성분
부트리시란나트륨아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인
표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.
효능·효과
어떤 증상에 사용하는 약인가요?
트랜스티레틴 가족성 아밀로이드성 다발신경병증 (1단계 또는 2단계 다발신경병증이 있는 성인 환자)
정상형(wild type) 또는 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드성 심근병증(ATTR-CM) 성인 환자의 심혈관계 사망, 심혈관계 관련 입원 및 심부전으로 인한 긴급 내원의 감소
복용법·사용법
연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요
이 약은 아밀로이드증 관리에 대해 잘 알고 있는 의사의 감독 하에 치료를 해야 한다. 장애의 축적을 방지하기 위해 질병 과정에서 가능한 한 조기에 치료를 시작해야 한다.
1) 용량
이 약의 권장 용량은 25밀리그램을 매 3개월에 1회 피하주사한다.
이 약으로 치료를 받는 환자에게 1일 권장섭취량의 비타민 A의 보충이 권장되나, 권장용량을 초과하지 않는다. (사용상의주의사항, 1.경고 참조)
3단계 다발신경병증으로 진행된 환자의 치료를 계속할지에 대한 결정은 전반적인 유익성과 위해성 평가를 바탕으로 의사의 판단에 따라 이루어져야 한다.
투여를 놓친 경우
투여를 놓친 경우, 이 약을 가능한 빨리 투여해야 한다. 이후 가장 최근의 투여일로부터 매 3개월에 투여를 재개해야 한다.
고령자
65세 이상 환자에서는 용량 조절은 필요하지 않다.
간장애
경증(총 빌리루빈 ≤ 1 x 정상 상한(ULN) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) > 1 x ULN 또는 AST 값에 관계없이 총 빌리루빈 > 1.0~1.5 x ULN) 또는 중등도(AST 값에 관계없이 총 빌리루빈 > 1.5~3 × ULN) 간장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다. 이 약은 중증의 간장애 환자, 간 이식 환자를 대상으로 연구된 적이 없다.
신장애
경증 또는 중등도의 신장애(추정 사구체여과율[eGFR] ≥ 30 ~ < 90 mL/min/1.73 m2) 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않다. 이 약은 중증 신장애 또는 말기 신장 질환 환자를 대상으로 연구된 적이 없다.
2) 투여 방법
이 약은 피하로만 투여되어야 한다.
피하 주사는 복부, 대퇴부, 상완 중 한 곳에 투여해야 한다. 이 약은 흉터 조직이나 붉어지거나 염증이 있거나 부어오른 부위에 주사해서는 안 된다.
복부에 주사하는 경우에는 배꼽 주변을 피해야 한다. (사용상의주의사항, 10. 적용상의 주의 참조)
복용 전 주의사항
질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요
1. 경고
비타민 A 결핍
이 약은 혈청 트랜스티레틴(TTR) 단백질을 감소시켜 혈청 비타민 A(레티놀) 수치를 감소시킨다. 비타민 A 결핍으로 인한 안구 증상이나 징후는 이 약으로 치료를 시작하기 전에 평가되어야 한다.
이 약을 투여받는 환자는 비타민 A 결핍으로 인한 안구 증상의 잠재적 위험을 줄이기 위해 1일 권장섭취량의 비타민 A를 경구 복용해야 한다. 환자에게 야간 시력 감소 또는 야맹증, 지속적인 안구 건조, 안구 염증, 각막 염증 또는 궤양, 각막 비후 또는 각막 천공을 포함하여 비타민 A 결핍을 암시하는 안구 증상이 나타나는 경우 안과적 평가가 권장된다.
임신 첫 60일 동안 비타민 A 수치가 너무 높거나 너무 낮으면 태아 기형의 위험이 증가할 수 있다. 따라서 이 약을 사용하기 전에 임신을 배제해야 하며, 가임기 여성은 효과적인 피임법을 실시해야 한다. 여성이 임신을 계획하는 경우, 이 약과 비타민 A 영양제를 중단해야 하며, 혈청 비타민 A 수치를 모니터링하여 임신을 시도하기 전에 정상으로 돌아오도록 해야 한다. 혈청 비타민 A 수치는 이 약을 마지막으로 투여한 후 12개월 이상 감소된 상태로 유지될 수 있다.
계획되지 않은 임신의 경우, 이 약을 중단해야 한다. 계획되지 않은 임신의 첫 번째 분기 동안 비타민 A 보충을 계속할지 또는 중단해야 하는지에 권장 사항은 제공될 수 없다. 비타민 A 보충을 계속하는 경우, 더 높은 용량을 뒷받침하는 데이터가 부족하므로 일일 복용량은 1일 권장섭취량을 초과해서는 안 된다. 그 후, 혈청 비타민 A 수치가 아직 정상으로 돌아오지 않은 경우, 임신 3분기에 비타민 A 결핍 위험이 증가하므로, 임신 2분기와 3분기에 1일 권장섭취량의 비타민 A 복용을 재개해야 한다.
임부가 이 약을 계속 복용하는 경우 임신 중 비타민 A 섭취가 비타민 A 결핍을 예방하기에 충분한 지는 알려져 있지 않다. 그러나 임신 중에 비타민 A 보충을 1일 권장섭취량 이상으로 늘리면 이 약의 작용 기전으로 인해 혈장 레티놀 수치가 보정될 가능성이 낮으며 산모와 태아에게 해로울 수 있다.
(6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여, 12. 전문가를 위한 정보, 1) 약리작용 및 3) 임상시험 정보 참조)
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 유효 성분이나 첨가제에 심각한 과민증(예: 아나필락시스)이 있는 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 된다.
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 뉴욕심장협회(NYHA) 기능 등급 분류 4등급(Class Ⅳ) 환자와 NYHA 3등급(Class Ⅲ) 및 영국 국립아밀로이드증센터(NAC) 아밀로이드증 등급 분류 3등급 모두에 해당되는 환자에서 이 약 사용에 따른 데이터는 제한적이다. 그러나 HELIOS-B 임상시험에서 이 약 투여 중 해당 등급으로 진행된 환자에 대한 투여 경험이 있다. 이 약 투여 중 해당 등급으로 진행된 트랜스티레틴 아밀로이드성 심근병증 환자에서 이 약으로 치료를 계속할지에 대한 결정은 전반적인 유익성과 위해성 평가를 바탕으로 의사의 판단에 따라 이루어져야 한다.
4. 이상반응
1) 안전성 요약
이 약의 안전성 프로파일은 무작위배정 대조 3상 임상시험 데이터에 기반하여 분석되었다. HELIOS-A 연구와 HELIOS-B 연구의 통합 데이터 세트에서 보고된 약물이상반응은 표1에 제시되어 있다.
약물이상반응은 국제의약용어(MedDRA) 기관계 대분류(SOC)에 따라 대표용어(PT)로 제시되며 빈도는 다음 범주에 따라 구분된다.
• 흔하게(≥1/100 ~ <1/10)
표 1: 보고된 약물이상반응
기관계 대분류
약물이상반응
빈도
전신 장애 및 투여 부위 병태
주사 부위 반응a
흔하게
임상검사
알라닌 아미노전이효소 증가
흔하게
혈중 알칼리 인산분해 효소 증가
흔하게
a 보고된 증상에는 멍, 홍반, 통증, 가려움증 및 열감이 포함되었다. 주사 부위 반응은 경미하고 일시적이었으며 치료 중단으로 이어지지 않았다.
2) 선별된 이상반응에 대한 기술
간 기능 검사:
HELIOS-B 연구에서, 이 약으로 치료받은 환자 97명(30%)과 위약으로 치료받은 환자 78명(24%)에서 알라닌 아미노전이효소(ALT)가 정상 상한치(ULN)보다 높고 3×ULN 이하로 증가하였다. 이 약으로 치료받은 모든 환자에서 나타난 ALT 상승은 무증상이었고, 대부분의 환자는 투여를 계속함에 따라 ALT 수치가 정상화되었다.
면역원성:
HELIOS-A 및 HELIOS-B 연구에서, 이 약으로 치료받은 환자 중 각각 4명(3.3%)과 1명(0.3%)에서 항약물 항체(ADA)가 발생했다. 두 연구 모두에서 ADA 역가는 낮고 일시적이었으며, 이 약의 임상적 유효성, 안전성, 약동학 또는 약력학 프로파일에 영향을 미친다는 증거는 없다.
5. 상호작용
임상적 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 상호작용을 일으키거나 CYP450 효소의 억제제 또는 유도제에 의해 영향을 받거나 수송체의 활성을 조절하는 것으로 예상되지 않는다. 따라서 이 약은 다른 의약품과 임상적으로 유의한 상호작용을 가질 것으로 예상되지 않는다.
6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여
1) 가임여성
이 약으로 치료하면 혈청 비타민 A 수치가 감소한다. 비타민 A 수치가 너무 높거나 너무 낮으면 태아 기형의 위험이 증가할 수 있다. 따라서, 치료를 시작하기 전에 임신을 배제해야 하며, 가임기 여성은 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 여성이 임신을 계획하는 경우, 이 약과 비타민 A 보충제를 중단해야 하며, 혈청 비타민 A 수치를 모니터링하여 임신을 시도하기 전에 정상으로 돌아오도록 해야 한다(1. 경고 참조). 혈청 비타민 A 수치는 마지막 투여 후 12개월 이상 감소된 상태로 유지될 수 있다.
2) 임부
임부에 대한 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 생식 독성에 관한 동물 연구는 충분하지 않다(12. 전문가를 위한 정보, 4)독성시험 정보 참조). 불균형한 비타민 A 수치로 인해 발생하는 잠재적인 기형 위험으로 인해 이 약은 임신 중에 사용해서는 안된다. 예방 조치로 임신 초기에 비타민 A와 갑상선 자극 호르몬 수치를 측정해야 한다(1. 경고 참조). 특히 임신 1분기에는 태아에 대한 면밀한 모니터링이 이루어져야 한다.
3) 수유부
이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 동물에서 이 약의 유즙으로 이행여부에 관한 정보는 충분하지 않다 (12. 전문가를 위한 정보, 4)독성시험 정보 참조).
아이를 위한 모유 수유의 이점과 여성을 위한 치료의 이점을 고려하여 모유 수유를 중단할지 또는 이 약을 중단/금지할지 여부를 결정해야 한다.
4) 수태능
이 약이 사람의 생식능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물 시험에서 수컷이나 암컷의 생식능에 미치는 영향은 관찰되지 않았다 (12. 전문가를 위한 정보, 4)독성시험 정보 참조).
7. 소아에 대한 투여
18세 미만 소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 이용 가능한 자료는 없다.
8. 고령자에 대한 투여
65세 이상 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않다 (12. 전문가를 위한 정보, 2)약동학적 정보 참조).
9. 과량투여시의 처치
과량투여의 경우, 이상반응의 징후 또는 증상이 있는지 의학적으로 지시된 대로 환자를 모니터링하고 적절한 대증요법을 실시하는 것이 고려된다.
10. 적용상의 주의
1) 이 약은 바늘 캡을 제거한 후 바로 사용하고, 일회용이다.
2) 투여 방법
주사기의 사용 전후 모습:
a) 주사기의 준비
찬 곳에 보관된 경우, 투여 전 프리필드시린지를 실온에 약 30분간 두어 따뜻하게(warm) 한다.
주사기 본체를 잡고 포장에서 꺼낸다. 
주사기를 사용할 준비가 될 때까지 플런저 로드를 만지지 않는다.
이 약은 무균 처리된, 방부제가 없는 맑은 무색 내지 황색의 용액이다. 용액을 육안으로 검사하여, 미립자 물질이 포함되었거나 흐리거나 변색된 경우 사용하지 않는다.
확인할 사항:
･ 주사기 파손 여부(균열이나 누출)
･ 주사기에 주사침 덮개 부착 여부
･ 주사기 라벨의 유효기간
주사기를 확인하는 동안 문제가 발견되면 주사기를 사용하지 않는다.
b) 주사 부위 선택
복부, 허벅지 또는 상완 부위 중에서 주사 부위를 선택한다.
다음 부위는 피한다.
･ 배꼽 주변
･ 흉터가 있는 조직이나 붉거나 염증이 있거나 부어있는 부위
선택한 주사 부위를 깨끗하게 닦는다.
c) 주사 준비
한 손으로 주사기 본체를 잡고 다른 손으로 주사침 덮개를 바로 뽑아낸 후 즉시 폐기한다. 주사침 끝에서 액체 한 방울이 보이는 것은 정상이다.
･ 주사침에 손을 대거나 어떤 표면에도 닿지 않도록 한다.
･ 주사기를 주사침 덮개로 다시 덮지 않는다.
･ 주사기를 떨어뜨리면 사용하지 않는다.
d) 주사 시행
깨끗이 닦은 피부에 주사침을 45-90° 각도로 완전히 삽입하여 약을 모두 주사한다.
약을 주사하고, 주사침 덮개를 활성화하기 위해 플런저 로드를 최대한 밀어 넣는다.
플런저 로드에서 손을 떼어 주사침 덮개가 주사침을 덮을 수 있도록 한다. 플런저 로드의 움직임을 막지 않도록 한다.
e) 주사기 폐기
사용한 주사기는 즉시 폐기통에 버린다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 다른 의약품과 혼합하여 사용해서는 안 된다.
2) 이 약은 2℃~30℃로 보관하며, 얼리지 않는다. 30℃ 이상에서 보관하면 안된다.
3) 사용하지 않은 의약품이나 폐기물은 생활폐기물과 분리하여 폐기해야 한다.
보관 방법
약을 어떻게 보관하나요?
밀봉용기, 2~30°C 보관
원료약품 및 분량 원문
총량 : 1프리필드시린지0.5밀리리터|성분명 : 부트리시란나트륨|분량 : 26.5|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :
환자용 안내 원문
12. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
작용 기전
이 약은 변이 및/또는 정상형 트랜스티레틴(TTR) 메신저 RNA(mRNA)를 특이적으로 표적으로 하는 화학적으로 안정화된 이중 가닥 소형 간섭 리보핵산(siRNA)인 부트리시란을 함유하고 있으며, 3개의 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 잔기를 포함하는 리간드에 공유결합하여 간세포에 siRNA 전달이 가능하도록 한다.
RNA 간섭(RNAi)이라는 자연적인 과정을 통해, 이 약은 간에서 TTR mRNA의 촉매적 분해를 유발하여 변이 및 정상형 아밀로이드 생성 TTR 단백질의 혈청 수준을 감소시키며, 그에 따라 조직 내 TTR 아밀로이드 침착이 감소된다.
약력학적 효과
HELIOS-A 연구에서, 평균 혈청 TTR은 22일차부터 빠르게 감소했으며, 6주차까지 거의 항정 상태에 가까운 평균 73%의 TTR 감소율을 보였다. 3개월마다 1회 25mg을 반복 투여한 경우 치료 9개월 및 18개월 후 혈청 TTR의 평균 감소는 각각 83%와 88%였다. 유전자형(V30M 또는 비-V30M), 이전 TTR 안정화제 사용, 체중, 성별, 연령 또는 인종에 관계없이 유사한 TTR 감소가 관찰되었다.
HELIOS-B 연구에서, 혈청 TTR 감소 프로파일은 HELIOS-A 연구에서 관찰된 것과 일치했으며, 연구가 진행된 모든 하위군(연령, 성별, 인종, 체중, 항약물 항체 [ADA] 상태, ATTR 질병 유형 [정상형 또는 유전성], NYHA 기능분류 등급, 베이스라인 타파미디스 사용 여부)에서 유사하였다.
혈청 TTR은 혈액 내 비타민 A의 주요 운반체인 레티놀 결합 단백질 4의 운반체이다. HELIOS-A 연구에서, 이 약의 혈청 비타민 A 수치 감소율은 평균 항정 상태 최고치와 최저치에서 각각 70%와 63%였다(1. 경고 참조). HELIOS-B에서, 혈청 비타민 A 감소는 HELIOS-A에서 관찰된 것과 일치하였다.
HELIOS-B 연구에서, 심부전과 관련된 심장 생체표지자인 NT-proBNP와 트로포닌 I는 전체 모집단에서 베이스라인부터 30개월까지 변화의 중앙값에 대해 이 약으로 치료받은 환자에서 상대적 안정성을 보였으나 (NT-proBNP: 9% 증가; 트로포닌 I: 10% 감소), 위약을 투여받은 환자에서는 악화가 나타났다 (NT-proBNP: 52% 증가; 트로포닌 I: 22% 증가). 이 약 단일요법 하위 환자군에서도 일관된 경향이 관찰되었다.
HELIOS-B 연구에서, 심초음파 검사를 중앙에서 평가한 결과, 전체 모집단에서 위약 대비 이 약에 유리한 좌심실 벽 두께(LS 평균 차이: -0.4 mm [95% 신뢰구간 -0.8, -0.0]) 및 종방향 변형률(LS 평균 차이: -1.23% [95% 신뢰구간 -1.73, -0.73]) 감소가 관찰되었다. 이 약 단일요법 하위 환자군에서의 결과도 일관되었다.
2) 약동학적 정보
이 약의 약동학적 특성은 이 약의 혈장 및 소변 농도를 측정하여 특성화되었다.
흡수
피하 투여 후, 이 약은 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(tmax)이 3.0(범위: 2.0~6.5)시간으로 빠르게 흡수된다. 3개월마다 1회 25mg의 권장 투여 요법에서 항정 상태 Cmax 및 AUC0-24의 평균(%CV)은 각각 0.12μg/mL(64.3%), 0.80 μg·h/mL(35.0%)였다. 반복적으로 투여한 후에도 혈장에 이 약은 축적되지 않았다.
분포
이 약은 3개월에 1회 25mg을 피하 투여했을 때 사람에서 관찰된 농도 범위에 걸쳐 혈장 단백질에 80% 이상 결합했다. 이 약의 혈장 단백질 결합은 농도 의존적으로 감소했다(0.5μg/mL에서 78%, 50μg/mL에서 19%). 사람에서 이 약의 겉보기 중앙 구획 분포 용적(Vd/F)에 대한 모집단 추정치는 10.2L(% RSE=5.71%)였다. 이 약은 피하 투여 후 주로 간에 분포된다.
대사
이 약은 엔도뉴클레아제 및 엑소뉴클레아제에 의해 간 내에서 다양한 크기의 짧은 뉴클레오티드 단편으로 대사된다. 시험관 내 연구에 따르면 이 약은 CYP450 효소에 의해 대사되지 않는다.
배설
25mg을 단회 피하 투여한 후, 겉보기 혈장 청소율 중앙값은 21.4(범위: 19.8, 30.0)L/h였다. 이 약의 최종 제거 반감기 중앙값(t1/2)은 5.23(범위: 2.24, 6.36)시간이었다. 이 약 5~300mg을 단회 피하 투여한 후, 소변으로 배출되는 미변화체의 평균 비율은 15.4~25.4%였으며 평균 신장 청소율은 4.45~5.74L/h였다.
선형성 또는 비선형성
5~300mg 용량 범위에 걸쳐 단회 피하 투여한 후, 이 약의 Cmax는 용량 비례적이었으나 AUCinf와 AUClast는 용량 비례보다 약간 더 증가하였다.
특수 집단
(1) 성별과 인종
임상 연구에서 성별이나 인종에 따른 항정 상태 약동학 매개 변수 또는 TTR감소의 유의미한 차이가 확인되지 않았다.
(2) 고령자
HELIOS-A 연구에서 이 약으로 치료받은 환자 46명(38%)은 65세 이상이었고, 이 중 7명(5.7%)의 환자는 75세 이상이었다. HELIOS-B 연구에서, 이 약으로 치료받은 환자 299명(91.7%)은 65세 이상이었고 연령 중앙값은 77.0세였으며, 이 중 203명(62.3%)의 환자는 75세 이상이었다. 항정 상태 약동학 매개변수 또는 TTR 감소에 유의미한 차이는 없었다.
(3) 간장애
임상시험에서 경증(총 빌리루빈 ≤ 1 × ULN 및 AST > 1 × ULN, 또는 AST 값에 관계없이 총 빌리루빈 > 1.0~1.5 × ULN) 또는 중등도(AST 값에 관계없이 총 빌리루빈 > 1.5~3 × ULN) 간장애 환자가 정상 간기능을 가진 환자에 비해 이 약의 노출 또는 TTR 감소에 미치는 영향이 없는 것으로 나타났다. 이 약은 중증의 간장애 환자, 간 이식 환자를 대상으로 연구된 바 없다.
(4) 신장애
임상시험에서 경증 또는 중등도 신장애(eGFR ≥ 30 ~ < 90 mL/min/1.73m2)환자가 정상 신기능을 가진 환자에 비해 이 약의 노출 또는 TTR 감소에 미치는 영향이 없는 것으로 나타났다. 이 약은 중증 신장애 또는 말기 신장 질환 환자를 대상으로 연구된 바 없다.
3) 임상시험 정보
다발신경병증을 동반한 hATTR 아밀로이드증
이 약의 유효성은 트랜스티레틴 가족성 아밀로이드성 다발신경병증 환자(hATTR-PN)를 대상으로 한 글로벌 무작위 공개 임상 연구(HELIOS-A)에서 연구되었다. 환자들은 3:1로 무작위 배정되어 이 약 25mg(N=122)을 3개월에 한 번씩 피하 투여 받거나, 파티시란 0.3mg/kg(N=42)을 3주에 한 번씩 정맥 투여 받았다. 연구기간(18개월)동안 9개월 및 18개월에 안전성·유효성 분석이 수행되었다. 이 약으로 치료받은 환자 중 97%는 배정된 치료(이 약 또는 파티시란)를 최소 18개월 동안 완료했다. 유효성 평가는 이 약 투여군과 유사한 hATTR-PN 환자 모집단으로 구성된 외부 위약군(APOLLO 3상 연구(파티시란:위약=2:1)의 위약군)을 비교한 결과를 바탕으로 이루어졌다.
이 약을 투여받은 환자 중 베이스라인 시점의 환자 연령 중앙값은 60세(범위 34~80세)였으며, 38%는 65세 이상, 환자의 65%는 남성이었다. 22개의 서로 다른 TTR 변이가 확인되었다. : V30M(44%), T60A(13%), E89Q(8%), A97S(6%), S50R(4%), V122I(3%), L58H(3%) 및 기타(18%). 환자의 20%는 V30M 유전자형을 갖고 있으며 증상이 조기에 발병했다(50세 미만). 베이스라인에서 환자의 69%는 1단계 질환(보행 장애 없음, 하지의 경미한 감각, 운동 및 자율 신경병증)을 갖고 있었고, 31%는 2단계 질환(보행 보조 필요, 하지, 상지 및 몸통의 중등도 손상)을 가지고 있었다. 3단계 질환 환자는 없었다. 환자의 61%는 이전에 TTR 사량체 안정화제로 치료를 받은 적이 있었다. NYHA(New York Heart Association)의 심부전 분류에 따르면 환자의 9%가 1등급, 35%가 2등급이었다. 환자의 33%가 심장 침범에 대해 미리 정의된 기준(고혈압이나 대동맥 판막 질환의 병력 없이 기준선 좌심실 벽 두께 ≥ 13mm)을 충족했다.
HELIOS-A 임상시험에서 환자들은 1일 권장섭취량(2500IU~3000IU)의 비타민 A를 복용토록 하였다(1. 경고 참조).
1차 유효성 평가변수는 베이스라인에서 18개월까지 수정된 신경병증 손상 점수 +7(mNIS+7)의 변화였다. 이 평가변수는 운동 강도, 반사 신경, 정량적 감각 테스트, 신경 전도 연구, 기립성 저혈압 평가를 포함하는 운동, 감각 및 자율 신경병증에 대한 복합 측정치이며 점수 범위는 0~304점으로, 점수가 증가하면 손상이 악화됨을 나타낸다.
베이스라인에서 18개월까지 노퍽 삶의 질-당뇨병성 신경병증(Norfolk QoL-DN) 총점의 변화를 2차 평가변수로 평가했다. Norfolk QoL-DN 설문지(환자 보고)에는 소섬유, 거대 섬유 및 자율 신경 기능, 다발성 신경병증의 증상 및 일상 생활 활동과 관련된 영역이 포함되며 총 점수 범위는 –4~136점으로, 점수가 높을 수록 삶의 질이 악화되고 있음을 나타낸다.
다른 2차 평가변수에는 보행 속도(10m 걷기 테스트), 영양 상태(mBMI), 환자가 보고한 일상 생활 활동 및 사회적 참여 능력(Rasch-Built General Disability Scale [R-ODS])이 포함되었다.
HELIOS-A 연구에서 이 약을 사용한 치료는 APOLLO 연구의 외부 위약군과 비교하여 베이스라인부터 9개월 및 18개월까지 측정된 모든 평가변수(표 2 및 그림 1)에서 통계적으로 유의한 개선을 보여주었다(모두 p < 0.0001).
표 2: HELIOS-A 연구의 유효성 결과 요약
평가 변수a
베이스라인, 평균(SD)
베이스라인으로부터 차이, LS 평균(SEM)
이 약-위약간 치료 차이,
LS평균(95% Cl)
p-value
이 약
N=122
위약b
N=77
이 약
위약b
9개월
mNIS+7c
60.6
(36.0)
74.6
(37.0)
-2.2
(1.4)
14.8
(2.0)
-17.0
(-21.8, -12.2)
p < 0.0001
Norfolk
QoL‑DNc
47.1
(26.3)
55.5
(24.3)
-3.3
(1.7)
12.9
(2.2)
-16.2
(-21.7, -10.8)
p < 0.0001
10M
walk test(m/sec)d
1.01
(0.39)
0.79
(0.32)
0
(0.02)
-0.13
(0.03)
0.13
(0.07, 0.19)
p < 0.0001
18개월
mNIS+7c
60.6
(36.0)
74.6
(37.0)
-0.5
(1.6)
28.1
(2.3)
-28.5
(-34.0, -23.1)
p < 0.0001
Norfolk
QoL‑DNc
47.1
(26.3)
55.5
(24.3)
-1.2
(1.8)
19.8
(2.6)
-21.0
(-27.1, -14.9)
p < 0.0001
10M
walk test(m/sec)d
1.01
(0.39)
0.79
(0.32)
-0.02
(0.03)
-0.26
(0.04)
0.24
(0.15, 0.33)
p < 0.0001
mBMIe
1057.5
(233.8)
989.9
(214.2)
25.0
(9.5)
-115.7
(13.4)
140.7
(108.4, 172.9)
p < 0.0001
R‑ODSf
34.1
(11.0)
29.8
(10.8)
-1.5
(0.6)
-9.9
(0.8)
8.4
(6.5, 10.4)
p < 0.0001
CI=confidence interval; LS mean=least squares mean; mBMI=modified body mass index; mNIS=modified Neuropathy Impairment Score; QoL-DN=Quality of Life - Diabetic Neuropathy; SD=standard deviation; SEM=standard error of the mean
a 모든 9개월차 평가변수는 다중 대체법(MI)을 이용한 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 분석 및 모든 18개월차 평가변수는 반복 측정 혼합 효과 모델(MMRM)을 사용하여 분석
b APOLLO 무작위 대조 연구의 외부 위약군
c 숫자가 낮을수록 손상이 적고 증상이 적음을 나타낸다.
d 숫자가 높을수록 장애가 적거나 손상이 적음을 나타낸다.
e mBMI: 체질량지수(BMI; kg/m2)에 혈청 알부민(g/L)을 곱한 것; 숫자가 높을수록 영양 상태가 더 좋다는 의미이다.
f 숫자가 높을수록 장애가 적거나 손상이 적음을 나타낸다.
그림 1. mNIS+7의 베이스라인으로부터의 변화 (9개월차 및 18개월차)
mNIS+7의 감소는 개선을 나타낸다.
△는 이 약-외부 위약에 대한 LS 평균 차이(95% CI)로 표시되는 그룹 간 치료 차이를 나타낸다.
모든 9개월차 평가변수는 다중 대체법(MI)을 이용한 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 분석되었으며 모든 18개월차 평가변수는 반복 측정 혼합 효과 모델(MMRM)을 사용하여 분석되었다.
a APOLLO 무작위 대조 연구의 외부 위약군
이 약을 투여 받은 환자는 연령, 성별, 인종, 지역, NIS 점수, V30M 유전자형 상태, 이전 TTR 안정화제 사용, 질병 단계, 사전 정의된 심장 질환이 있거나 없는 상태를 포함하여 모든 하위그룹에서 9개월 및 18개월의 mNIS+7 및 Norfolk-QoL-DN 총점에서 위약군 대비 유사한 개선을 경험했다.
정상형 또는 유전형 트랜스티레틴 아밀로이드성 심근병증(ATTR-CM)
이 약의 유효성은 성인 트랜스티레틴 아밀로이드성 심근병증 환자(ATTR-CM)를 대상으로 한 글로벌, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 연구(HELIOS-B)에서 연구되었다. 환자들은 1:1로 무작위 배정되어 이 약 25mg을 3개월에 한 번씩 피하 투여받거나, 위약을 투여받았다. 베이스라인 시점에 환자의 40%가 타파미디스 치료를 받고 있었다. 치료 배정은 베이스라인 시점에 타파미디스 사용 여부, ATTR 질병 유형(wtATTR 또는 hATTR 아밀로이드증), 베이스라인 시점에 질병 중증도 및 연령(NYHA 1등급 또는 2등급 및 75세 미만 vs. 기타 모든 경우)에 따라 층화하였다.
이 약을 투여받은 환자 중 베이스라인 시점의 환자 평균 연령은 77세(범위 45~85세)였으며, 92%가 남성이었다. 환자의 85%는 백인, 7%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 6%는 아시아인이었다. 환자의 89%는 정상형 트랜스티레틴(wtATTR) 아밀로이드증, 11%는 유전성 트랜스티레틴(hATTR) 아밀로이드증을 가지고 있었다. NYHA의 심부전 분류에 따르면, 환자의 15%가 1등급, 77%가 2등급, 8%가 3등급에 해당하였고, NAC ATTR 등급 분류 1등급 또는 2등급이었다. 환자의 인구통계학적 특성 및 기저 질환 특성은 치료군 간에 유사하였다.
1차 유효성 평가변수는 이중 눈가림 치료 기간(최대 36개월) 동안 모든 원인에 의한 사망률과 재발성 심혈관계 사건(심혈관계 관련 입원 및 심부전으로 인한 긴급 내원) 복합 결과로, 전체 모집단과 이 약 단일요법 하위 환자군(연구 베이스라인 시점에 타파미디스를 투여받지 않은 환자로 정의됨)에서 평가되었다.
이 약은 전체 모집단 및 이 약 단일요법 하위 환자군에서 위약 대비 전체 사망률 및 재발성 심혈관계 사건(심혈관계 관련 입원 및 심부전으로 인한 긴급 내원)의 위험을 각각 28.2% 및 32.8%로 유의하게 감소시켰다 (표 3). HELIOS-B 연구에서 발생한 전체 사망의 약 77%가 심혈관계 관련 사망이었다. 이 약 투여 환자에서 심혈관계 관련 사망률과 비-심혈관계 사망률 모두 위약 대비 낮았다. 전체 심혈관계 사건 중 87.9%는 심혈관계 관련 입원, 12.1%는 심부전으로 인한 긴급 내원이었다. 첫 번째 심혈관계 사건 또는 모든 원인에 의한 사망까지의 시간을 보여주는 Kaplan-Meier 곡선은 그림 2에 제시되어 있다.
1차 복합 평가변수의 두 구성요소는 전체 모집단 및 이 약 단일요법 하위 환자군에서 치료 효과에 개별적으로 기여하였다 (표 3).
2차 평가변수로 평가된 42개월차까지의 데이터를 포함하는 모든 원인에 의한 사망률 분석에서 이중 눈가림 기간과 모든 환자의 최대 6개월 추가 생존 데이터를 통합한 결과, 이 약은 전체 모집단에서 위약 대비 사망 위험을 35.5% 감소시켰고 (위험비: 0.645; 95% 신뢰구간: 0.463, 0.898; p=0.0098), 이 약 단일요법 하위 환자군에서는 34.5% 감소시켰다 (위험비: 0.655; 95% 신뢰구간: 0.440, 0.973; p=0.0454).
표 3: HELIOS-B 연구에서 1차 복합 평가변수 및 해당 개별 구성요소
평가변수
전체 모집단
이 약 단일요법
하위 환자군
이 약
(N=326)
위약
(N=328)
이 약
(N=196)
위약
(N=199)
1차 복합 평가변수a
위험비(95% CI)b
p-값b
0.718 (0.555, 0.929)
0.0118
0.672 (0.487, 0.929)
0.0162
1차 복합 평가변수의 구성요소
모든 원인에 의한 사망
위험비 (95% CI)c
0.694 (0.490, 0.982)
0.705 (0.467, 1.064)
재발성 심혈관계 사건(심혈관계 관련 입원 및 심부전으로 인한 긴급 내원)
상대 위험비 (95% CI)d
0.733 (0.610, 0.882)
0.676 (0.533, 0.857)
약어: CI=confidence interval; CV=cardiovascular; UHF=urgent heart failure
심장 이식 및 좌심실 보조 장치 삽입은 사망으로 처리되어 있다. 연구 중단 후 발생한 사망은 모든 원인에 의한 사망률 구성요소 분석에 포함되어 있다.
a 1차 복합 평가변수는 다음과 같이 정의된다: 모든 원인에 의한 사망과 재발성 심혈관계 사건(심혈관계 관련 입원 및 심부전으로 인한 긴급 내원)의 복합 결과. 1차 분석에는 모든 환자에 대해 최소 33개월(최대 36개월)의 추적관찰이 포함되었다.
b 위험비(95% 신뢰구간) 및 p-값은 수정된 Andersen-Gill 모델을 기반으로 한다.
c 위험비(95% 신뢰구간)는 콕스 비례 위험 모델을 기반으로 한다.
d 상대 위험비(95% 신뢰구간)는 Poisson 회귀 모델을 기반으로 한다.
그림 2: 첫 번째 CV 사건 또는 모든 원인에 의한 사망까지의 시간 (전체 모집단)
약어: CI=confidence interval; CV=cardiovascular; HR = hazard ratio.
심장 이식 및 좌심실 보조 장치 삽입은 사망으로 처리되어 있다. Kaplan-Meier 곡선은 역확률 가중치 방법(inverse probability of treatment weighting method)으로 기저 질환 특성에 대해 조정되어 있다. HR 및 95% CI는 콕스 비례 위험 모델을 기반으로 하며, p-값은 로그 순위 검정을 기반으로 한다.
1차 복합 평가변수의 하위군 분석 결과, 전체 모집단 및 이 약 단일요법 하위 환자군에서 사전 지정된 모든 하위군에 대해 이 약은 유리한 결과를 보였다. 배경 치료로 타파미디스를 투여받은 환자 하위군에서 이 약은 위약 대비 모든 원인에 의한 사망률 및 재발성 심혈관계 사건의 위험을 수치적으로 21.5% 감소시켰다 (위험비: 0.785; 95% 신뢰구간: 0.511, 1.207) (그림 3).
그림 3: 1차 복합 평가변수의 하위군 분석 (전체 모집단)
약어: ATTR = transthyretin amyloidosis; CI = confidence interval; hATTR = hereditary transthyretin amyloidosis; HR = hazard ratio; NT-proBNP = N-terminal prohormone of B-type natriuretic peptide; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = wild-type transthyretin amyloidosis.
HR 및 95% CI는 수정된 Andersen-Gill 모델 분석을 기반으로 한다.
이 약의 기능적 능력(functional capacity), 환자-보고 건강 상태 및 삶의 질, 심부전 증상 중증도에 대한 치료 효과는 각각 베이스라인부터 30개월까지 6분 보행 검사(6-MWT), 캔자스시티 심근병증 설문지-전체 요약(KCCQ-OS) 점수 및 NYHA 등급의 변화로 평가되었다. KCCQ-OS는 전체 증상(증상 빈도와 증상 부담), 신체적 제한, 삶의 질, 사회적 제한의 4개 영역으로 구성되어 있다. 전체 요약 점수와 영역 점수는 0에서 100 사이의 범위로, 점수가 높을수록 건강 상태가 더 좋음을 나타낸다.
전체 모집단 및 이 약 단일요법 하위 환자군에서 6-MWT 거리, KCCQ-OS 점수, NYHA 등급 변화(안정 또는 개선)에 대해 이 약에 유리한 통계적으로 유의한 치료 효과가 관찰되었으며 (표 4), 모든 하위군에서 일관된 결과가 나타났다. KCCQ-OS 점수에 대한 치료 효과는 모든 4개 영역 점수에서 일관되게 나타났다.
표 4. 30개월에 베이스라인 대비 6-MWT 거리, KCCQ-OS 점수 및 NYHA 등급의 변화
전체 모집단
이 약 단일요법 하위 환자군
이 약
(N=326)
위약
(N=328)
이 약
(N=196)
위약
(N=199)
6-MWT (미터)
베이스라인 평균 (SD)
372 (104)
377 (96)
363 (103)
373 (98)
베이스라인부터 30개월까지 변화, LS 평균 (SE)a
-45 (5)
-72 (5)
-60 (7)
-92 (6)
위약 대비 치료 차이, LS 평균 (95% CI)
p-값a,b
26 (13, 40)
<0.0001
32 (14, 50)
0.0005
KCCQ-OS (점)
베이스라인 평균 (SD)
73 (19)
72 (20)
70 (20)
70 (21)
베이스라인부터 30개월까지 변화, LS 평균 (SE)a
-10 (1)
-15 (1)
-11 (2)
-19 (2)
위약 대비 치료 차이, LS 평균 (95% CI)
p-값a,b
6 (2, 9)
0.0008
9 (4, 13)
0.0003
NYHA 등급
30개월 시점에 NYHA 등급의 변화가 없거나, 개선된 환자 비율(%)
68
61
66
56
위약 대비 차이, (%) (95% CI)c
p-값c
9 (1, 16)
0.0217
13 (3, 22)
0.0121
약어: 6-MWT = 6-minute walk test; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LS = least squares; CI = confidence interval; SD = Standard deviation; SE = Standard Error; NYHA = New York Heart Association
a 사망(심장 이식 및 좌심실 보조 장치 삽입 포함) 또는 ATTR 질병 진행으로 인해 보행이 불가능한 경우(6-MWT에만 적용됨)에 대한 평가 데이터가 누락된 경우, 관찰된 변화의 최악 10%를 재샘플링하여 해당 데이터를 추정하였다.
b MMRM(혼합 효과 반복 측정 모델) 모델을 기반으로 추정하였다.
c Cochran-Mantel-Haenszel 방법을 기반으로 한다.
4) 독성시험 정보
생식독성
수컷 및 암컷 랫드에게 짝짓기 전과 짝짓기 동안 암컷의 경우 임신 6일차까지 부트리시란(0, 15, 30, 70mg/kg/week)을 피하 투여 시 수태능 및 생식능에 영향을 미치지 않았다.
임신한 랫드에게 기관 형성기 동안 부트리시란(0, 3, 10, 30mg/kg/day)을 피하 투여 시 고용량에서 배태자 사망이 발생했고, 중간 및 고용량에서 태자 체중이 감소했으며, 이는 모체독성과 관련이 있었다.
임신한 토끼에게 부트리시란(0, 3, 10, 30mg/kg/day)을 피하 투여 시 배태자 발달에 영향을 미치지 않았다.
임신한 랫드에게 임신 및 수유기 동안 6일마다 부트리시란(0, 5, 10, 20mg/kg)을 피하 투여 시 새끼의 발달에 영향을 미치지 않았다.
유전독성
부트리시란은 시험관 내 시험(복귀돌연변이, 염색체 이상) 및 생체 내 시험(소핵)에서 음성이었다.
발암성
랫드와 수컷 마우스에서 부트리시란은 발암성이 있는 것으로 관찰되지 않았다. 3, 9, 18 mg/kg/month의 부트리시란을 투여한 암컷 마우스에서, 간세포 선종 및 암종에 대해 통계적으로 유의한 용량 의존적 경향이 관찰되었으나, 사람에게 투여 시 연관성은 알려지지 않았다. 모든 독성 데이터를 고려할 때 부트리시란의 발암 가능성은 낮은 것으로 판단된다.
어디에서 가져온 정보인가요?
- 출처
- 식품의약품안전처 품목허가정보
- 원문 갱신
- 2026-06-08
- 데이터 가져온 날
- 2026-09-07
- 허가일
- 2024-11-15
- 성상
- 맑은 무색 내지 황색의 용액이 들어있는 프리필드시린지
- 포장단위
- 0.5밀리리터/프리필드시린지[/상자]
- 사용기간
- 제조일로부터 36 개월
- ATC 코드
- N07XX18
- 품목기준코드
- 202402690
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