옥타이로캡슐160밀리그램

1. ROS1 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자의 치료

2. Neurotrophic tyrosine receptor kinase(NTRK) 유전자 융합을 보유한 다음 성인 및 12세 이상 소아의 고형암 치료

ㆍ국소진행성, 전이성 또는 수술적 절제 시 중증 이환의 가능성이 높으며 기존 치료제(혹은 치료 요법) 이후 진행되었거나 현재 이용 가능한 적합한 치료제가 없는 고형암

이 약의 효능∙효과는 전체 반응률을 근거로 허가되었으며, 생존 기간의 증가와 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 결과는 없다.

1. ROS1 검사

ROS1 양성인 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 선정을 위해 밸리데이션된 분석법이 요구된다. 치료를 개시하기 전에 ROS1-양성이 확정되어야 한다.

2. NTRK 검사

NTRK 융합 양성 고형암 환자의 선정을 위해 밸리데이션된 분석법이 요구된다. 치료를 개시하기 전에 NTRK 융합-양성이 확정되어야 한다.

3. 권장용량

성인 및 12세 이상 소아에서 이 약의 권장용량은 첫 14일 동안 160mg을 1일 1회, 이후에는 160mg을 1일 2회 식사 여부와 상관 없이 경구 투여한다. 질병이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 투여한다.

매일 같은 시간에 캡슐을 통째로 삼켜야 하며, 캡슐을 열거나, 부수거나, 씹거나, 녹이면 안된다.

복용을 잊었거나 환자가 약을 먹은 후 토한 경우, 다음 예정된 복용 시간에 투여해야 하며 두 번의 용량을 동시에 복용해서는 안 된다.

4. 이상반응으로 인한 용량 변경

이상반응 관리를 위한 이 약의 권장 용량 감량은 표 1과 같다.

표 1: 이상반응으로 인한 권장 용량 감량

용량

용량 감량

1차

2차

1일 1회 160 mg

1일 1회 120 mg

1일 1회 80 mg

1일 2회 160 mg

1일 2회 120 mg

1일 2회 80 mg

이상반응 관리를 위한 이 약의 권장 용량 변경은 표 2와 같다.

표 2: 이상반응으로 인한 권장 용량 변경

이상반응

중증도*

용량 변경

중추신경계 영향

(3. 일반적 주의 참고)

참을 수 없는 2 등급

1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다.

임상적 필요성에 따라 동일 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

3 등급

1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다.

감량한 용량으로 투여를 재개한다.

4 등급

이 약을 영구적으로 중단한다.

간질성 폐질환(ILD)/폐염증

(3. 일반적 주의 참고)

모든 등급

ILD/폐염증이 의심되면 이 약을 일시중단한다.

ILD/폐염증이 확인되면 이 약을 영구적으로 중단한다.

간독성

(3. 일반적 주의 참고)

3 등급

1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다.

4 주 이내에 회복되면 동일 용량으로 투여를 재개한다.

4 주 이내에 회복되는 재발성 3 등급 사례의 경우 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

4 등급

1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다.

4 주 이내에 이상반응이 회복되지 않으면 영구적으로 중단한다.

재발성 4 등급 사례의 경우 영구적으로 중단한다.

ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN)의 3배를 초과하고 총 빌리루빈이 정상 상한치(ULN)의 1.5배를 초과하는 경우 (담즙 정체 또는 용혈이 없는 경우)

이 약을 영구적으로 중단한다.

크레아틴 포스포키나아제(CPK) 상승

(3. 일반적 주의 참고)

ULN의 5배를 초과하는 CPK 상승

1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다.

동일 용량으로 투여를 재개한다.

ULN의 10배를 초과하는 CPK 상승 또는 두 번째로 ULN의 5배를 초과하는 CPK 상승이 발생한 경우

1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다.

감량한 용량으로 투여를 재개한다.

고요산혈증 (3. 일반적 주의 참고)

3 등급 또는 4 등급

증상 또는 징후가 개선될 때까지 이 약을 일시중단한다.

동일 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

다른 임상적으로 유의한 이상반응

(2. 이상반응 참고)

참을 수 없는 2 등급

또는 3 등급 또는 4 등급

1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다.

4 주 이내에 회복되면 동일 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

4 주 이내에 이상반응이 회복되지 않으면 영구적으로 중단한다.

재발성 4 등급 사례의 경우 영구적으로 중단한다.

* Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03에 따라 정의한 중증도

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응이 있는 환자

이 약의 안전성은 TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인(연령 중앙값 57세, 범위 18~93세) 환자 426 명의 환자를 대상으로 평가되었으며, ROS1 양성 비소세포폐암(n=320), NTRK1/2/3 양성 고형암(n=104) 또는 기타 고형암(n=2) 환자가 포함되었다. 이들 환자 중 47.7%는 6 개월 이상 노출되었고, 28.2%는 1 년 이상 노출되었다.

이 약을 투여한 환자의 35%에서 중대한 이상반응이 발생하였으며, 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응(2% 이상)은 폐렴(6.3%), 호흡곤란(3.1%), 흉막삼출액(2.8%), 저산소증(2.6%)이었다. 이 약을 투여한 환자의 3.5%에서 폐렴, 폐렴 흡인, 심정지, 급성 심장사, 심부전, 저산소증, 호흡곤란, 호흡부전, 진전, 파종성 혈관내 응고를 포함한 치명적인 이상반응이 발생했으며, 이상반응으로 인해 이 약을 영구 중단 한 환자는 7%였다. 영구 중단의 원인이 된 이상반응 중 1% 이상의 특정 이상반응은 관찰되지 않았다. 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 중단한 환자는 50%였고, 투여 중단의 원인이 된 이상반응 중 2% 이상으로 관찰된 이상반응은 어지러움, 호흡곤란, 근육 약화, 운동실조, 폐렴, 말초신경병증, 빈혈, 구토였다. 이상반응으로 인해 이 약의 용량을 감량한 환자는 38%였고, 용량 감량의 원인이 된 이상반응 중 2% 이상으로 관찰된 이상반응은 어지러움, 운동실조, 근육 약화, 말초신경병증, 인지 장애였다.

이 약을 투여한 환자에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응 (20% 이상)은 어지러움, 미각 이상, 말초신경병증, 변비, 호흡 곤란, 피로, 운동 실조, 인지 장애, 근육 약화, 오심이었다.

표 3: TRIDENT-1 임상시험에서 이 약을 투여한 성인 환자에서 발생한 이상반응 (≥10%) (N=426)

 

이상반응¹

모든 등급 %

3등급 이상 %

각종 신경계 장애

어지러움^a

65

2.8

미각 이상^b

54

0

말초 신경병증^c

49

1.4

운동 실조^d

28

0.5

인지 장애^e

25

0.9

두통^f

19

0

각종 위장관 장애

변비

38

0.2

오심

20

0.7

설사

14

0.7

구토

12

1.2

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡 곤란^g

30

6

기침^h

18

0.2

폐렴ⁱ

11

6

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로^j

30

1.2

부종^k

15

0.5

식욕 감소

11

0.2

근골격 및 결합 조직 장애

근육 쇠약

20

2

근육통^l

13

0.7

대사 및 영양 장애

체중 증가

16

3

각종 눈 장애

시력 장애^m

12

0.5

1 NCI CTCAE v4.03에 기반함

a 어지러움, 현훈, 자세성 어지러움, 운동성 어지러움, 체위성 현훈 포함

b 미각 이상, 미각 장애, 후각 상실, 미각 감퇴 포함

c 신경통, 말초 신경병증, 말초 감각 신경병증, 이상 감각, 말초 운동 신경병증, 다발신경병증, 감각 이상, 감각 감소, 감각 과민 포함

d 운동 실조, 보행 장애, 균형 장애, 소뇌 운동 실조 및 협응력 이상 포함

e 기억 장애, 주의력 장애, 인지 장애, 혼돈 상태, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 섬망, 의식 변화, 실어증, 망상, 의식 수준 저하, 환각, 정신 상태 변화, 신경학적 부전 포함

f 두통, 편두통, 긴장성 두통 포함

g 호흡 곤란, 운동성 호흡 곤란 포함

h 젖은 기침, 기침, 상기도 기침 증후군 포함

i 폐렴, 흡인성 폐렴, 하기도 감염, 바이러스성 폐렴, 세균성 폐렴, 하기도 감염, 클렙시엘라 폐렴 포함

j 피로, 무력증 포함

k 전신 부종, 안와주위 부종, 국소 부종, 안면 부종, 말초 부종, 부종, 눈 부종, 음낭 부종 포함

l 근육통, 근염, 근골격계 불편감, 근골격계 통증 포함

m 시력 저하, 안구 건조증, 시각 장애, 시야 결손, 백내장, 결막염, 눈 통증, 눈부심, 광과민 반응, 시력 감소, 유리체 부유물, 안검 경련, 색맹, 복시, 눈 혈종, 눈 부기, 눈꺼풀 장애, 눈꺼풀 손상, 눈꺼풀 가려움증, 녹내장, 야맹증, 안과 대상포진 포함

10% 미만에서 관찰된 임상적으로 의미있는 이상반응으로 발열(9.2%) 및 낙상(3.8%)이 관찰되었다.

표 4: 임상시험에서 이 약을 투여한 성인 환자에서 발생한 베이스라인 대비 악화된 실험실적 이상 (≥20%) (N=426)²

 

실험실적 이상¹

모든 등급 %

3등급 이상 %

혈액학

헤모글로빈 감소

79

8.4

림프구 수 감소

43

10

호중구 수 감소

34

9

활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 증가

26

0.3

국제표준화 비율(INR) 증가

24

0

임상 화학

크레아틴 포스포키나아제(CPK) 증가

61

7

감마 글루타밀 전이효소(GGT) 증가

50

13

아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가

41

2.9

알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가

38

3.3

      나트륨 증가

33

0.2

알칼리성 인산분해효소(ALP) 증가

29

2.1

      포도당 증가

26

2.4

      요산 증가

23

12

 인산 감소

22

6

 칼륨 증가

22

0.7

      포도당 감소

20

0.2

1 NCI CTCAE v4.03에 기반함

2 빈도 계산을 위한 분모는 베이스라인 수치와 최소한 하나의 치료 후 수치를 갖는 환자의 수에 따라 233에서 423까지 다양함

1/2상, 공개, 단일군, 다기관, 다중코호트, CARE 연구에서 ALK, ROS1 또는 NTRK1-3 유전자 융합이 있는 소아 환자를 포함하여 진행성 또는 전이성 종양이 있는 38 명의 환자(2세 미만 5명, 2~11세 17명, 12~17세 14명, 18~25세 2명 포함)를 대상으로 이 약의 안전성을 평가하였다.

표 5: CARE 임상시험에서 이 약을 투여받은 소아 환자에서 발생한 이상반응 (N=38)¹

 

모든 등급 %

3등급 이상 %

감염 및 기생충 감염

폐렴

5.3

2.6

혈액 및 림프계 장애

빈혈

50.0

15.8

대사 및 영양 장애

식욕 증가

13.2

0

고칼륨혈증

10.5

0

고요산혈증^a

15.8

0

각종 신경계 장애

어지러움

21.1

0

운동 실조^b

15.8

0

인지 장애^c

10.5

0

이상 감각

13.2

0

수면 장애^d

18.4

2.6

두통

31.6

0

미각 이상^e

26.3

0

말초 감각 신경병증^f

5.3

0

각종 눈 장애

시력 장애^g

10.5

0

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡 곤란

15.8

2.6

기침

26.3

0

흉막 삼출

5.3

2.6

각종 위장관 장애

오심

28.9

0

구토

21.1

0

변비

39.5

2.6

설사

18.4

5.3

복부 통증

15.8

2.6

구강 이상 감각

7.9

0

근골격 및 결합 조직 장애

골격 골절^h

18.4

5.3

관절통

10.5

0

근육통

7.9

0

근육 쇠약

7.9

0

전신 장애 및 투여 부위 병태

발열

26.3

0

피로

36.8

2.6

임상 검사

크레아틴 포스포키나아제 증가

15.8

0

체중 증가

26.3

15.8

림프구 수 감소

18.4

0

백혈구 수 감소

23.7

0

호중구 수 감소

21.1

2.6

아스파르트산 아미노전이효소 증가

23.7

2.6

알칼리성 인산분해효소 증가

13.2

0

손상, 중독 및 시술 합병증

낙상

7.9

0

1 성인 환자 2명 포함

a 고요산혈증, 혈중 요산 증가 포함

b 운동 실조, 보행 장애 포함

c 실어증, 혼란 상태, 기억 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 의식 수준 저하 포함

d 졸음, 불면증, 폐쇄성 수면 무호흡 증후군 포함

e 미각 이상, 이질통 포함

f 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증 포함

g 시야 흐림, 눈 통증, 동측 반맹, 눈부심, 시각 손상 포함

h 발목 골절, 발 골절, 피로 골절, 종아리 골절, 경골 골절 포함

(1) 중추신경계 이상반응

TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 77%에서 어지러움, 운동 실조, 인지 장애를 포함한 광범위한 중추신경계 이상반응이 관찰되었으며, 그 중 3 등급 또는 4 등급의 중추신경계 이상반응은 4.5%에서 관찰되었다.

현훈을 포함하는 어지러움이 65%에서 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 어지러움은 2.8%에서 관찰되었다. 증상 발생까지의 시간 중앙값은 7일(범위: 1일~1.4년)이었다. 어지러움으로 인해 9%에서 일시 중단을, 11%에서 용량 감량을 하였으며, 어지러움으로 인해 이 약을 영구 중단한 환자는 없었다.

보행 장애 및 균형 장애를 포함하는 운동 실조가 28%에서 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 운동 실조는 0.5%에서 관찰되었다. 증상 발생까지의 시간 중앙값은 15일(범위: 1일~1.4년)이었다. 운동 실조로 인해 5%에서 일시 중단을, 8%에서 용량 감량을 하였으며, 1명(0.2%)은 영구 중단하였다.

기억 장애(15%), 주의력 장애(12%) 및 혼돈 상태(2%)를 포함하는 인지 장애가 25%에서 관찰되었으며, 그 중 3등급의 인지 장애는 0.9%에서 관찰되었다. 증상 발생까지의 중앙값은 37일(범위: 1일~1.4년)이었다. 인지 장애로 인해 2%에서 일시 중단을, 2.1%에서 용량 감량을 하였으며, 0.5%는 영구 중단하였다.

기분 장애는 6%에서 관찰되었으며, 그 중 >1%의 기분 장애로 불안(2.6%)이 포함되었다. 1명(0.2%)에서 4 등급의 기분 장애(조증)이 관찰되었다. 기분 장애로 인해 0.2%에서 일시 중단을, 0.2%에서 용량 감량을 하였다.

불면증 및 과수면을 포함하는 수면 장애가 18%에서 관찰되었으며, 그 중 >1%의 수면 장애로 졸음(9%), 불면증(6%), 과수면(1.6%)이 포함되었다. 수면 장애로 인해 0.7%에서 일시 중단을, 0.2%에서 용량 감량을 하였다.

관찰된 중추신경계 이상반응의 발생률은 중추신경계 전이가 있는 환자와 없는 환자 간에 유사하였다.

(2) 간질성 폐질환(ILD)/폐염증

TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 3.1%에서 ILD(0.2%) 및 폐염증(2.8%)이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 ILD/폐염증은 1.2%에서 관찰되었다. 증상 발생까지의 시간 중앙값은 45일(범위: 19일~0.9년)이었다. ILD/폐염증으로 인해 1.4%에서 일시 중단을, 0.5%에서 용량 감량을 하였으며, 1.1%는 영구 중단하였다.

(3) 간독성

TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 38%에서 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 증가, 41%에서 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 증가가 관찰되었으며, 그 중 3 등급 또는 4 등급의 ALT 상승은 3.3%, AST 상승은 2.9%에서 관찰되었다. ALT/AST 상승 발생까지의 시간 중앙값은 15일(범위: 1일~1.9년)이었다. ALT/AST 상승으로 인해 2.8%에서 일시 중단을, 1.2%에서 용량 감량을 하였으며, 0.5%는 고빌리루빈혈증으로 일시 중단하였다.

(4) 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 상승 및 근육통

TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 13%에서 근육통이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 근육통은 0.7%에서 관찰되었다. 증상 발생까지의 시간 중앙값은 19일(범위: 1일~2년)이었다. 근육통이 CPK 상승과 동시(7일 이내 범위)에 발생한 환자는 3.7%였으며, 1명이 일시 중단하였다.

(5) 고요산혈증

TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 5%에서 고요산혈증이 관찰되었으며, 그 중 3 등급 또는 4 등급의 고요산혈증은 0.7%에서 관찰되었다. 기존에 통풍 병력이 없는 1명의 환자는 요산 수치를 낮추는 약물 투여가 필요했다.

(6) 골절

TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 2.3%에서 골절이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 골절은 0.2%에서 관찰되었다. 골절 발생까지의 시간 중앙값은 71일(범위: 31일~1.4년)이었다.

소아 환자를 대상으로 진행 중인 CARE 연구에서 평가 가능한 환자 38명 중 18.4%에서 골절이 관찰되었으며, 그 중 3 등급의 골절은 5.3%에서 관찰되었다. 골절 발생까지의 시간 중앙값은 4.2개월(범위: 25일~16.9개월)이었다.

1) 중추신경계 영향

이 약을 투여한 환자에서 어지러움, 운동 실조, 인지 장애를 포함한 광범위한 중추신경계 이상반응이 관찰되었다(2. 이상반응 참고).

이 약의 투여는 운전 및 기계 사용 능력에 영향을 줄 수 있다. 이 약의 투여 후 중추신경계 이상반응이 발생하는 경우 운전 또는 기계 사용을 하지 않아야 하며, 이상반응의 중증도에 따라 1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 일시중단 후 임상적 필요성에 따라 동일 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개하거나 영구적으로 중단해야 한다(용법‧용량 참고).

2) 간질성 폐질환(ILD)/폐염증

이 약을 투여한 환자에서 ILD/폐염증 이상반응이 관찰되었다(2. 이상반응 참고).

이 약의 투여 후 호흡 곤란, 기침, 천명음, 흉통 또는 흉부 압박감, 객혈 등을 포함하여 ILD/폐염증 증상이 새로 나타나거나 악화되는지 여부를 모니터링 해야 한다. ILD/폐염증이 의심되는 환자에서는 이 약을 즉시 일시중단하고, ILD/폐염증이 확인되면 이 약을 영구적으로 중단해야 한다 (용법‧용량 참고).

3) 간독성

이 약을 투여한 환자에서 ALT/AST 상승 이상반응이 관찰되었다(2. 이상반응 참고).

이 약의 투여 후 치료 첫 달 동안 2주 간격, 그 이후로는 1달 간격으로(또는 임상적으로 필요한 경우 포함) ALT/AST, 빌리루빈을 포함한 간기능 수치를 모니터링 해야 한다. 이 약의 투여 후 간독성 이상반응이 발생하는 경우 이상반응의 중증도에 따라 1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 일시중단 후 동일 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개하거나 영구적으로 중단해야 한다(용법‧용량 참고).

4) 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 상승 및 근육통

이 약을 투여한 환자에서 CPK 상승 여부와 상관없이 근육통 이상반응이 관찰되었다(2. 이상반응 참고).

이 약의 투여 후 설명할 수 없는 근육통, 압통 또는 근력 약화 증상이 새로 나타나거나 악화되는지 여부를 모니터링 해야 한다.

이 약의 투여 후 치료 첫 달 동안 2주 간격, 그 이후로는 임상적으로 필요한 경우 혈청 CPK 수치를 모니터링 해야 한다. 이 약의 투여 후 관련 이상반응이 발생하는 경우 이상반응의 중증도에 따라 1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 일시중단 후 동일 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개하거나 영구적으로 중단해야 한다(용법‧용량 참고).

5) 고요산혈증

이 약을 투여한 환자에서 고요산혈증 이상반응이 관찰되었다(2. 이상반응 참고).

이 약의 투여 전 및 투여 후 혈청 요산 수치를 모니터링하고, 임상적으로 필요한 경우 요산 수치를 낮추는 약물을 투여한다. 이 약의 투여 후 관련 이상반응이 발생하는 경우 이상반응의 중증도에 따라 증상 또는 징후가 개선될 때까지 일시중단 후 동일 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개하거나 영구적으로 중단해야 한다(용법‧용량 참고).

6) 골절

이 약을 투여한 환자에서 골절 이상반응이 관찰되었다(2. 이상반응 참고).

이 약의 투여 후 통증, 운동성 변화, 변형 등을 포함하여 골절의 징후나 증상이 있는지 여부를 모니터링 해야 한다.

7) 배아-태아 독성

TRK 경로 단백질에 선천적 돌연변이가 있는 사람에 대한 문헌 보고, 비임상시험 결과 및 작용 기전(10. 전문가를 위한 정보 참고)에 따르면, 이 약을 임부에게 투여하면 태아에 심각한 위험을 초래할 수 있다. 임부에 대해 이 약을 사용한 이용 가능한 자료는 없다. 기관 형성 기간 동안 임신한 랫트에게 레포트렉티닙을 경구 투여한 결과 체표면적(BSA) 기준 권장 용량인 1일 2회 160 mg 용량의 약 0.3 배 용량에서 태아 기형이 발생했다.

이 약의 투여를 시작하기 전에 가임기 여성의 임신 상태를 확인하여야 한다. 가임기 여성은 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투여 후 2 개월 동안 효과적인 비호르몬 피임법을 사용해야 한다. 이 약은 일부 호르몬 피임약의 효과가 없게 만들 수 있다 (4. 상호작용 참고). 가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자는 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투여 후 4 개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다 (10. 전문가를 위한 정보 참고).

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

(1) 강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제

강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제와 병용 투여를 피해야 한다. 이 약을 강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제와 병용 투여하면 이 약의 노출이 증가할 수 있으며, 이로 인해 이 약의 이상반응 발생률 및 중증도가 증가할 수 있다. 이 약을 투여하기 전에 CYP3A 억제제 소실반감기의 3~5배 기간 동안 CYP3A 억제제를 중단해야 한다 (10. 전문가를 위한 정보 참고).

(2) P-gp 억제제

P-gp 억제제와 병용 투여를 피해야 한다. 이 약을 P-gp 억제제와 병용하면 이 약의 노출이 증가할 수 있으며, 이로 인해 이 약의 이상반응 발생률과 중증도가 증가할 수 있다 (10. 전문가를 위한 정보 참고).

(3) 강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제

강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제와 병용 투여를 피해야 한다. 이 약을 강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제와 병용 투여하면 이 약의 혈장 농도가 감소할 수 있으며, 이 약의 효과가 감소할 수 있다 (10. 전문가를 위한 정보 참고).

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

(1) 특정 CYP3A4 기질

이 약은 CYP3A4 유도제이다. 이 약을 CYP3A4 기질 약물과 병용하면 CYP3A4 기질 약물의 노출이 감소하여 효과가 감소할 수 있다 (10. 전문가를 위한 정보 참고).

허가사항에서 권장되는 경우가 아니라면 약간의 농도 변화와 효과가 감소할 수 있는 CYP3A 기질과 병용 투여를 피해야 한다. 병용 투여가 불가피한 경우, 승인된 제품 허가사항에 따라 CYP3A 기질 투여량을 늘린다.

(2) 피임약

이 약은 CYP3A4 유도제로서 프로게스틴 또는 에스트로겐 노출을 감소시켜 호르몬 피임약의 효과가 감소할 수 있다.

이 약은 호르몬 피임약과 병용을 피해야 한다 (5. 임부 및 수유부에 대한 투여 참고). 임신 가능성이 있는 여성은 효과적인 비호르몬 피임법(예, 차단 피임법)을 사용해야 한다.

1) 임부

TRK 경로 단백질에 선천적 돌연변이가 있는 사람에 대한 문헌 보고, 비임상시험 결과 및 작용 기전(10. 전문가를 위한 정보 참고)에 따르면, 이 약을 임부에게 투여하면 태아에 심각한 위험을 초래할 수 있다. 임부에 대해 이 약을 사용한 이용 가능한 자료는 없다. 기관 형성 기간 동안 임신한 랫트에게 레포트렉티닙을 경구 투여한 결과 체표면적(BSA) 기준 권장 용량인 1일 2회 160 mg 용량의 약 0.3 배 용량에서 태아 기형이 발생했다.

사람에서의 자료

TRK 경로 단백질에 선천적 돌연변이가 있는 사람에 대한 문헌 보고에 따르면 TRK 매개 신호전달의 감소가 비만, 발달 지연, 인지 장애, 통증에 대한 무감각 및 무한증과 상관관계가 있음을 시사 한다.

동물에서의 자료

임신한 랫트를 대상으로 한 예비 배태자 발달 연구에서 임신 6일부터 17일까지의 기관 형성 기간 동안 임신한 랫트에게 레포트렉티닙을 1일 1회 경구 투여한 결과, 6 mg/kg 이상의 용량에서 체중 증가와 피부 찰과상/궤양이 모체에서 관찰되었고, 12 mg/kg[BSA 기준 권장 용량인 1일 2회 160 mg 용량의 약 0.3 배] 이상의 용량에서 뒷다리 회전 이상의 태아 기형, 태아 체중 감소가 나타났다. 태아 치사는 관찰되지 않았다.

2) 수유부

이 약이 모유에 존재하는지 또는 모유 수유 중인 아이나 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약으로 인해 모유 수유 중인 아이에게 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있으므로, 수유 중인 여성은 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투여 후 10 일 동안 모유수유를 중단해야 한다.

3) 임신 가능성이 있는 여성 및 남성

이 약은 임부에게 투여 시 태아에 심각한 위험을 끼칠 수 있다.

(1) 임신 검사

이 약의 투여를 시작하기 전에 가임기 여성의 임신 상태를 확인하여야 한다.

(2) 피임

이 약을 임신한 여성에게 투여하면 배태자에 위험을 끼칠 수 있다.

여성

가임기 여성은 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투여 후 2 개월 동안 효과적인 비호르몬 피임법을 사용해야 한다. 이 약은 일부 호르몬 피임약의 효과가 없게 만들 수 있다 (4. 상호작용 참고).

남성

유전독성 결과에 따라 가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자는 이 약을 투여하는 동안과 마지막 투여 후 4 개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다 (10. 전문가를 위한 정보 참고).

ROS1 양성 비소세포폐암이 있는 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

NTRK 유전자 융합을 보유한 12세 미만의 고형암 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

12세 이상의 국소 진행성 또는 전이성 NTRK 양성 고형암 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 현재 진행 중인 CARE 연구에서 관찰하였다. 전반적인 이상반응의 종류 및 빈도는 성인과 유사하였으나, 골절의 경우 성인(2.3%) 대비 소아(18.4%)에서 높은 빈도로 관찰되었다. 12세 이상의 국소 진행성 또는 전이성 NTRK 양성 고형암 소아 환자에서 이 약의 장기 사용에 대한 안전성 자료는 확립되지 않았다.

TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인 환자 426 명 중 19%는 65 세 이상~75 세 미만이었으며, 6%는 75 세 이상이었다. 65 세 미만인 환자와 65 세 이상인 환자 간에 안전성과 유효성에 임상적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다.

경증 또는 중등증의 신장애 환자 (eGFR 30~90 mL/min)에게는 용량 조절이 권장되지 않는다 (10. 전문가를 위한 정보 참고).

중증 신장애 또는 신부전 환자 (eGFR 30 mL/min 미만) 및 투석 중인 환자에 대한 이 약의 권장 용량은 확립되어 있지 않다.

경증 (총 빌리루빈이 정상 상한치[ULN] 초과에서 1.5×ULN 사이 또는 AST 수치가 ULN 초과) 간장애 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다 (10. 전문가를 위한 정보 참고).

중등증 (AST 수치와 상관없이 총 빌리루빈이 1.5×ULN 초과에서 3×ULN 사이) 또는 중증 (AST 수치와 상관없이 총 빌리루빈이 3×ULN 초과) 간장애 환자에서 이 약의 권장 용량은 확립되지 않았다.