빌베이캡슐200마이크로그램

1) 약력학적 특성

(1) 작용기전

이 약은 회장 담즙산 수송체(ileal bile acid transporter, IBAT)의 가역적이고 강력한 선택적 억제제이다.

(2) 약력학적 효과

이 약은 회장 원위부에서 국소적으로 작용하여 담즙산의 재흡수를 감소시키고 대장을 통한 담즙산 제거를 증가시켜 혈청 내 담즙산 농도를 감소시킨다. 혈청 담즙산의 감소 정도는 전신 PK와 상관관계가 없다.

(3) 임상적 유효성

2 건의 제 3상 임상시험(A4250-005 및 A4250-008 임상시험)을 통해 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 환자에 대한 이 약의 유효성을 평가하였다. A4250-005 임상시험은 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 1형 또는 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 2형으로 확진된 환자 62명을 대상으로 한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 24주 임상시험이었다. 환자는 위약 또는 이 약의 40 mcg/kg/일 또는 120 mcg/kg/일에 1:1:1로 무작위 배정되었으며, 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 유형(PFIC 1형 또는 PFIC 2형) 및 연령(6개월 ∼ 5세, 6 ∼ 12세 및 13 ∼ 18세 이하)에 따라 층화했다. 담즙염 배출 펌프(BSEP) 단백질의 완전 결여가 예측되는 ABCB11 유전자의 병리학적 변이가 있는 환자 및 ALT 또는 빌리루빈이 각각 10 × ULN을 초과하는 환자는 제외하였다. 환자의 13%는 이전에 담도 전환 수술을 받았다. A4250-005 임상시험을 완료한 환자는 72주 공개 연장 임상시험인 A4250-008 임상시험에 등록할 자격이 있었다. 총 116명이 A4250-008임상시험에 등록되었으며, 이 때 A4250-005임상시험에서 이 약을 투여받은 37명과 이 약에 대한 치료 경험이 없는(treatment-naïve) 79명이 포함되었다. A4250-005임상시험 결과 및 A4250-005와 A4250-008임상시험 통합분석 결과에서, 두 시험 모두 이 약의치료를 완료한 환자의 경우총 96주간의 치료를 반영한다. A4250-005 임상시험과 A4250-008 임상시험의 1차 평가 변수는 관찰자 평가 결과(ObsRO) 도구를 기반으로 24주 치료 기간 동안 환자 수준에서 긍정적 소양증 평가의 비율이었다. 긍정적 소양증에 대한 평가는 점수가 1점 이하이거나 베이스라인 대비 최소 1점이 개선된 경우였다. 5점 척도(0-4)를 사용하여 아침과 저녁에 소양증 평가를 수행하였다.

2차 평가 변수는 공복 혈청 담즙산 수치가 최소 70% 감소하였거나 24주차에 70 µmol/L 이하의 수준에 도달한 환자의 비율이었다. 추가적인 2차 평가 변수는 베이스라인 대비 치료 종료 시의 성장, 수면 매개변수(ObsRO에 따름) 및 ALT 변화가 포함되었다.

A250-005 임상시험에서 환자 연령의 중앙값(범위)은 3.2(0.5∼15.9)세였다. 50%는 남성이었고 84%는 백인이었다. 환자의 27%는 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 1형이었고, 73%는 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 2형이었다. 베이스라인에서, 환자의 81%는 우르소데옥시콜산(UDCA), 66%는 리팜피신, 89%는 우르소데옥시콜산(UDCA) 및/또는 리팜피신으로 각각 치료받았다. 간 장애 분류(Child-Pugh Classification)에 따른 베이스라인에서의 간 장애는 환자의 66%에서 경증이었고 34%에서는 중등도였다. eGFR의 베이스라인 평균(SD)은 164(30.6)mL/분/1.73m²이었다. ALT, AST 및 빌리루빈 수치의 베이스라인 평균(SD)은 각각 99(116.8) U/L, 101(69.8) U/L 및 3.2(3.57) mg/dL이었다. 소양증 점수(범위: 0-4) 및 혈청 담즙산 수치의 베이스라인 평균(SD)은 이 약으로 치료 받은 환자(각각 2.9 [0.089] 및 252.1 [103.0] µmol/L)와 위약으로 치료 받은 환자(각각 3.0 [0.143] 및 247.5 [101.1] µmol/L)에서 유사하였다. 3상 임상시험 통합분석군의 인구통계 및 베이스라인 특성은 전반적으로 A4250-005 임상시험의 환자군과 일치했다. PFIC 1형 환자는 36명(30%), PFIC 2형환자는 70명(58%), PFIC 3형 환자는 7명(6%), 간헐적 형태(episodic form)의 PFIC 환자는 4 명(3%), PFIC 4 형과 PFIC 6형 환자는 각각 2명(2%)이었다.

[표 2]에 A4250-005 임상시험의 주요 유효성 평가 결과인 긍정적 소양증 평가 비율에 대하여 이 약과 위약 간의 비교를 나타내었으며, [그림 1]에 24주 치료기간 경과 동안의 소양증 중증도 점수의 변화를 그래프로 표시하였다.

[표 2] 24주 치료기간 동안 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 환자를 대상으로 한 이 약 vs 위약의 주요 유효성 결과(긍정적 소양증 평가 비율) 비교(A4250-005 임상시험)

유효성

평가 변수

위약

(N=20)

이 약

40 mcg/kg/일

(N=23)

120 mcg/kg/일

(N=19)

총

(N=42)

비율

28.74

58.31

47.69

53.51

위약 대비 비율 차이(SE)

(95% CI)^a

 

 

28.23 (9.18)

(9.83, 46.64)

21.71 (9.89)

(1.87, 41.54)

24.97 (8.24)

(8.45, 41.49)

a 공변량으로써 주간 및 야간의 베이스라인 소양증 점수, 고정 효과로써 치료군 및 층화 요인( 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 유형 및 연령 범주)을 사용한 공분산 분석 모델의 최소 제곱 평균을 기반으로 한다.

[그림 1] 시간경과에 따른 소양증(긁음) 중증도 점수의 베이스라인 대비 평균 (±SE)변화

소양증(긁음) 감소 결과와 비슷하게, 이 약은 환자에게 진정이 필요한 일수의 비율을 줄였고, 환자가 잠들기 위한 도움이 필요한 빈도를 줄였으며, 간병인과 함께 잠을 자야 하는 일수를 줄였다. 이 약의 치료로 간 기능 검사 결과가 베이스라인 대비 개선되었다[표 3]. 24주 동안 성장 매개변수에 대한 이 약의 효과도 나타내었다.

[표 3] 24주 치료기간동안 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 환자를 대상으로 한 이 약 vs 위약의 성장 및 간의 생화학적 매개변수에 대한 유효성 결과 비교(A4250-005 임상시험)

유효성

평가 변수

위약

(N=20)

이 약

40 mcg/kg/일 (N=23)

120 mcg/kg/일

(N=19)

총

(N=42)

치료 종료 시 혈청 담즙산에서 감소를 보인 환자의 비율

n(%)

(95% CI)

0

(0.00, 16.84)

10 (43.5)

(23.19, 65.51)

4 (21.1)

(6.05, 45.57)

14 (33.3)

(19.57, 49.55)

위약 대비 비율 차이

(95% CI)

 

 

0.44

(0.22, 0.66)

0.21

(0.02, 0.46)

0.33

(0.09, 0.50)

알라닌 아미노 전이 효소(U/L)(평균[SE])

베이스라인

76.9 (12.57)

127.7 (34.57)

89.1 (19.95)

110.2 (20.96)

24주차 변화

3.7 (4.95)

-27.9 (17.97)

-25.3 (22.47)

-26.7 (13.98)

위약 대비 평균 차이

(95% CI)^a

 

 

-14.8 (16.63)

(-48.3, 18.7)

-14.9 (17.25)

(-49.6, 19.9)

-14.8 (15.05)

(-45.1, 15.4)

아스파르트산 아미노 전이 효소(U/L)(평균[SE])

베이스라인

90.2 (11.59)

114.2 (17.24)

96.0 (16.13)

106.0 (11.87)

24주차 변화

4.7 (5.84)

-36.7 (12.21)

-27.0 (19.42)

-32.1 (11.02)

총 빌리루빈(U/L)(평균[SE])

베이스라인

53.3 (12.97)

52.2 (10.13)

57.0 (18.05)

54.4 (9.75)

24주차 변화

-9.6 (15.16)

-23.7 (9.23)

-19.3 (13.62)

-21.7 (7.92)

신장 z-점수(평균[SE])

베이스라인

-2.26 (0.34)

-1.45 (0.27)

-2.09 (0.37)

-1.74 (0.23)

24주차 변화

-0.16 (0.10)

0.05 (0.11)

0.00 (0.16)

0.03 (0.09)

위약 대비 평균 차이

(95% CI)^a

 

 

0.32 (0.16)

(0.00, 0.65)

0.15 (0.17)

(-0.18, 0.48)

0.24 (0.14)

(-0.05, 0.53)

체중 z-점수(평균[SE])

베이스라인

-1.52 (0.32)

-0.74 (0.27)

-1.19 (0.35)

-0.94 (0.21)

24주차 변화

0.10 (0.10)

0.27 (0.11)

0.15 (0.12)

0.22 (0.08)

위약 대비 평균 차이

(95% CI)^a

 

 

0.28 (0.14)

(-0.01, 0.57)

0.08 (0.15)

(-0.22, 0.37)

0.18 (0.13)

(-0.08, 0.44)

a 공변량으로써 베이스라인 수치, 고정 효과로써 치료군, 방문(내원), 방문별 치료 상호작용, 베이스라인별 치료 상호작용 및 층화 요인(진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 유형 및 연령 범주)을 사용한 반복 측정(MMRM)을 위한 혼합모델의 최소 제곱평균을 기반으로 한다.

3상 임상시험 통합분석에서, 이 약을 최소 1회 이상 투여받은 121명의 노출 기간 중앙값은 102.0주였다. 이 중 87명(72%)은 이 약의 치료를 72주 이상 받았다.

24주 차에 혈청 담즙산 반응자(sBA responders) 비율은 36%(112명)였고, 이러한 효과는 72주차에도 44%(85명)로 지속되었다. 소양증 점수는 24주 차 63.5%(102명), 72주 차 72.3%(76명)로 일관되게 개선되었다. 72주 차 혈청 담즙산 반응자 비율은 PFIC 1형 환자에서 25%(7/28명), PFIC 2형 환자에서 49%(22/45명), 그 외 PFIC 아형(PFIC 3형, PFIC 4형, PFIC 6형, 간헐적 PFIC)에서 67%(8/12명)였다. 72주 동안 환자 수준의 소양증 개선 반응률은 PFIC 1형(24명)과 PFIC 2형(43명)에서 각각 69%와 70%로 유사했고, 기타 PFIC 아형 하위군(9명)에서는 91%에서 반응을 보였다.

72주차 베이스라인 대비 평균(표준편차) 변화량은 ALT -25.88 (119.18) U/L (78명), AST -9.38 (69.279) U/L (79명), 총 빌리루빈 -25.65 (120.708) μmol/L (1.50 mg/dL) (79명)였으며, GGT 결과는 가변적이었다. 이 약의 장기 치료 기간 동안 성장에서도 일관되고 의미 있는 개선이 관찰되었고, 72주차 평균 신장 및 체중 z-점수는 각각 -1.26, -0.75로 개선되었다(신장 평균 변화 +0.44 (0.705) (76명), 체중 평균 변화 +0.42 (0.762) (77명)).

2) 약동학적 특성

(1) 흡수

이 약은 경구 투여 후 최소한으로 흡수된다. 사람에서의 절대 생체이용률 자료는 없으며, 추정한 상대 생체이용률은 1% 미만이다. 이 약의 최고 혈장 농도(Cmax)는 1∼5시간 이내에 도달한다. 40 mcg/kg/일 및 120 mcg/kg/일의 용량에 대한 소아 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 환자 집단에서 시뮬레이션 된 Cmax 값은 각각 0.211 ng/mL 및 0.623 ng/mL이고, AUC 값은 각각 2.26 ng × h/mL 및 5.99 ng × h/mL이다. 이 약의 1일 1회 투여 후 최소한의 축적이 있다.

식이 영향

이 약의 전신 노출은 유효성을 예측하지 않는다. 따라서 식이 영향에 대한 용량 조절이 필요하지 않다. 고지방 식사(800∼1,000 kcal, 식사의 총 열량의 약 50%가 지방)와의 병용 투여는 공복 상태에서의 투여와 비교하여 Cmax와 AUC0∼24가 각각 약 72% 및 62% 감소하였다. 이 약을 사과 소스에 뿌려 투여하였을 때, 공복 상태에서의 투여보다 Cmax와 AUC0∼24가 각각 약 39% 및 36% 감소하였다. PK/PD의 연관성 부족 및 어린 소아에서 이 약의 캡슐 내용물을 음식에 뿌려야 하는 필요성을 고려하여, 이 약은 음식과 함께 투여할 수 있다.

(2) 분포

이 약은 사람의 혈장 단백질에 99%를 초과하여 결합한다. 40 mcg/kg/일 및 120 mcg/kg/일 투약 요법에 대하여 소아 환자의 평균 체중으로 조정된 겉보기 분포 용적(V/F)은 각각 40.3 L/kg 및 43.7 L/kg이다.

(3) 생체 내 변환

사람에서 이 약은 최소한으로 대사된다.

(4) 배설

건강한 성인에게 방사성 표지된 이 약 3,000 mcg을 단회 경구 투여하였을 때, 투여 용량의 평균 회수율은 대변에서 82.9% 이었으며, 소변에서 0.002% 미만이 회수되었다. 대변에서 회수된 방사능의 97% 초과가 미변화 오데빅시바트로 확인되었다.

40 mcg/kg/일 및 120 mcg/kg/일 투약 요법에 대하여 소아 환자의 평균 체중으로 정규화한 겉보기 총 청소율 CL/F은 각각 26.4 L/kg/h 및 23.0 L/kg/h이고 평균 반감기는 약 2.5시간이다.

(5) 선형성/비선형성

C_max 및 AUC_0-t는 용량에 비례하여 증가하지만, 약 40%의 높은 개인 간 변동성으로 인해 용량 비례성을 정확하게 추정할 수 없다.

약동학적/약력학적 관계

위장관 내에서의 이 약의 작용기전 및 작용부위와 일관성 있게, 전신 노출과 임상적 효과 사이의 관계는 관찰되지 않았다. 또한, 10∼200 mcg/kg/일의 연구 투여 용량 범위에서, PD 매개변수인 C4 및 FGF19와의 용량-반응 관계는 확립되지 않았다.

(6) 특수 환자군

이 약의 약동학에서 연령, 성별 또는 인종에 따른 임상적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다.

간 장애

질병으로 인하여 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 환자의 대다수는 어느 정도의 간 장애를 나타냈다. 이 약 배설에 간 대사는 주요한 요소가 아니다. 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 1형 및 2형 환자를 대상으로 한 위약 대조 연구의 자료 분석을 통해, 이 약의 약동학에 대한 경증 간 장애(Child-Pugh A)의 임상적 유의한 영향을 입증하지 못하였다. 중등도 간 장애(Child-Pugh B)를 가진 진행성 가족성 간내 담즙 정체(PFIC) 소아 환자는, 건강한 시험대상자에 비해 체중으로 조정된 CL/F 값은 낮았고 체중으로 조정된 V/F 값은 높았지만, 환자군 간에 안전성 프로파일은 유사하였다. 중증 간 장애 환자(Child-Pugh C)는 연구되지 않았다.

신 기능 장애

신 기능 장애 환자에 대한 임상 자료는 없으나, 전신 노출이 낮으며 이 약이 소변으로 배설되지 않으므로 신 기능 장애의 영향은 적을 것으로 예상된다.

(7) 생체 외(in vitro) 시험

생체 외 연구에서, 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 또는 2D6을 억제하지 않았지만, CYP3A4/5의 억제제인 것으로 나타났다.

이 약은 수송체 P-gp, 유방암 저항성 단백질(BCRP), 유기 음이온 수송체(OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), 유기 양이온 수송체 (OCT2), 다약제 및 독소 압출 수송체(MATE1 또는 MATE2-K)를 억제하지 않는다.

이 약은 BCRP의 기질이 아니다.

3) 비임상 안전성 자료

(1) 생식발생 독성

임신한 뉴질랜드 백색 토끼의 태자 기관 형성 기간 동안 임상 노출의 2.3배 이상의 노출(총 혈장 오데빅시바트 AUC_0-24에 근거하여 산출)에서 이 약을 투여받은 2 마리의 토끼에서 조기 분만/유산이 관찰되었다. 모체 체중과 사료 섭취의 감소는 모든 용량군에서 나타났다(예상 용량의 1.1 배 노출에서 일시적).

임상 용량 노출의 1.1배 이상 노출(총 혈장 오데빅시바트 AUC_0-24에 근거함)에서 모든 용량군의 7마리 태자(오데빅시바트에 노출된 모든 태자의 1.3%)에서 심혈관 결손(즉, 심실 게실, 소심실 및 확장된 대동맥활)이 발견되었다. 이 약을 수태한 랫드에게 투여하였을 때 이러한 기형은 관찰되지 않았다. 토끼에서의 소견으로 인해 심혈관 발달에 대한 이 약의 영향은 배제할 수 없다.

이 약은 어린 랫드를 대상으로 임상 용량의 약 63배(AUC_0-24 기준) 및 임신한 랫드를 대상으로 약 133배(AUC_0-24 기준) 노출 시 랫드의 생식 능력, 수태능, 배·태자 발생 또는 출생 전·후 발생 및 모체기능 시험에 영향을 미치지 않았다.

동물 시험에서 이 약이 유즙으로 이행되는지 여부는 평가되지 않았다. 랫드를 대상으로 한 출생 전·후 발생 및 모체기능시험에서 이 약에 대한 노출이 새끼 혈장에서 수유 중인 어미 혈장 농도의 3.2~52.1%로 확인되었다. 따라서 이 약은 모유에 존재할 가능성이 있다.