기준)으로 환산된다. 원숭이의 경막 내 투여용량과 사람의 경막 내 투여용량의 안전역(1.2배)은 뇌척수액의 용적 차이(사람과 원숭이의 약 10배)를 고려하여 환산된 HED을 기준으로 하였다.
따라서 사람에서 120 mg에 해당하는 용량 수준에서는 독성 영향은 관찰되지 않았다.
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- 출처
- 식품의약품안전처 품목허가정보
- 원문 갱신
- 미제공
- 데이터 가져온 날
- 2026-09-07
- 허가일
- 2025-08-20
- 성상
- 무색 또는 연한 노란색의 투명한 액이 무색투명한 유리 바이알에 든 주사제
- 포장단위
- (15.0mL/1바이알) x 1/팩 - 15.0밀리리터/바이알[x 1/팩]
- 사용기간
- 제조일로부터 42 개월
- ATC 코드
- N07XX22
- 품목기준코드
- 202502156
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