성분
오실로드로스타트인산염아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인
표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.
효능·효과
어떤 증상에 사용하는 약인가요?
뇌하수체 수술이 불가능하거나, 수술 후 충분한 효과를 얻지 못한 성인 쿠싱병 환자의 치료
복용법·사용법
연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요
이 약은 코르티솔 수치의 정상화에 기반한 환자의 치료적 필요에 따라 용량을 조절해야 하므로, 생화학적 반응을 적절히 모니터링할 수 있는 시설에서 내분비과 또는 내과에 충분한 지식과 경험이 있는 의사가 치료를 시작하고 감독해야 한다.
1. 용량
이 약의 시작용량은 1mg 1일 2회이며, 식사와 관계없이 경구 투여한다.
코르티솔 수치 정상화를 목표로, 개인의 반응과 내약성에 따라 용량을 점차 증량(초기에는 1 mg 또는 2 mg 단위로)할 수 있다. 적절한 임상 반응이 유지될 때까지 1~2주마다 코르티솔 수치(예: 24시간 소변 유리 코르티솔, 혈청/혈장 코르티솔)를 모니터링하는 것이 바람직하다. 그 이후에는 추가 모니터링이 필요한 사유가 없는 한 임상적 필요성에 따라 모니터링 빈도를 줄일 수 있다(사용상의주의사항의 ‘1. 경고’ 및 ‘4. 상호작용’ 항 참조). 용량 증량은 2주보다 짧은 간격으로 이루어져서는 안 되며, 코르티솔 검사 결과와 개별 임상 반응에 따라 결정해야 한다.
코르티솔 수치가 정상 범위의 하한치 미만이거나 코르티솔 수치가 정상 범위 이내이더라도 하한으로 급격히 감소하는 경우 또는 환자에게 저코르티솔증을 암시하는 증상이나 징후가 있는 경우에 이 약의 용량을 줄이거나 치료를 일시적으로 중단해야 한다(사용상의주의사항의 ‘1. 경고’항 참조). 증상이 해결된 후에 글루코코르티코이드 대체요법을 시행하지 않은 상태에서 코르티솔 수치가 정상 하한치보다 높다면 기존보다 낮은 용량에서 이 약의 투여를 재개할 수 있다. 또한, 치료 중 의심되는 이상반응을 관리하기 위해 용량을 일시적으로 감량하거나 치료를 중단할 수 있다.
임상시험에서 일반적인 유지 용량은 2~7 mg 1일 2회로 다양했다.
이 약의 최대 용량은 30 mg 1일 2회이다.
복용을 놓친 경우, 다음 예정된 시간에 처방된 용량을 복용하며, 용량을 두 배로 늘려서 복용하지 않는다.
2. 신장애 환자에서의 투여
신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다(사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 2) 약동학적 정보’ 항 참조). 중등도 또는 중증 신장애 환자의 경우, 소변 유리 코르티솔(UFC) 배설이 감소하므로 소변 유리 코르티솔 (UFC) 수치를 주의해서 해석해야 한다. 이러한 환자에서는 코르티솔 수치를 모니터링하기 위한 대안을 고려해야 한다.
3. 간장애 환자에서의 투여
경증(Child-Pugh A등급) 간장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중등도(Child-Pugh B등급) 간장애 환자의 권장 시작 용량은 1 mg 1일 1회이다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh C등급)는 권장 시작 용량은 1 mg 2일 1회이며, 저녁에 복용한다.
간장애 환자에 대한 자료가 제한적이다. 용량을 증량하는 동안 간장애 환자에서 더 잦은 부신 기능 모니터링이 권장된다. 중등도 간장애 환자는 1mg 1일 2회까지 증량하고, 중증 간장애 환자는 1mg 1일 1회, 그 후 1mg 1일 2회까지 증량하는 등 단계적으로 증량한다 (사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 2) 약동학적 정보’ 항 참조).
복용 전 주의사항
질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요
1. 경고
1) 저코르티솔증
이 약에 의한 코르티솔 합성 억제는 코르티솔 금단 증후군(코르티솔 수치 감소와 관련된 증상이 있으나, 코르티솔 수치는 정상 범위의 하한치보다 높음) 및 부신 부전(코르티솔 수치가 정상 범위보다 낮음)과 같은 저코르티솔증 관련 증상을 유발할 수 있다.
치료 중 언제라도 저코르티솔증 관련 증상이 발생할 수 있으므로 코르티솔 수치를 정기적으로 모니터링해야 한다(용법용량 참조). 특히 신체적 또는 정신적 스트레스와 같이 코르티솔 분비 증가가 필요한 상태 또는 이 약의 노출에 영향을 줄 수 있는 병용 약물의 변경 시에는 추가 모니터링을 권장한다(사용상의주의사항의 ‘4. 상호작용’ 항 참조). 이 약의 복용 중에 증가할 수 있는 11-데옥시코르티솔과 같은 코르티솔 전구체와 유의한 교차 반응성을 나타내지 않는 실험실 검사방법을 사용하는 것이 권장된다.
환자에게 저코르티솔증과 관련된 징후 및 증상(예: 오심, 구토, 피로, 복통, 식욕 부진, 어지러움)에 대해 알려야 한다.
저코르티솔증의 증상이 있는 환자는 저혈압, 저나트륨 혈증, 고칼륨 혈증 및/또는 저혈당증을 모니터링해야 한다. 저코르티솔증이 의심되는 경우 코르티솔 수치를 측정하고 일시적으로 이 약의 용량을 줄이거나 투여를 중단하는 것을 고려한다. 필요한 경우 코르티코스테로이드 대체요법을 시작한다. 증상이 해결된 후에 글루코코르티코이드 대체요법을 시행하지 않은 상태에서 코르티솔 수치가 정상 범위 하한치보다 높다면, 기존보다 낮은 용량에서 이 약의 투여를 재개할 수 있다.
이 약의 투여 중단 후에도 일부 환자에서 지속적인 코르티솔 감소가 나타날 수 있다. 투여를 중단한 환자에서 면밀하고 정기적인 모니터링이 필요하다.
2) QTc 연장
이 약은 QT 시험에서 심장 부정맥을 유발할 수 있는 용량 의존적 QT 간격 연장(최대 권장 용량인 30 mg에서 +5.3 ms까지 평균 최대 추정 QTcF 증가)과 관련이 있었다 (사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 1) 약리작용’ 항 참조). 임상시험에서 QT 연장의 이상반응 및 임상적으로 관련된 심전도 소견이 보고되었다.
이 약의 치료 시작 전 및 치료 시작 후 1주일 이내, 그리고 그 이후에도 임상적 필요성에 따라 심전도를 측정해야 한다. 치료 전 또는 치료 중 QTc 간격이 480 ms를 초과하는 경우 심장내과 전문의와 상담할 것을 권장한다. 일시적인 용량 감소 또는 중단이 필요할 수 있다.
저칼륨 혈증, 저칼슘 혈증 또는 저마그네슘 혈증은 이 약을 투여하기 전에 교정해야 하며, 치료 중에 전해질 수치를 주기적으로 모니터링한다.
이 약은 다음과 같은 QT 연장 위험 요인이 있는 환자에게는 신중하게 사용해야 하며 유익성과 위험성을 면밀히 평가해야 한다:
- 선천성 QT 연장 증후군
- 유의한 심혈관 질환(울혈성 심부전, 최근 심근경색, 불안정 협심증, 심실 빈맥 지속, 진행성 심장 차단 및 임상적으로 유의한 서맥 부정맥 포함) 및
- QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 의약품을 병용하는 경우(사용상의 주의사항의 ‘4. 상호작용’ 항 참조).
이러한 위험 요인이 있는 환자가 이 약을 복용하는 경우에는, 더 자주 심전도를 모니터링하는 것이 바람직하다.
3) 뇌하수체 종양의 성장
치료 중 뇌하수체 종양이 성장하여 시야 결손 및 복시 등 심각한 증상이 나타날 수 있으므로 정기적으로 MRI를 실시하는 등 환자의 상태를 관찰하여야 한다. 뇌하수체 종양 침습 등이 MRI로 확인된 환자에서는 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다.
4) 강력한 효소 억제제 및 유도제와의 병용 사용
이 약의 투여 중에 병용 약물로써 여러 효소를 강력하게 억제하거나 유도하는 의약품을 개시하거나 중단하면, 이 약의 노출에 영향을 주어 이상사례(노출의 잠재적 증가) 또는 약효 감소(노출의 잠재적 감소)의 위험을 초래할 수 있으므로 주의 및 면밀한 모니터링이 권고된다 (사용상의주의사항의 ‘4. 상호작용’ 항 참조).
5) 임신 가능성이 있는 여성
이 약은 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 이 약 투여를 시작하기 전에 가임여성의 임신 상태를 확인해야 한다.
가임기 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험과 치료 기간 및 치료중단 후 최소 1주 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 함을 알려주어야 한다(사용상의주의사항의 ‘5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
3. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
핵심 3상 임상 시험에서 총 210명의 쿠싱병 환자가 이 약으로 치료받았다. 이 약의 핵심 3상 임상시험(C2301 및 C2302)에서 보고된 가장 흔한 (발생률 ≥ 10%) 약물이상반응은 부신 부전(사용상의 주의사항 1. 경고 참조), 피로, 부종, 구토, 오심, 혈액 부신 피질 자극 호르몬 증가, 식욕 감소, 두통, 어지러움, 저혈압, 관절통, 근육통, 빈맥 및 혈액 테스토스테론 증가였다.
이 약의 안전성 프로파일은 임상시험에서 연구한 모든 유형의 쿠싱 증후군에 걸쳐 대체로 일관되게 나타났다.
2) 이상반응 목록
핵심 3상 임상시험(C2301 및 C2302) 및 해외 시판 후 경험에서 보고된 이상반응은 MedDRA의 기관계 분류에 따라 기재하였다 (표 1). 각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도가 높은 순서부터 나열되었다. 각 빈도 범주에서 이상반응은 중증도에 따라 내림차순으로 나열하였다. 빈도 범주는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 알 수 없음(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)
이 약의 해외 시판 후 경험에서 얻은 이상반응은 규모가 불확실한 모집단에서 자발적으로 보고되었으므로 그 빈도를 신뢰성 있게 추정할 수 없어 "알 수 없음"으로 분류하였다.
표 1. 이상반응
기관계 분류
빈도
이상반응*
내분비 장애
매우 흔하게
부신 부전
대사 및 영양 장애
매우 흔하게
저칼륨 혈증, 식욕 감소
신경계 장애
매우 흔하게
어지러움, 두통
흔하게
실신
심장 장애
매우 흔하게
빈맥
혈관 장애
매우 흔하게
저혈압
위장관 장애
매우 흔하게
구토, 오심, 설사, 복통
피부 및 피하 조직 장애
매우 흔하게
발진, 남성형 다모증**, 여드름**
근골격 및 결합 조직 장애
매우 흔하게
근육통, 관절통
전신 장애 및 투여 부위 병태
매우 흔하게
피로, 부종
흔하게
병감(권태)
임상 검사
매우 흔하게
혈액 테스토스테론 증가**, 혈액 부신 피질 자극 호르몬 증가
흔하게
심전도 QT 연장, 아미노 전이 효소 증가
혈액 및 림프계 장애
알 수 없음
중성구 감소증***
* 일부 용어는 임상적으로 유사한 것으로 간주되는 두 개 이상의 MedDRA 대표용어를 그룹화한 용어임. ‘부신 부전’에는 글루코코르티코이드 결핍, 급성 부신피질 기능 부전, 스테로이드 금단 증후군, 소변 유리 코르티솔 감소, 코르티솔 감소가 포함됨
** 여성 환자에서 관찰됨
*** 시판후 경험에서 보고된 이상반응임
3) 특정 약물이상반응에 대한 설명
이 약에 의한 CYP11B1 억제는 부신 스테로이드 전구체 축적 및 테스토스테론 증가와 관련이 있다. 이 약의 임상시험에서 여성 환자의 평균 테스토스테론 수치가 베이스라인의 정상 고치(high normal)에서 정상 범위 상한치를 초과하여 증가했다. 치료를 중단하면 이러한 증가는 다시 감소하였다. 테스토스테론 증가는 일부 환자에서 경증에서 중등도의 남성형 다모증 또는 여드름과 관련이 있었다.
임상시험에서, 이 약으로 치료받은 일부 쿠싱병 환자에서 정상 상한치의 10배를 초과하는 부신 피질 자극 호르몬 (ACTH) 수치가 관찰되었으며(사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 – 1) 약리작용’ 및 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 3) 임상시험 정보’ 항 참조), 이는 정상 범위 하한치 이하의 코르티솔 수치와 관련이 있을 수 있다.
4. 상호작용
1) 잠재적인 약력학적 상호작용
QT 간격에 영향을 주는 것으로 알려진 다른 약물과 이 약을 병용하면 심박 장애가 있는 환자에서 QT 간격이 연장될 수 있다(사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 – 1) 약리작용’ 항 참조). 파시레오타이드 또는 케토코나졸과 같이 QT 간격에 영향을 주는 것으로 알려진 다른 약물에서 이 약으로 변경할 때는 휴약기간을 고려해야 한다.
2) 다른 의약품이 이 약의 약동학에 미치는 영향
수송체나 단일 CYP 또는 UGT 효소를 억제하는 의약품과 병용 투여 시 임상적 약물 간 상호작용(DDI)이 발생할 가능성은 낮다(사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 2) 약동학적 정보’ 항 참조).
(1) 강력한 효소 억제제
이 약 투여 중에 여러 효소를 강력하게 억제하는 의약품의 병용을 시작하거나 중단할 때 주의해야 한다(사용상의주의사항의 ‘1. 경고’ 항 참조).
(2) 강력한 효소 유도제
이 약 투여 중에 여러 효소를 강력하게 유도하는 의약품(예: 리팜핀)의 병용을 시작하거나 중단할 때 주의해야 한다(사용상의주의사항의 ‘1. 경고’ 항 참조).
3) 이 약이 다른 의약품의 약동학에 미치는 영향
이 약과 그 주요 대사산물인 M34.5는 여러 효소 및 수송체를 억제 및/또는 유도할 수 있으므로, 이 약을 좁은 치료역(Narrow Therapeutic Index)인 약물을 기질로 갖는 민감한 효소나 수송체의 기질 약물과 병용할 때는 일반적으로 주의가 필요하다. 상호작용과 관련한 이용 가능한 자료는 아래와 같다 (사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 2) 약동학적 정보’ 항 참조).
(1)임상시험
건강한 지원자(n=20)를 대상으로, 이 약 50 mg 단회투여 및 프로브 약물 칵테일을 사용한 시험에서 이 약은 CYP2D6 및 CYP3A4/5에 대한 약한 억제제, CYP2C19에 대한 약한-중등도의 억제제, CYP1A2에 대한 중등도 억제제로 밝혀졌다.
⓵ CYP2D6: CYP2D6 기질인 덱스트로메토르판과 이 약의 병용 투여 시, 덱스트로메토르판 단독 투여보다 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC)의 기하 평균 비율이 1.5배 증가하였다.
⓶ CYP3A4: CYP3A4 기질인 미다졸람과 이 약의 병용 투여 시, 미다졸람 단독 투여 보다 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC)의 기하 평균 비율이 1.5배 증가하였다.
⓷ CYP2C19: CYP2C19 기질인 오메프라졸과 이 약의 병용 투여 시, 오메프라졸 단독 투여보다 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC)의 기하 평균 비율이 1.9배 증가하였다. 그러나 시간 의존적 억제에 대한 시험관내(in vitro) 신호가 관찰되었으므로, 반복 투여에 따른 결과는 불분명하다. 이 약을 좁은 치료역을 가지는 민감한 CYP2C19 기질약물과 병용할 때는 주의해서 사용해야 한다.
⓸ CYP1A2: CYP1A2 기질인 카페인과 이 약의 병용 투여 시, 카페인 단독 투여보다 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC)의 기하 평균 비율이 2.5배 증가하였다. 그러나 CYP1A2 유도에 대한 시험관내(in vitro) 신호가 관찰되었으므로, 반복 투여에 따른 결과는 불분명하다. 이 약은 테오필린 및 티자니딘과 같이 치료역이 좁은 민감한 CYP1A2 기질 약물과 병용할 때, 주의해서 사용해야 한다.
건강한 지원자를 대상으로 한 시험(n=24)에서, 이 약(7일 동안 이 약 30mg 1일 2회 투여하고, 5일간 에티닐에스트라디올 0.03 mg 및 레보노르게스트렐 0.15 mg을 함유한 경구피임약 복합제와 병용투여 지속)은 에티닐에스트라디올의 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC) 및 최고 혈중 농도(Cmax)(기하 평균 비율: 각각 1.03배 및 0.88배)와 레보노르게스트렐의 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC)(기하 평균 비율: 1.02배)에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다. 레보노르게스트렐의 최고 혈중 농도(Cmax)는 생물학적동등성 허용 범위를 약간 벗어났다(기하 평균 비율: 0.86; 90% 신뢰구간: 0.737 - 1.00). 더 긴 유도 기간의 영향 및 다른 호르몬 피임약과의 상호작용은 연구되지 않았다(사용상의주의사항의 ‘1. 경고’ 및 ‘5. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조).
(2) in vitro 데이터
이 약과 그 주요 대사산물인 M34.5에 대한 in vitro 데이터는 CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4/5에 대한 억제 및 유도 가능성, CYP2C19에 대한 시간 의존적 억제 가능성, CYP2E1 및 UGT1A1에 대한 억제 가능성을 모두 암시한다. 이 약이 이러한 효소에 민감한 기질의 노출에 영향을 줄 가능성을 배제할 수 없다.
이 약과 그 주요 대사산물인 M34.5에 대한 in vitro 데이터는 OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 및 MATE1에 대한 억제 가능성을 시사한다. 이 약이 이러한 수송체에 민감한 기질의 노출에 영향을 줄 가능성을 배제할 수 없다.
5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
1) 가임여성
비임상 자료에 의하면, 임부에게 이 약을 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 임신 가능성이 있는 여성은 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 실시해야 한다. 가임 여성은 치료 기간 및 치료중단 후 최소 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 에티닐에스트라디올과 레보노르게스트렐의 경구용 복합제 이외의 호르몬 피임약을 사용하는 경우 추가 차단 피임법이 권장된다(사용상의 주의사항의 ‘4. 상호작용’ 항 참조).
2) 임부
임부에게 이 약을 사용한 데이터는 없거나 제한적이다. 동물 시험에서 생식 독성이 나타났다 (사용상의 주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 – 4) 독성시험 정보’ 항 참조). 이 약은 임신 중이거나 피임법을 사용하지 않는 가임여성에게는 사용해서는 안 된다.
3) 수유부
이 약 또는 그 대사체가 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 신생아/유아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 이 약의 치료 기간 및 치료 중단 후 최소 1주일 동안 모유 수유를 중단해야 한다.
4) 수태능
이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 정보는 없다. 동물 시험에 따르면 랫드에서 월경 주기에 영향이 있었으며, 암컷의 생식력을 감소시키는 것으로 나타났다(사용상의주의사항의 ‘10. 전문가를 위한 정보 - 4) 독성시험 정보’ 항 참조).
6. 소아 환자에서의 투여
18세 미만 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 소아 환자에 대한 사용 가능한 자료가 제한적이다.
7. 고령자 (65세 이상)에서의 투여
65세 이상 환자에서 이 약의 용량 조절이 필요하다는 증거는 없다. 그러나 이 연령대에서 이 약의 사용에 대한 자료가 제한적이므로 신중하게 사용해야 한다.
8. 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향
이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 경미한 영향을 미칠 수 있다. 환자에게 어지러움과 피로의 가능성에 대해 경고하고 (사용상의주의사항의 ‘3. 이상반응’ 항 참조), 이러한 증상이 나타날 경우 운전하거나 기계를 조작하지 않도록 조언한다.
9. 과량 투여 시의 처치
과량 투여는 중증의 저코르티솔증을 유발할 수 있다. 저코르티솔증을 시사하는 징후 및 증상은 오심, 구토, 피로, 저혈압, 복통, 식욕 부진, 어지러움 및 실신이다.
과량 투여가 의심되는 경우 이 약 투여를 중단하고 코르티솔 수치를 확인한다. 필요한 경우, 코르티코스테로이드 보충제를 투여한다. 환자의 상태가 안정될 때까지 QT 간격, 혈압, 포도당, 체액 및 전해질 균형을 모니터링하는 등 면밀한 관찰이 필요할 수 있다.
보관 방법
약을 어떻게 보관하나요?
기밀용기, 실온(25°C 이하)보관, 습기로부터 보호하기 위해 원래 포장 상태로 보관할 것
원료약품 및 분량 원문
총량 : 1정118.00밀리그램|성분명 : 오실로드로스타트인산염|분량 : 7.155|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :
환자용 안내 원문
10. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용기전
이 약은 코르티솔 합성 억제제이다. 부신에서 코르티솔 생합성의 마지막 단계를 담당하는 효소인 11β-수산화효소(11β-hydroxylase)(CYP11B1)를 강력하게 억제한다.
CYP11B1 억제는 11-deoxycortisol과 같은 전구체의 축적과 안드로겐을 포함한 부신 생합성의 촉진과 관련이 있다. 쿠싱병에서 혈장 코르티솔 농도의 감소는 스테로이드 생합성을 가속화하는 피드백 메커니즘을 통해 부신 피질 자극 호르몬(ACTH) 분비도 자극한다 (사용상의주의사항의 ‘4. 상호작용’ 항 참조).
(2) 약력학적 영향
이 약을 사용한 QT 시험(건강한 남녀 지원자 86명)에서, 위약 대비 최대 QTcF 간격 차이는 10 mg 용량에서 1.73 ms(90 % 신뢰구간: 0.15, 3.31), 치료 효과를 보이는데 필요한 용량 이상인 150 mg에서 25.38 ms(90 % 신뢰구간: 23.53, 27.22)로 나타났다. 이러한 결과를 보정한 결과, 최대 권장 용량인 30 mg에서 평균 최대 연장은 +5.3 ms로 추정된다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
오실로드로스타트는 용해도 및 투과도가 높다(생물약제학적 분류체계(BCS) 계열 1). 이 약은 빠르게 흡수되며(tmax: ~1시간), 사람에서 거의 완전히 경구 흡수되는 것으로 추정된다. 투여 2일째에 항정 상태에 도달한다.
음식과 함께 복용 시 임상적으로 유의한 정도로 흡수에 영향을 미치지 않았다. 건강한 지원자(n=20)를 대상으로 한 시험에서 고지방 식이와 함께 이 약 30 mg을 단회투여한 결과 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC) 및 최고 혈중 농도(Cmax)가 각각 11% 및 21% 감소했으며, 최고 혈중 농도 도달시간(tmax) 중앙값은 1시간에서 2.5시간으로 지연되었다.
임상시험에서 임상적으로 관련된 축적은 관찰되지 않았다. 2~30 mg 용량 범위에서 축적 비율은 1.3으로 추정되었다.
(2) 분포
이 약의 겉보기 분포용적(Vz/F)의 중앙값은 약 100 L이다. 이 약과 주요 대사산물인 M34.5의 단백질 결합은 낮으며(40 % 미만), 농도에 의존적이지 않다. 이 약의 혈액 대 혈장 농도비는 0.85이다.
이 약은 OATP1B1 또는 OATP1B3 수송체의 기질이 아니다.
(3) 대사
[14C] 방사선 동위원소로 표지된 이 약 50 mg을 건강한 피험자에게 단회 경구투여한 ADME 시험에서, 투여된 용량의 약 80 %가 대사산물로 배설되었으므로 대사가 이 약의 가장 중요한 배설 경로로 간주되었다. 혈장 내 3개의 주요 대사 산물(M34.5, M16.5, M24.9)은 각각 투여된 용량의 51 %, 9 %, 7 %를 차지했다. M34.5와 M24.9는 오실로드로스타트보다 반감기가 길며, 1일 2회 투여 시 일부 축적이 예상된다. 투여 후 시간에 따른 방사능 혈중농도-시간반응곡선하면적(radioactivity AUC)에 대한 오실로드로스타트의 기여도 감소는 M34.5 기여도의 상응하는 증가와 밀접하게 일치하는 것으로 나타났다.
소변에서 13개의 대사산물이 특징적으로 검출되었으며, 3개의 주요 대사산물은 M16.5, M22(M34.5-글루쿠로나이드), M24.9로 각각 용량의 17 %, 13%, 11 %를 차지하였다. 주요 소변 대사산물인 M16.5(direct N-glucuronide)의 형성은 UGT1A4, 2B7 및 2B10에 의해 촉매 되었다. 소변에서 투여된 용량의 1% 미만이 M34.5(이산소(di-oxygenated) 오실로드로스타트)로 배설되었으나, 투여된 용량의 13%가 M22(M34.5- 글루쿠로나이드)로 확인되었다. M34.5의 형성은 CYP에 의해 매개되지 않았다.
이 약의 대사에 다양한 CYP 효소 및 UDP-글루쿠론산전이효소(UDP glucuronosyl transferases)가 기여하며, 총 제거율에 25 % 이상 기여하는 단일 효소는 없다. 이 약의 대사에 관여하는 주요 CYP 효소는 CYP3A4, 2B6 및 2D6이다. 총 제거율에 대한 총 CYP 기여도는 26 %, 총 UGT 기여도는 19 %이며, 비-CYP 비-UGT 매개 대사는 약 50 % 기여한다. 또한 이 약은 고유 투과성이 높고 유출률(efflux ratio)이 낮으며, in vitro 유출률(efflux ratio)에 대한 억제제의 영향이 미미한 것으로 나타났다. 이는 수송체 또는 단일 CYP 또는 UGT 효소를 억제하는 의약품과 병용 투여 시 임상적 약물 간 상호작용의 낮은 발생 가능성을 의미한다.
in vitro 자료에 따르면 대사산물은 이 약의 약리작용에 기여하지 않는 것으로 나타났다.
(4) 소실
이 약의 소실 반감기는 약 4시간이다.
ADME 시험에서 이 약의 방사능 용량 중 대부분(91 %)이 소변으로 배설되었으며, 소량(용량의 1.6%)이 대변으로 배설되었다. 소변으로 제거되는 이 약의 미변화체 비율(5.2 %)이 낮으며, 이는 이 약의 주요 소실 경로가 대사임을 의미한다.
(5) 직선성/비직선성
치료 용량 범위에서 이 약의 노출(AUCinf 및 Cmax)은 용량-비율보다 크게 증가했다.
(6) 약물상호작용 (사용상의 주의사항 4. 상호작용 참조)
In vitro 자료에 따르면 오실로드로스타트 또는 주요 대사산물인 M34.5는 임상 농도에서 다음 효소와 수송체를 억제하지 않는다: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 및 MATE2-K
반복투여 시의 M34.5의 노출을 측정하지 않았으므로 M34.5에 대한 in vitro 약물상호작용 결과의 임상적 관련성은 알 수 없다.
(7) 특수 집단
⓵ 간장애
다양한 수준의 간기능을 가진 33명의 피험자를 대상으로 이 약 30 mg을 단회투여한 1상 임상시험에서, AUCinf는 중등도(Child-Pugh B등급) 및 중증(Child-Pugh C등급) 간장애 코호트에서 각각 1.4 배 및 2.7 배 더 높았다. Cmax는 중등도 및 중증 코호트에서 각각 15 % 및 20 % 낮았다. 말단 소실 반감기는 중등도 및 중증 코호트에서 9.3 시간 및 19.5 시간으로 증가했다. 경증 간장애(Child-Pugh A등급)는 노출에 큰 영향을 미치지 않았다. 흡수율은 간장애 정도에 영향을 받지 않았다.
⓶ 신장애
다양한 수준의 신기능을 가진 15명의 피험자를 대상으로 이 약 30 mg을 단회투여한 1상 임상시험에서, 중증 신장애, 말기 신질환 및 정상 신기능을 가진 피험자의 전신노출은 유사한 수준으로 관찰되었다.
⓷ 인종/민족 및 체중
아시아 환자의 상대적 생체이용률은 다른 인종에 비해 약 20 % 높았다. 체중은 이러한 차이를 결정하는 주요 요인이 아닌 것으로 나타났다.
⓸ 연령 및 성별
성인에서 연령 및 성별은 이 약의 노출에 큰 영향을 미치지 않았다. 임상시험에서 고령 환자 수는 제한적이었다 (사용상의주의사항의 ‘7. 고령자 (65세 이상)에서의 투여’ 항 참조).
3) 임상시험 정보
쿠싱병 성인 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 2건의 3상 다기관 시험(C2301 및 C2302)에서 평가되었다.
C2301 임상시험은 무작위 배정을 통한 치료 중단(randomised withdrawal; RW) 시험이며, C2302 임상시험은 이 약과 위약을 비교한 이중 눈가림, 무작위 배정 시험이다.
C2301 시험
시험은 이 약 단일군, 라벨 공개 26주 기간과 이 약 또는 위약에 1:1 비율로 무작위 배정, 이중 눈가림된 치료 중단 8주 기간 및 이후 이 약 라벨 공개 14주 기간으로 구성되었다.
안전성 및 유효성 자료의 추가 수집을 위하여, 이 약으로 임상적 유익성을 지속한 환자는 마지막 환자가 72주 차에 도달할 때까지 장기 연장 기간 동안 치료를 계속할 수 있었다.
피험자 선정 기준에 쿠싱병(뇌하수체에서 부신 피질 자극 호르몬 과다 분비가 확인된 경우) 및 스크리닝 시 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC, 24시간 소변 3회 채취로 산출)이 정상 상한치(ULN)의 1.5배 초과가 포함되었다.
총 137명의 성인 환자가 등록되었다. 환자의 평균 연령은 41.2세였으며, 대부분 여성(77 %)이었다. 65세 이상인 환자는 7명이었다. 선행 치료로써 환자의 88 %가 뇌하수체 수술을, 환자의 75 %가 약물 치료를 받았다. 베이스라인에서 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC)의 평균 및 중앙값은 각각 1006.0 nmol/24 h (7 x ULN) 및 476.4 nmol/24 h (3 x ULN)이었다(ULN: 138 nmol/24 h). 베이스라인에서의 동반 질환은 고혈압(환자의 67.9 %), 비만(29.9 %), 당뇨병(21.9 %), 골다공증(27.7 %)이 있었다.
환자들은 시작 용량으로 이 약 2 mg을 1일 2회 투여 받았으며, 초기 12주 동안 개별 반응과 내약성에 따라 용량을 증량할 수 있었다. 다음 12주 동안 증량 이력이 없고 24주에 mUFC가 ULN 이하인 환자들은 26주에 1:1 비율로 무작위 배정되어 이 약 또는 위약을 8주 동안 투여 받은 후(이중 눈가림, 무작위 중단 기간) 나머지 기간 동안 이 약을 라벨 공개로 투여 받았다. 26주에 71명의 환자를 1:1 비율로 무작위 배정하여 이 약을 계속 투여하거나(n=36) 위약으로 전환했다(n=35). 24주에 무작위 배정 대상에 해당하지 않은 환자(n=47)는 이 약을 라벨 공개로 계속 투여 받았다. 19명의 환자가 26주 이전에 치료를 중단했다. 113명의 환자가 48주를 완료했으며 106명의 환자가 연장 단계에 진입했다. 추가로 8명의 환자가 48주에서 72주 사이에 치료를 중단했다.
1차 목표는 34주(무작위 중단 기간 8주 종료 시점)에, 무작위 배정으로 이 약을 계속하여 투여한 환자군과 위약군 간 완전반응자의 비율을 비교하는 것이었다. 1차 평가 변수에서 완전반응은 34주에 mUFC가 ULN 이하로 정의했다. 무작위 중단 기간 동안 용량을 증량했거나 무작위로 배정받은 치료를 중단한 환자는 비반응자로 간주했다. 주요 2차 평가 변수는 24주에 완전반응 비율을 평가하는 것이었다. 12주와 24주 사이에 용량을 증량한 환자와 24주에 유효한 mUFC 평가가 없는 환자는 주요 2차 평가변수의 비반응자로 간주했다.
결과
C2301 시험은 1차 및 주요 2차 평가변수를 충족했다(표 2).
mUFC 중앙값은 12주에 62.5 nmol/24 h (베이스라인 대비 -84.1 %, n=125), 24주에 75.5 nmol/24 h(-82.3 %, n=125), 48주에 63.3 nmol/24 h(-87.9 %, n=108), 72주에 64 nmol/24 h (-86.6 %, n=96)로 감소했다.
이 시험에서 용량 증량을 통해 처음으로 mUFC가 정상에 도달한 소요 시간의 중앙값은 41일이었다.
표 2. 주요 결과: 쿠싱병 환자를 대상으로 한 3상 시험 (C2301)
이 약
n=36
위약
n=34
1차 평가변수: 무작위 중단 기간 종료 시 완전반응자의 비율 (34주) n (%) (95 % 신뢰구간)
31 (86.1)
(70.5, 95.3)
10 (29.4)
(15.1, 47.5)
반응률 차이 (오즈비): 이 약 vs. 위약
13.7 (3.7, 53.4)
2-sided p value <0.001
2차 평가변수
전체 환자 N=137
주요 2차 평가변수: 24주에 mUFC가 ULN 이하이고 12주 이후 증량 이력이 없는 환자의 비율 (95 % 신뢰구간)
72 (52.6 %)
(43.9, 61.1)
48주 mUFC 완전반응 비율 (mUFC ≤ ULN) (95 % 신뢰구간)
91 (66.4 %)
(57.9, 74.3)
72주 mUFC 완전반응 비율 (mUFC ≤ ULN) (95 % 신뢰구간)
86 (62.8 %)
(54.1, 70.9)
mUFC: 평균 소변 유리 코르티솔; ULN: 정상 상한치; 반응: mUFC ≤ ULN
심혈관 및 대사 매개변수에서 개선이 관찰되었으며(표 3), 평가가 가능한 환자의 85.6 %가 48주에 쿠싱병의 신체적 특징 중 적어도 한 가지 이상이 개선된 것으로 나타났다. 이후 이어진 추적 관찰에서도 심혈관 및 대사 매개변수, 쿠싱병의 신체적 특징의 개선이 유지되었다.
표 3. 심혈관 및 대사 매개변수
베이스라인
24주
48주
수축기 혈압 (mmHg)
132.2
124.9 (-4.1 %)
121.7 (-6.8 %)
이완기 혈압 (mmHg)
85.3
81.0 (-3.8 %)
78.9 (-6.6 %)
체중 (kg)
80.8
77.3 (-3.0 %)
75.5 (-4.6 %)
허리 둘레 (cm)
103.4
99.1 (-2.6 %)
97.4 (-4.2 %)
HbA1c (%)
6.0
5.6 (-4.6 %)
5.6 (-5.4 %)
이 약은 환자 보고 결과(patient-reported outcome)도 개선했다. 쿠싱 삶의 질(총점, 신체적 문제 하위 척도 및 심리사회적 문제 하위 척도), EQ-5D 지수 및 BDI-II(우울증) 점수가 베이스라인 대비 확립된 최소 중요 차이(established minimal important difference; MID) 이상으로 개선된 것으로 관찰되었다. 48주에 쿠싱 삶의 질 총점 평균은 58.2점으로 베이스라인의 42.2점에 비해 개선되었다(베이스라인 대비 +14.0, +52.3 %). 핵심 단계에서 관찰된 개선 사항은 연장 단계에서도 유지되었다.
C2302 시험
C2302는 74명의 성인 쿠싱병(이 중 73명이 치료를 받음)를 대상으로 이중 눈가림, 위약 대조 설계를 사용했다. 이 시험은 12주 간의 이중 눈가림, 위약 대조의 핵심 단계와 36주간의 이 약에 대한 라벨 공개 치료 기간으로 구성되었다. 선정 기준에는 스크리닝 시 평균 소변 유리 코르티솔 수치(mUFC, 24시간 소변 3회 채취로 산출)이 정상 상한치(ULN=138 nmol/24 h)의 1.3배 초과이고 뇌하수체에서 부신 피질 자극 호르몬(ACTH) 과다 분비가 확인된 경우를 포함하였다.
등록된 환자의 평균 연령은 41.2세였으며, 이 중 84 %가 여성이었다. 전체적으로 시험에 등록하기 전에 87.7 %가 수술을 받았으며, 시험 시작 전에 12.3 %의 환자가 방사선 치료를 받았다. 등록된 환자의 병력에는 고혈압(61.6 %), 비만(13.7 %), 당뇨병(16.4%), 골다공증(26.0 %)과 같은 관련 동반 질환이 보고되었다. 베이스라인에서 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC)의 중앙값과 평균은 각각 340.3 nmol/24 h(2.5 x ULN) 및 431.7 nmol/24 h (3 x ULN)이었다.
베이스라인에서 환자들은 2:1 방식으로 무작위 배정되어 이 약 2 mg 1일 2회 또는 이에 상응하는 위약을 투여 받았으며, 용량은 3주 간격으로 점차 증량하여 최대 20 mg 1일 2회까지 투여할 수 있었다. 12주간의 이중 눈가림, 무작위 배정 기간이 끝나면 모든 환자는 라벨 공개로 이 약을 투여 받았다. 시작 용량은 2 mg 1일 2회였다. 12주의 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 기간 동안 매일 2 mg 1일 2회 미만을 투여 받았던 환자는 치료와 관계없이 이 기간의 마지막 용량을 계속 투여 받았다.
이 시험의 주요 목표는 12주간의 위약 대조 기간이 끝났을 때 이 약에 무작위 배정된 환자와 위약에 무작위 배정된 환자 간의 완전반응자(mUFC<ULN)의 비율을 비교하는 것이었다. 위약 대조 기간 동안 시험을 중단하거나 무작위 배정 치료를 중단한 환자는 비반응자로 간주했다. 주요 2차 목표는 이 약을 투여한 환자에서 36주에 두 군을 합친 완전반응자(mUFC<ULN)의 비율을 평가하는 것이었다. 안전성의 이유로 용량을 감량하거나 투여를 일시 중단한 환자는 주요 2차 평가변수의 완전반응자에서 제외하였다.
결과
C2302 시험은 1차 유효성 평가변수(12주간의 위약 대조 기간 종료 시점의 완전 반응자 비율)를 충족했다.
표 4. 3상 시험(C2302)의 1차 평가변수 결과
이 약
n=48
위약
n=25
1차 평가변수: 12주 위약 대조 기간 종료 시점의 완전반응률 (95 % 신뢰구간)
37 (77.1)
(62.7, 88.0)
2 (8.0)
(1.0, 26.0)
반응률 차이(오즈비): 이 약 vs 위약
43.4 (7.1, 343.2)
2-sided p-value < 0.0001
2차 평가변수
전체 환자 N=73
주요 2차 평가변수: 두 군을 합쳤을 때, 이 약 36주 투여 후 완전반응자 비율 (95 % 신뢰구간)
59/73 (80.8 %)
(69.9, 89.1)
mUFC: 평균 소변 유리 코르티솔; ULN: 정상 상한치; 반응: mUFC ≤ ULN
전반적으로, 이 약으로 치료하는 동안 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC)은 지속적으로 감소했다. 이 약 투여군에서 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC) 중앙값이 베이스라인에서 342.2 nmol/24 h (2.5 x ULN), 12주에 49.2 nmol/24 h(0.4 x ULN; 베이스라인 대비 -83.6 %)로 감소한 반면, 위약 투여군에서는 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC) 중앙값이 베이스라인에서 297.6 nmol/24 h(2.2 x ULN), 12주에 305.5 nmol/24 h (2.2 x ULN; 베이스라인 대비 +4.5 %)로 증가했다.
이 약으로 치료받은 환자에서 시험에 사용한 용량 증량을 통해 처음으로 평균 소변 유리 코르티솔(mUFC)이 정상이 된 시점까지의 소요 시간의 중앙값은 35일이었다.
이 약 치료는 쿠싱병과 관련된 심혈관 관련 임상 및 대사 매개변수(예: 공복 혈당, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 체중 및 허리 둘레)를 개선하는 것으로 나타났다. 이러한 매개변수의 개선은 위약 대조 기간(12주)이 끝날 때 이미 관찰되었으며, 라벨 공개 치료 기간(12~48주) 동안 유지되었다.
위약 대조 기간 동안, 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 쿠싱병의 신체적 특징이 개선되는 환자가 더 많은 경향을 보였다. 안면 발적, 선, 근위 근육 위축은 예외적이었다.
다른 원인으로 인한 쿠싱 증후군
다른 원인으로 인한 쿠싱 증후군(부신 선종, 이소성 부신 피질 자극 호르몬 증후군 및 ACTH 비의존성 대결절 부신 과다 형성; C1201 시험)을 가진 일본인 성인 환자 9명을 대상으로 이 약의 유효성을 평가했다. 12주(1차 평가변수)에 6명의 환자(66.7 %)에서 완전반응(mUFC ≤ ULN)이 관찰되었고, 추가로 1명(11.1 %)의 환자에서 부분반응(mUFC 50 % 이상 감소)이 관찰되었다. 이 시험에서 사용한 평균 용량의 중앙값은 2.6 mg/일(범위 1.3~7.5 mg/일)이었다. 이 시험의 평균 치료 기간은 24주였으며, 장기 노출은 제한적이었다.
4) 독성시험 정보
(1) 반복투여독성시험
마우스, 랫드 및 개를 대상으로 실시한 반복투여독성시험에서 이 약의 표적기관은 중추신경계, 간, 암컷 생식기관 및 부신이었다. 장기(26주 및 39주) 시험에서 간, 생식기관 및 부신에 대한 무독성량(NOAEL)은 혈중농도-시간반응곡선하면적(AUC) 기준 인간 임상 노출의 최소 4배였다. 랫드, 마우스 및 개에서 중추신경계 영향(공격성, 촉각 과민성, 활동성 증가 또는 감소)이 관찰되었다. 중추신경계에 대한 NOAEL은 가장 민감한 종을 기준으로 할 때 사람에서의 유리 약물 최고 혈중농도(human free Cmax)의 약 2배였다.
(2) 발암성 및 돌연변이원성
박테리아 시스템에서 in vitro, 포유류 시스템에서 대사활성계의 유∙무에 관계없이 in vitro 및 in vivo에서 유전독성을 평가한 결과, 사람과 관련한 위험을 나타내지 않았다. 랫드와 마우스를 대상으로 한 발암성 시험에서 간세포 선종/암종 발생률 증가(암컷보다 수컷에서 용량이 낮음)와 갑상선 소포성 선종/암종의 신생물 변화(수컷 랫드에 한함)가 관찰되었다. 이러한 결과는 설치류에 국한된 것으로 보이며 사람과는 관련이 없는 것으로 간주된다.
(3) 수태능 및 생식독성
토끼와 랫드를 대상으로 한 생식 시험에서 모체독성 용량에서 배자독성, 태자독성(재흡수 증가, 태자 생존율 감소, 태자 체중 감소, 외형 기형, 내장 및 골격 변화) 및 최기형성이 관찰되었다. 출생 전∙후 발생시험에서 무독성량(NOAEL)은 인체 노출량(AUC)의 10배, 랫드의 수태능시험 및 초기 배자 발생시험에서 무독성량(NOAEL)은 인체 노출량(AUC)의 8~73배에 달했다. 토끼의 배∙태자 발생시험에서 모체 및 태자의 무독성량(NOAEL)은 인체 노출량(AUC)의 0.6배였다.
(4) 발육기 독성
발육기 독성 시험 결과는 성체 랫드 시험에서 관찰된 결과와 대체로 일치했다. 고용량 투여 시 성적 성숙의 지연이 관찰되었으나 6주간의 회복 기간 이후에는 전반적인 생식 능력이나 매개변수에는 영향을 미치지 않았다. 긴 뼈의 성장이나 행동 지표에는 영향을 미치지 않았다.
어디에서 가져온 정보인가요?
- 출처
- 식품의약품안전처 품목허가정보
- 원문 갱신
- 2025-07-28
- 데이터 가져온 날
- 2026-09-07
- 허가일
- 2024-11-11
- 성상
- 한 면에 ‘5’가 새겨진, 노란색의 모서리가 있는 양면이 볼록하며 분할선이 없는 원형 필름코팅정
- 포장단위
- 60정/상자[10정/블리스터X6]
- 사용기간
- 제조일로부터 36 개월
- ATC 코드
- H02CA02
- 품목기준코드
- 202402666
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