이토베비정9밀리그램

수술 후 보조내분비요법 중 또는 완료 후 12개월 이내 재발한 호르몬 수용체(HR)-양성, 사람상피세포성장인자수용체 2(HER2)-음성 및 PIK3CA 변이가 확인된 국소 진행성 또는 전이성 유방암 성인 환자에서 팔보시클립 및 풀베스트란트와의 병용투여

보조요법으로 CDK4/6 억제제 치료 경험이 있는 경우 CDK4/6 억제제 치료 종료 후 12개월을 초과하여야 한다.

1. 환자 선택

호르몬 수용체(HR)-양성, 사람상피세포성장인자수용체 2(HER2)-음성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 이 약의 투여를 시작하기 전에 충분히 검증된 시험방법으로 PIK3CA 변이 양성임을 확인하여야 한다. 임상시험 시 사용한 진단방법은 ‘사용상의 주의사항 항 3. 일반적 주의’를 참고한다.

2. 이 약을 투여하기 전에 권장되는 검사

이 약의 투여를 시작하기 전, 모든 환자에서 공복 혈장 포도당(Fasting Plasma Glucose, FPG)/공복 혈중 포도당(Fasting Blood Glucose, FBG) 및 HbA_1C수치를 검사해야 하고, 혈장/혈중 포도당 수치가 최적화되어야 한다. 이 약의 투여 전, 신장애를 평가한다(12. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보 (5) 특수 집단에서의 약동학 항 참고). 이 약을 투여하는 동안, 환자의 공복 혈당(FPG 또는 FBG) 수치는 정기적으로 모니터링하여야 한다(사용상의 주의사항 3. 일반적 주의 항 참고).

3. 권장용량

이 약의 권장용량으로 식사와 관계없이 1일 1회 9 mg을 경구 투여한다. 이 약은 가능하면 매일 동일한 시간에 복용한다. 이 약은 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여하는 것이 권장된다.

이 약은 물과 함께 통째로 삼켜야 하며, 씹거나 부수거나 분할해서는 안 된다.

만약 이 약의 복용을 잊은 경우, 평소 복용하는 시간으로부터 9시간 이내에 복용할 수 있다. 9시간을 초과한 후에는 해당 일에 복용을 건너뛰고 그 다음 날 이 약을 평소 복용하는 시간에 복용해야 한다.

만약 환자가 이 약을 복용한 후 구토를 한 경우, 해당 일에 추가 용량을 복용해서는 안되고, 그 다음 날 평소 복용하는 시간에 복용을 재개해야 한다.

이 약은 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여해야 한다. 팔보시클립의 권장용량은 28일을 전체 주기로 하여, 1일 1회 125 mg을 21일간 연속하여 경구 투여하고, 7일간 휴약한다. 팔보시클립 및 풀베스트란트의 투여용량은 허가사항을 참조한다.

폐경 전/폐경이행기 여성의 경우, 임상진료지침(local clinical practice)에 따라 황체형성호르몬분비호르몬(LHRH) 작용제도 함께 투여하여야 한다.

남성의 경우, 임상진료지침에 따라 황체형성호르몬분비호르몬(LHRH) 작용제의 투여를 고려한다.

4. 이상반응에 대한 용량 조절

이상반응의 관리를 위해 이 약의 일시 중단, 용량 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.

이상반응에 대해 권장되는 용량 감량 지침은 표1에 제시되어 있다.

표 1. 이상반응에 대한 용량 감량 지침

용량 감량 일정

용량 조절

시작 용량

1일 9 mg

첫 번째 용량 감량

1일 6 mg

두 번째 용량 감량

1일 3 mg

환자가 1일 3 mg 용량에 내약성이 없다면, 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다.

고혈당증

이 약의 투여를 시작한 후, 환자의 공복 혈당(FPG 또는 FBG) 수치는 권장 일정에 따라 모니터링 하거나 자가 모니터링 해야 한다(사용상의 주의사항 3. 일반적 주의 항 참고).

표 2. 고혈당증에 대한 용량 조절 및 관리

공복 혈당 수치^a

권장사항

>ULN–160mg/dL

(>ULN-8.9 mmol/L)

• 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

• 식단 조절을 고려하고 충분한 수분을 공급해야 한다.

• 고혈당증에 대한 위험인자가 있는 환자^b는 경구 혈당강하제 치료를 시작하거나 강화하는 것을 고려한다.

>160–250 mg/dL

(>8.9–13.9 mmol/L)

• 공복 혈당 수치가 ≤160 mg/dL(≤8.9 mmol/L)로 감소할 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다.

• 혈당강하제 치료를 시작하거나 강화한다.

• 동일한 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다.

• 만약 적절한 혈당강하 요법에도 불구하고 공복 혈당 수치가 7일 동안 계속해서 >200–250 mg/dL(>11.1–13.9 mmol/L)이면, 고혈당증 치료 경험이 있는 의사와 상담한다.

>250–500 mg/dL

(>13.9–27.8 mmol/L)

• 이 약의 투여를 일시 중단한다.

• 혈당강하제 치료를 시작하거나 강화한다.

• 필요한 경우, 적절한 수분 공급을 해야 한다.

• 만약 공복 혈당 수치가 7 일 이내에 ≤160 mg/dL(≤8.9 mmol/L)로 감소한다면, 동일한 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다.

• 만약 공복 혈당 수치가 8일 이후에 ≤160 mg/dL(≤8.9 mmol/L)로 감소한다면, 한 단계 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다(표1 참고).

• 만약 공복 혈당 수치가 30일 이내에 다시 >250–500 mg/dL(>13.9–27.8 mmol/L)가 된다면, 공복 혈당 수치가 ≤160 mg/dL(≤8.9 mmol/L)로 감소할 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다. 한 단계 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다(표1 참고).

>500 mg/dL

(>27.8 mmol/L)

• 이 약의 투여를 일시 중단한다.

• 혈당강하제 치료를 시작하거나 강화한다.

• 체액용적고갈 및 케톤증을 평가하고 적절한 수분 공급을 해야 한다.

• 만약 공복 혈당 수치가 ≤160 mg/dL(≤8.9 mmol/L)로 감소한다면, 한 단계 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다(표1 참고).

• 만약 공복 혈당 수치가 30일 이내에 다시> 500 mg/dL(>27.8 mmol/L)가 된다면, 이 약의 투여를 영구 중단한다.

ULN = Upper Limit of Normal(정상 상한치)

^a 투여를 시작하기 전 공복 혈당(FPG 또는 FBG) 수치를 확인해야 한다. 이 표의 공복 혈당 수치는 이상사례 공통용어기준(CTCAE) 버전 4.03에 따른 고혈당증 등급을 반영한다.

^b 고혈당증에 대한 위험 인자는 당뇨(전단계), HbA_1C≥5.7%, BMI≥30 kg/m², 연령≥45세, 임신성 당뇨 병력 및 당뇨병 가족력을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다(사용상의 주의사항 3. 일반적 주의 항 참고).

구내염

표 3. 구내염에 대한 용량 조절 및 관리

등급^a

권장사항

1등급

이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

임상적 필요에 따라 적절한 치료(예, 코르티코스테로이드 함유 구강청결제)를 시작하거나 강화한다.

2등급

1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다.

적절한 치료를 시작하거나 강화한다. 동일한 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다.

2등급 구내염이 재발한 경우, 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중단하고, 이후 한 단계 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다(표1 참고).

3등급

1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다.

적절한 치료를 시작하거나 강화한다. 한 단계 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다(표1 참고).

4등급

이 약의 투여를 영구 중단한다.

^aCTCAE 버전 5.0기준.

 

 

설사

표 4. 설사에 대한 용량 조절 및 관리

등급^a

권장사항

1등급

이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

임상적 필요에 따라 적절한 치료와 모니터링을 시작한다.

2등급

1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중단하고, 이후 동일한 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다.

임상적 필요에 따라 적절한 치료와 모니터링을 시작하거나 강화한다.

2등급 설사가 재발한 경우, 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중단하고, 이후 한 단계 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다(표1 참고).

3등급

1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중단하고, 이후 한 단계 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다(표1 참고).

임상적 필요에 따라 적절한 치료와 모니터링을 시작하거나 강화한다.

4등급

이 약의 투여를 영구 중단한다.

^aCTCAE 버전 5.0기준.

혈액학적 이상

표 5. 혈액학적 이상에 대한 용량 조절 및 관리

등급^a

권장사항

1, 2 또는 3등급

이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

임상적 필요에 따라 전혈구 수와 혈액학적 이상의 징후 또는 증상을 모니터링 한다.

4등급

2등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다.

임상적 필요에 따라 동일한 용량 수준 또는 한 단계 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다(표1 참고).

^aCTCAE 버전 5.0기준.

기타 이상반응

표 6. 기타 이상반응에 대한 용량 조절 및 관리

등급^a

권장사항

1등급

이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

2등급

임상적으로 필요한 경우, 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여 일시 중단을 고려한다.

동일한 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다.

3등급, 첫 번째 사례

1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다.

임상적 판단에 따라 동일한 용량 수준 또는 한 단계 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다(표1 참고).

3등급, 재발

 

 

1등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다.

한 단계 낮은 용량 수준으로 이 약의 투여를 재개한다(표1 참고).

4등급

이 약의 투여를 영구 중단한다.

^aCTCAE 버전 5.0기준.

1) 이 약 또는 이 약의 구성 성분에 과민성이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

임상시험

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 HR-양성, HER2-음성 및 PIK3CA 변이 양성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자 324명을 대상으로 한 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 제3상 임상시험(INAVO120)에 대한 자료를 바탕으로 한다. 이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여한 환자는 162명이었으며, 이 약 투여 기간의 중앙값은 9.2개월(범위: 0–38.8개월)이었다.

이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여한 환자의 24.1%에서 중대한 이상반응이 발생하였으며, 1% 이상에서 발생한 중대한 이상반응에는 빈혈 (1.9%), 설사(1.2%), 요로 감염(1.2%) 등이 포함되었다.

이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여한 환자의 3.7%에서 치명적인 이상반응이 발생했으며, 급성 관상동맥 증후군, 뇌출혈, 뇌혈관 사고, COVID-19 감염 및 위장관 출혈 등이 포함되었다(각각 0.6%).

이상반응으로 인해 이 약을 영구 중단환 환자는 6.2%였다. 이 약을 영구 중단하게 된 이상반응에는 고혈당증 (1.2%), 구내염, 위궤양, 장 천공, 항문 농양, ALT 증가, 체중 감소, 골 통증, 근골격 통증, 이행 세포 암종, 급성 신 손상 (각각 0.6%)이 포함되었다.

이상반응으로 인해 이 약을 일시 중단한 환자는 69.1%였다. 환자의 2% 이상에서 일시 중단해야 했던 이상반응으로 고혈당증 (28%), 중성구 감소증 (23%), COVID-19 감염 (16%), 구내염 (10%), 설사 (7%), 혈소판 감소증 (4.9%), 빈혈 (4.3%), 상기도 감염 (4.3%), 백혈구 수 감소 (3.7%), 발열 (3.1%), 구역 (2.5%), 피로 (2.5%)가 있었다.

이상반응으로 인해 이 약의 용량을 감량한 환자는 14%였다. 환자의 2% 이상에서 이 약의 용량을 감량해야 했던 이상반응은 구내염 (3.7%), 고혈당증 (2.5%)이 있었다.

가장 흔한(≥20%) 이상반응은 실험실적 검사 이상을 포함하여 중성구 감소, 헤모글로빈 감소, 공복 혈당 증가, 혈소판 감소, 림프구 감소, 구내염, 설사, 칼슘 감소, 피로, 칼륨 감소, 크레아티닌 증가, ALT 증가, 구역, 나트륨 감소, 마그네슘 감소, 발진, 식욕 감소, COVID-19 감염 및 두통이 있었다.

임상시험(INAVO120)에서 발생한 약물이상반응은 표 7에 MedDRA 기관계 대분류에 따라 나열하였다. 각 약물이상반응의 빈도 분류는 다음 기준에 따른다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100), 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000).

표 7. 임상시험(INAVO120)에서 발생률이 이 약 투여군에서 ≥5%(모든 등급) 또는 ≥2%(3–4등급) 더 높은 약물이상반응

기관계 대분류

이상반응

이 약 + 팔보시클립 + 풀베스트란트

N=162

위약 + 팔보시클립 + 풀베스트란트

N=162

빈도 분류

(모든 등급)

모든 등급

(%)

3–4등급

(%)

모든 등급

(%)

3–4등급

(%)

감염 및 기생충 감염

요로 감염

매우 흔하게

13

1.2*

7.4

0

혈액 및 림프계 장애

혈소판 감소증^a

매우 흔하게

48.1

14.2

45.1

4.3

빈혈^b

매우 흔하게

37

6.2*

36.4

1.9*

대사 및 영양 장애

고혈당증^c

매우 흔하게

59.9

5.6*

9.9

0

식욕 감소

매우 흔하게

23.5

0

8.6

0

저칼륨 혈증

매우 흔하게

16

2.5

6.2

0

저칼슘 혈증

흔하게

8.6

1.2*

2.5

0.6*

각종 신경계 장애

두통

매우 흔하게

21

0

13.6

0

각종 눈 장애

눈 건조

흔하게

8.6

0

3.1

0

각종 위장관 장애

구내염^d

매우 흔하게

51.2

5.6*

26.5

0

설사

매우 흔하게

48.1

3.7*

16

0

오심

매우 흔하게

27.8

0.6*

16.7

0

구토

매우 흔하게

14.8

0.6*

4.9

1.2*

소화불량

흔하게

8

0

2.5

0

피부 및 피하 조직 장애

발진^e

매우 흔하게

25.3

0

17.3

0

탈모

매우 흔하게

18.5

0

5.6

0

건성 피부^f

매우 흔하게

13

0

4.3

0

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로

매우 흔하게

37.7

1.9*

25.3

1.2*

임상 검사

알라닌 아미노 전이 효소 증가

매우 흔하게

17.3

3.7*

13

1.2*

체중 감소

매우 흔하게

17.3

3.7*

0.6

0

혈액 인슐린 증가

흔하게

6.2

0

0.6

0

CTCAE 버전 5.0에 따라 등급 지정.

* 4등급 사례는 관찰되지 않음.

^a 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증 포함.

^b 빈혈 및 헤모글로빈 감소 포함.

^c 고혈당증, 혈당 증가, 고혈당성 위기, 당화 혈청 단백질 증가, 당부하 장애, 당뇨병, 2형 당뇨병 및 당화 혈색소 증가 포함.

^d 아프타성 궤양, 설염, 설통, 입술 궤양 형성, 입 궤양 형성, 점막 염증 및 구내염 포함.

^e 피부염, 여드름양 피부염, 수포성 피부염, 홍반, 모낭염, 발진, 홍반성 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진 및 농포성 발진 포함.

^f 건성 피부, 피부 열창, 건조증 및 피부 건조 포함.

위약군보다 이 약 투여군의 환자에서 <5%(모든 등급) 또는 <2%(3–4등급) 더 높은 발생률로 보고된 기타 이상반응은 다음과 같다.

각종 위장관 장애: 복통, 상복부 통증, 하복부 통증을 포함한 복통(모든 등급: 15.4%; 3등급: 0.6%; 4등급 사례 없음); 미각 이상, 미각 소실 및 미각 저하를 포함한 미각 이상(모든 등급: 8.6%; 3–4등급: 0%)

2) 고혈당증

임상시험(INAVO120)에서, 등급에 관계없이 고혈당증은 이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여받은 환자의 59.9%에서 보고되었다. 2등급 및 3등급 사례는 각각 환자의 38.3% 및 5.6%에서 보고되었고, 4등급 사례는 보고되지 않았다(CTCAE 버전 5.0 기준). 고혈당증을 경험한 환자에서 고혈당증의 발현율은 치료 초기 2개월 동안에 가장 높았고(범위: 1–32개월) 첫 번째 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 7일(범위: 2–955일)이었다.

이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여받은 환자 중 43.8%가 메트포르민 단독요법 또는 다른 혈당강하제(즉, 인슐린, DPP-4 억제제 및 설포닐우레아)와의 병용 요법, SGLT2 억제제, 치아졸리딘디온 및 DPP-4 억제제와 같은 혈당강하제로 관리되었다. 공복 혈당 수치가 >160 mg/dL(> 8.9 mmol/L)인 환자 중 최소 한 단계 이상(표 2 참조)의 공복 혈당 수치 개선을 보인 환자(n=52)에서, 개선까지 걸린 시간의 중앙값은 8일(범위: 2–43일)이었다.

고혈당증은 환자의 27.8%에서 이 약의 일시 중단, 환자의 2.5%에서 ㄴ이 약의 용량 감량, 환자의 1.2%에서 이 약의 투여 중단으로 이어졌다.

3) 실험실적 검사 이상

임상시험(INAVO120)에서 투여 이후 발생한 실험실적 검사 이상의 베이스라인으로부터의 변화를 표 8에 요약하였다.

표 8. 임상시험(INAVO120)에서 발생률이 이 약 투여군에서 ≥2%(모든 등급 또는 3–4등급) 더 높은 실험실적 검사 이상

실험실적 검사 이상

이 약 + 팔보시클립 + 풀베스트란트^a

위약 + 팔보시클립 + 풀베스트란트^b

모든 등급(%)

3–4등급(%)

모든 등급(%)

3–4등급(%)

혈액학적 수치

(총, 절대) 중성구 수 감소

95.1

82

97

78.8

헤모글로빈 감소

87.5

7.5*

85.1

2.5*

혈소판 감소

83.8

15.6

71.4

3.7

(절대) 림프구 감소

72.1

9

68.2

14.4

생화학적 수치

(공복) 혈당 증가^c

85.4

12.1

42.9

0

칼슘 감소

41.9

3.1

31.7

3.7

칼륨 감소

37.5

6.2

20.5

0.6*

크레아티닌 증가

37.5

1.9*

29.8

1.2*

ALT 증가

34.4

3.1*

28.6

1.2*

나트륨 감소

27.5

2.5*

18.6

2.5

마그네슘 감소

26.9

0.6

20.5

0

알부민 감소

25

0.6*

18.1

0

(공복) 리파아제 증가

16

1.4*

6.9

0

(공복) 혈당 감소^c

6.4

0

3.2

0

ALT = 알라닌 아미노 전이 효소

CTCAE 버전 5.0에 따라 등급 지정.

* 4등급 사례는 관찰되지 않음.

^a 비율을 계산하는데 사용된 분모는 베이스라인 값과 최소 하나 이상의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 122에서 160까지 다양했음.

^b 비율을 계산하는데 사용된 분모는 베이스라인 값과 최소 하나 이상의 치료 후 값이 있는 환자의 수를 기준으로 131에서 161까지 다양했음.

^c CTCAE 버전 4.03에 따라 등급 지정.

4) 시판 후 경험

이 약의 시판 후 경험에서 자발적 사례 보고 및 문헌 사례를 기반으로 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다(표 9 참조).

약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류에 따라 나열하였으며, 각 약물이상반응의 빈도 분류 추정은 다음 기준에 따른다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100), 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000).

표 9. 시판 후 경험에서 보고된 약물이상반응

기관계 대분류

이상반응

빈도 분류

대사 및 영양 장애

케톤산증

흔하지 않게^a

^a 본 이상반응은 임상시험 자료 외의 시판 후 경험에서 보고되었다.

빈도 분류는 임상시험에서 이나볼리십에 노출된 전체 환자 수를 기준으로 계산한 95% 신뢰구간의 상한으로 추정되었다.

1) 이 약은 PIK3CA 변이가 있는 환자에서만 치료적 이익을 보였으므로, 이 약의 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 PIK3CA 변이 양성인 유방암의 진단이 필요하다. 임상시험(INAVO120)에서는 PIK3CA 변이 양성 유방암을 진단하기 위해, 대부분의 환자가 중앙 실험실에서 혈장 유래 순환 종양 DNA(ctDNA)에 대해 Foundation Medicine, Inc.(FMI) 사의 FoundationOne® Liquid CDx(F1LCDx, 차세대염기서열분석(NGS))을 이용하였다.

2) 고혈당증

이 약을 투여받은 환자에서 생명을 위협하는 케톤산증과 같은 합병증을 포함한 중증 고혈당증 사례가 보고되었다.

제1형 당뇨병 또는 지속적인 혈당강하 요법이 필요한 제2형 당뇨병 환자에서 이 약의 안전성은 연구되지 않았다. 잘 조절된 제2형 당뇨병 병력이 있는 환자는 임상적 필요에 따라 혈당강하 요법의 강화 및 공복 혈당 수치의 면밀한 모니터링이 필요할 수 있다.

이 약은 공복 혈당 수치가 최적화될 때까지 투여해서는 안 된다. 이 약의 투여를 시작하기 전, 고혈당증 치료 경험이 있는 의사와의 상담을 고려해야 한다.

고혈당증은 혈당강하제 치료로 관리되었다(2. 이상반응 2) 고혈당증 항 참고).

이 약의 투여를 시작하기 전, 모든 환자에서 공복 혈당(FPG 또는 FBG) 및 HbA_1C 수치를 검사해야 하고, 공복 혈당 수치가 최적화되어야 한다. 또한 환자들에게 고혈당증의 징후 및 증상(예, 과도한 갈증, 잦은 배뇨, 시야 흐림, 정신 혼돈, 호흡 곤란, 체중 감소를 동반한 식욕 증가)에 대해 알리고, 이러한 증상이 발생할 경우 즉시 의사에게 연락하도록 권고해야 한다. 투여 전 및 투여 기간 동안 최적의 수분 공급을 유지해야 한다.

이 약의 투여를 시작한 후, 첫 번째 주(1–7일차)에는 3일에 한 번, 그 다음 3주(8–28일차)동안은 매주 한 번, 그 다음 8주 동안은 2주에 한 번, 그 이후에는 4주에 한 번, 그리고 임상적 필요에 따라 공복 혈당 수치를 모니터링 하거나 자가 모니터링 해야 해야 한다. HbA_1C는 의사의 지시에 따라 3개월마다, 그리고 임상적 필요에 따라 모니터링 해야 한다.

당뇨(전단계), HbA_1C≥5.7%, BMI≥30 kg/m², 연령≥45세, 임신성 당뇨의 이력 및 당뇨병 가족력을 포함하지만 이에 국한되지는 않는 고혈당증에 대한 위험 인자가 있는 환자의 경우, 임상적 필요에 따라 보다 자주 공복 혈당 수치를 모니터링 하거나 자가 모니터링 해야 한다. 필요에 따라 혈당강하 요법을 시작하거나 조절해야 한다(용법∙용량 항 참고). 임상시험(INAVO120) 에서 고혈당증에 대한 위험 인자가 있는 환자에 대해 메트포르민 예방요법이 권장되었다.

환자가 이 약의 투여를 시작한 후 고혈당증을 경험하는 경우, 임상적 필요에 따라 공복 혈당 수치를 더 면밀하게 모니터링 해야 한다. 혈당강하제 투여 기간 동안 공복 혈당 수치를 첫 번째 주(1–7일차)에는 3일에 한 번, 8주 동안 최소 매주 한 번 이상, 그 이후에는 2주에 한 번, 그리고 임상적 필요에 따라 모니터링을 지속해야 한다.

고혈당증에 대한 위험 인자가 있거나 고혈당증을 경험한 환자는 가정에서 공복 혈당을 모니터링하는 것을 고려해야 한다.

고혈당증의 중증도에 따라 표 2에 기술된 바와 같이 이 약의 투여 일시 중단, 용량 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다(용법∙용량 항 참고). 모든 환자에게 생활양식 변경(예, 식이 조절, 신체 활동)에 대한 지침을 제공해야 한다.

3) 구내염

구내염은 이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여받은 환자의 51.2%에서 보고되었다. 1등급 사례는 환자의 32.1%, 2등급 사례는 환자의 13.6%, 3등급 사례는 환자의 5.6%에서 보고되었다. 4등급 구내염 사례는 보고되지 않았다. 첫 번째 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 13일이었다(범위: 1–610일).

구내염은 환자의 9.9%에서 이 약의 일시 중단, 환자의 3.7%에서 이 약의 용량 감량, 환자의 0.6%에서 이 약의 투여 중단으로 이어졌다.

이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여받은 환자 중 24.1%가 구내염 관리를 위해 덱사메타손이 포함된 구강청결제를 사용했다.

코르티코스테로이드 구강청결제가 임상시험(INAVO120) 에서 구내염 예방을 위해 권장되었다.

환자에게 구내염 징후가 나타나는 즉시 무알콜 코르티코스테로이드 구강청결제 사용을 시작하고, 알코올 또는 과산화물이 함유된 구강청결제는 증상을 악화시킬 수 있으므로 피하도록 안내해야 한다. 식이 조절(예, 매운 음식 피함)도 고려해야 한다.

이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여받은 환자 중, 덱사메타손 또는 트리암시놀론을 포함한 예방요법이 각각 환자의 19.1% 및 1.2%에서 사용되었다.

환자에게 구내염 징후 및 증상이 있는지 모니터링 한다. 구내염의 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시 중단, 용량 감량 또는 영구 중단한다(용법∙용량 항 참고).

4) 설사

설사는 이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여받은 환자의 48.1%에서 보고되었다. 1등급 사례는 환자의 27.8%, 2등급 사례는 환자의 16.7%, 3등급 사례는 환자의 3.7%에서 보고되었다. 4등급 설사 사례는 보고되지 않았다. 첫 번째 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 15일이었다(범위: 2–602일).

설사는 환자의 6.8%에서 이 약의 일시 중단, 환자의 1.2%에서 이 약의 용량 감량으로 이어졌으나, 이 약의 투여 중단으로 이어진 환자는 없었다.

이 약을 팔보시클립 및 풀베스트란트와 병용 투여받은 환자의 28.4%가 증상을 관리하기 위해 지사제(예, 로페라미드)를 사용했다.

환자에게 설사 징후 및 증상이 있는지 모니터링 한다. 이 약을 복용하는 동안 설사의 첫 징후가 나타나면 환자에게 수분 섭취를 늘리고 지사제를 시작하도록 권장한다. 설사의 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시 중단, 용량 감량 또는 영구 중단한다(용법∙용량 항 참고).

5) 배태자 독성

이 약의 동물시험 및 약리학적 활성에 따르면, 이 약은 임부에게 투여 시 태아에게 위해를 유발할 수 있다(12. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 정보 (3) 생식발생 독성 항 참고).

임부에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다. 가임 여성, 남성 및 그 파트너에게 이 약의 투여 기간 및 마지막 투여 이후 1주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고해야 한다(5. 임부, 수유부, 가임 여성 및 남성에 대한 투여 3) 가임 여성 및 남성 항 참고).

6) 약물 남용 및 의존성

이 약이 약물 남용 및 의존 가능성이 있다는 근거는 없다.

7) 운전 및 기계조작

이 약은 운전이나 기계조작 능력에 영향을 미치지 않거나 무시할 만한 영향을 미친다.

1) CYP450

시험관 내(In vitro) 시험에 따르면, 이 약은 CYP3A 및 CYP2B6을 유도한다. 이 약은 CYP3A4의 시간 의존적 억제제이다. 이 약은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP2D6을 억제하지 않는다.

2) 수송체

시험관 내 시험에서 이 약은 OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT2, MATE1 또는 MATE2K의 기질은 아니지만, P-gp 및 BCRP의 기질인 것으로 나타났다.

시험관 내 시험에서 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 수송체(P-당단백질[P-gp], 유방암 저항성 단백질[BCRP], OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT1 또는 OAT3)를 억제할 가능성이 없는 것으로 나타났다.

3) 제산제

임상시험에서 프로톤 펌프 억제제(란소프라졸, 오메프라졸, 에스오메프라졸, 판토프라졸 또는 라베프라졸)와의 병용 투여는 이 약의 항정상태에서의 노출에 임상적으로 의미 있는 영향을 주지 않았다.

1) 임부

이 약은 임신 중 권장되지 않는다.

임부에 대한 임상시험은 수행되지 않았다. 이 약의 동물시험 및 약리학적 활성에 따르면, 이 약은 임부에게 투여 시 기형 유발성 및 유산을 포함하여 태아에게 위해를 유발할 수 있다(12. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 정보 (3) 생식발생 독성 항 참고).

출산 및 분만을 하는 동안 이 약의 사용은 확립되지 않았다.

2) 수유부

이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다.

이 약이 모유 생산에 미치는 영향 또는 모유에서의 존재 여부를 평가하는 시험은 수행되지 않았다. 수유하는 영아에서의 중대한 이상반응이 나타날 가능성이 있으므로, 이 약의 투여 기간 및 마지막 투여 이후 1주일 동안 여성에게 수유를 하지 않도록 권고해야 한다.

3) 가임 여성 및 남성

(1) 수태능

이 약의 생식능력에 대한 영향을 평가하기 위해 수행된 임상시험은 없다. 동물시험에 따르면, 이 약은 가임 여성 및 남성의 생식능력에 영향을 줄 수 있다(12. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 정보 (3) 생식발생 독성 항 참고).

(2) 임신검사

가임 여성의 임신 여부는 이 약의 투여를 시작하기 전에 확인해야 한다. 임부에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 명확히 알려야 한다.

(3) 피임

① 여성

환자에게 이 약의 투여 기간 및 마지막 투여 이후 1주 동안 효과적인 비호르몬성 피임법을 사용하도록 권고해야 한다(3. 일반적 주의 항 참고).

② 남성

이 약이 정액에 존재하는지 여부는 알려져 있지 않다. 임신 중 태아 노출 가능성을 피하기 위해, 가임 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너가 있는 남성 환자는 이 약의 투여 기간 및 마지막 투여 이후 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다(3. 일반적 주의 항 참고).

18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

임상시험(INAVO120)에서 이 약을 투여받은 162명의 환자 중, 14.8%가 65세 이상이었고 3%가 75세 이상이었다.

65세 이상의 환자에서 이 약의 유효성에 대한 이용 가능한 자료는 더 낮은 연령의 환자와 비교했을 때 전반적으로 차이를 나타내지 않았다. 65세 이상의 환자에서 이 약의 안전성을 더 낮은 연령의 환자와 비교 분석한 결과, 이 약의 용량 조절/일시 중단 발생률이 더 높은 것으로 나타났다(79.2% vs 68.1%). 65세 이상의 환자 수는 안전성 또는 유효성 차이를 평가하기에 충분하지 않았다.

65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

집단 약동학 분석에 따르면, 경증 신장애(60≤eGFR<90 mL/min) 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 중등도 신장애(CKD-EPI 기준 30≤eGFR<60 mL/min) 환자에서 이 약의 권장 시작 용량은 1일 1회 6 mg을 경구 투여하는 것이다. 중증 신장애(CKD-EPI 기준 eGFR<30 mL/min) 환자에서 이 약의 권장 시작 용량은 1일 1회 3 mg을 경구 투여하는 것이다(12. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보 (5) 특수 집단에서의 약동학 항 참고).

이 약은 신장을 통해 배설되는 것으로 알려져 있으며, 신기능이 손상된 환자에서 이상반응의 위험성이 더 클 수 있다.

경증 간장애 환자(ULN < 총 빌리루빈 ≤ 1.5x ULN, 또는 AST > ULN 및 총 빌리루빈 ≤ ULN)에서 용량 조절이 필요하지 않다. 중등도에서 중증의 간장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다(12. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보 (5) 특수 집단에서의 약동학 항 참고).

임상시험에서 이 약의 과량 투여에 대한 경험은 제한적이다.

과량 투여를 경험한 환자는 면밀히 감독하고 지지 요법을 실시해야 한다. 이 약에 대해 알려진 해독제는 없다.

1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.