성분
다니코판아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인
표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.
효능·효과
어떤 증상에 사용하는 약인가요?
성인의 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria) :
기존에 C5 억제제(라불리주맙 또는 에쿨리주맙)를 투여 중인 PNH 환자에서 혈관외용혈(Extravascular Hemolysis) 증상이나 징후가 있는 경우 라불리주맙 혹은 에쿨리주맙에 부가요법
복용법·사용법
연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요
심각한 감염에 대한 위험을 줄이기 위해서 이 약으로 치료를 받기 전에 최신의 백신 접종 지침에 따라 백신 접종을 해야 한다(사용상의주의사항_1. 경고 항 참조).
이 약은 라불리주맙 혹은 에쿨리주맙의 안정적인 투여 하에 추가하여 투여하여야 한다. 이 약을 단독요법으로 투여하지 않는다.
이 약의 권장 시작 용량으로 이 약 150mg을 1일 3회 약 8시간 간격으로 식사와 관계없이 경구 투여한다.
다음의 경우에는 임상적 판단에 따라 이 약 200mg을 1일 3회 투여로 증량할 수 있다.
- 4주 투여 후, 헤모글로빈 수준이 2 g/dL 이상 증가하지 않은 경우
- 이전 4주 동안 또는 적절한 헤모글로빈 수준에 도달하기 위해 수혈이 필요했던 경우
<투여를 잊었을 경우>
이 약을 정해진 시간에 복용하지 못했을 경우에는 가능한 한 즉시 해당 용량을 복용한다. 만약 다음 예정된 복용 시간이 3시간 이내인 경우, 누락한 용량을 투여하지 않고 다음 예정된 복용시간에 복용하도록 한다. 두 번 복용할 용량을 한 번에 투여하여서는 안 된다.
<투여를 중단하는 경우>
이 약의 투여 중단 후 알라닌 아미노전이효소(ALT)가 상승할 수 있으므로, 이 약의 투여를 중단해야 하는 경우에는 6일 동안 용량을 서서히 감량해야 한다. 중단 이후 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
- 이 약 150mg을 1일 3회 복용한 경우: 처음 3일 동안 이 약 100mg을 1일 3회 복용하고, 이후 3일 동안 이 약 50mg을 1일 3회 복용한다.
- 이 약 200mg을 1일 3회 복용한 경우: 처음 3일 동안 이 약 100mg을 1일 3회 복용하고, 이후 3일 동안 이 약 100mg을 1일 2회 복용한다.
1회 투여량
50mg 정제
100mg 정제
100mg
-
1정
150mg
1정
1정
200mg
-
2정
복용 전 주의사항
질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요
1. 경고
1) 중대한 수막구균 감염
이 약을 포함한 보체 억제제를 투여받는 환자는 수막구균(Neisseria meningitidis)으로 인한 생명을 위협하는 심각한 감염에 대한 감수성이 증가할 수 있다. 심각한 수막구균 감염이 치료되지 않은 경우 이 약을 투여해서는 안된다.
모든 환자는 최초로 이 약을 투여하기 최소 2주 전에 최신의 예방 접종 지침(보체억제제 투여 환자 대상)에 따라 수막구균에 대한 백신 접종을 해야 한다. 이 약으로 즉시 치료가 필요한 환자는 적절한 항생제를 투여하고 가능한 한 빨리 필요한 백신을 접종해야 한다.
수막구균 예방접종을 한 후 2주가 지나기 전에 이 약의 투여를 시작하는 환자는 예방접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생요법 치료를 받아야 한다. 흔한 병원성 수막구균 혈청군을 예방하기 위해 혈청군 A, C, Y 및 W135에 대한 백신을 접종해야 한다. 가능한 경우, 혈청군 B에 대한 백신 접종도 권장한다. 항균제의 적절한 사용에 대한 공식 지침을 고려해야 한다.
이 약을 투여받는 모든 환자에 대하여 수막구균 감염 및 패혈증의 초기 증상이 나타나는지 반드시 모니터링 해야 하며, 감염이 의심되는 경우에는 즉시 평가하고, 적절한 항생제로 치료한다. 환자가 이러한 증상이나 징후가 나타나는 경우 즉각적인 의학적 조치를 해야 한다.
2) 다른 중대한 감염
이 약은 활성 전신 감염이 있는 환자에게 주의해서 투여해야 한다. 이 약은 보체 대체 경로의 활성화를 선택적으로 차단하므로 환자는 중대한 감염(수막구균 이외, 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae) 및 B형 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae type B)와 같은 피낭성 세균 등의 중대한 감염)에 대한 감수성이 증가할 수 있다. 라불리주맙 또는 에쿨리주맙에 추가하여 이 약을 투여하기 전에 환자는 최신의 예방접종 지침에 따라 예방접종을 시작하는 것이 권장된다. (2. 투여하지 말 것_3) 항 참조).
3) 예방 접종
예방 접종으로 보체가 더욱 활성화 될 수 있다. 결과적으로, 보체-매개 질환이 있는 환자의 경우, 용혈과 같은 기저질환의 증상과 징후가 증가할 수 있다. 그러므로, 환자는 권장 예방접종 후 질병 증상을 더욱 면밀히 관찰해야 한다.
4) 이 약은 단독요법으로는 유효성이 입증되지 않았으며 기존 C5 억제제(라불리주맙 또는 에쿨리주맙)에 부가요법으로 투여해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응이 있는 환자
2) 치료되지 않은 수막구균(Neisseria meningitidis), 폐렴구균 및 B형 헤모필루스 인플루엔자를 포함한 피낭성 세균 감염 환자
3) 백신 접종 여부를 알 수 없거나 예방접종 지침에 따른 수막구균(Neisseria meningitidis) 및 폐렴구균, B형 헤모필루스 인플루엔자를 포함한 피낭성 세균 백신을 현재 접종하지 않은 환자 또는 백신 접종 이후 2주 이내 이 약 투여를 시작한 환자로서 적절한 예방적 항생요법 치료를 받지 않은 환자
4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 간 효소 수치 상승 환자
이 약을 투여한 임상시험에서 알라닌 아미노전이효소(Alanine Aminotransferase, ALT) 증가가 관찰되었다(5. 일반적 주의 1) 간 효소 증가 참조). 이 약을 투여하기 전에 간 효소 시험을 실시할 것을 권장한다. 이 약을 투여하는 동안은 PNH 관리에 따른 정기적인 실험실 검사를 통한 모니터링이 권장된다. ALT 증가가 임상적으로 유의하거나 환자가 증상을 나타내는 경우 치료 개입(interruption) 또는 중단을 고려한다. 중증 간장애 환자를 대상으로 한 시험은 수행되지 않았다(10. 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여 참조)
2) 고지혈증 환자
이 약을 투여한 임상시험에서 총 콜레스테롤 수준이 증가하는 것이 관찰되었으며, 일부 환자는 콜레스테롤 감소를 위한 치료가 필요하였다(5. 일반적 주의 참조).
4. 이상반응
이 약의 안전성 프로파일은 이 약을 부가요법으로 투여 받은 Extravascular Hemolysis(혈관외용혈, 이하 EVH) 징후 또는 증상을 경험한 발작성 야간 혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, 이하 PNH) 환자 96명을 대상으로 진행한 2건의 임상시험을 기반으로 아래의 표 1에 기재되었다.
핵심임상시험 1건에서 5% 이상의 흔한 이상반응 중에서 이 약의 투여군에서 위약군보다 발생률이 높은 이상반응은 두통, 구토, 발열, ALT 증가, 고혈압 및 사지통증이었다. 5% 미만의 이상반응은 혈청 중성지방 증가였다.
매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10) 및 때때로(≥1/1000 - <1/100)의 빈도로 보고된 이 약의 이상반응은 기관계 분류 및 대표 용어에 따라 표 1에 기재하였다.
표 1: 임상시험에서 발생한 이상반응
기관
매우 흔하게
(≥ 1/10)
흔하게
(≥ 1/100 to < 1/10)
때때로
(≥ 1/1,000 to < 1/100)
신경계 장애
두통
혈관 장애
고혈압
위장관 장애
구토
간담도 장애
간 효소 증가a
근골격 및 결합 조직 장애
사지 통증
전신 장애 및 투여 부위 병태
발열
a 간 효소 증가에는 ALT 증가, 간기능 이상, 간 효소 증가 및 전이효소 증가의 대표용어가 포함된다.
5. 일반적 주의
1) 간 효소 증가
ALXN2040-PNH-301시험(14. 전문가를 위한 정보_4) 임상시험 정보 참조)의 12주 무작위배정 대조 기간에 ALT 수치 증가는 위약 투여 환자(3.4%)에 비해 이 약 투여 환자(14.0%)에서 더 많이 관찰되었다. 이 약을 투여한 환자 중 8.8%의 환자에서 정상 상한치(upper limit of normal, ULN)의 >3배 및 ≤5배의 ALT 증가가 나타났고, 5.3%의 환자에서 정상 상한치의 >5배 및 ≤10배의 ALT 증가가 나타났다. 정상 상한치의 10배를 초과한 ALT 증가는 없었다. 모든 환자는 무증상이었으며 모든 ALT 증가는 일시적이었다.
2) 이 약을 투여 중단 시에 용혈 증상으로서 갑작스런 헤모글로빈 감소나 피로가 나타날 수 있으므로, 가장 마지막 투여 후 최소 2주 정도는 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
3) 이 약을 투여 시, 혈중 총 콜레스테롤 및 LDL 수준이 높아질 수 있으므로 혈청 지질 수준을 모니터링해야 한다.
4) 이 약은의 운전 및 기계사용 능력에 영향에 대한 시험은 수행되지 않았으나, 영향이 없거나 무시할 정도의 영향을 미칠 것으로 예상된다.
5) 이 약 1정당 1 mmol (23 mg) 이하의 나트륨을 함유하고 있다. 이는 나트륨 조절 식이요법 중인 환자에서 고려되어야 한다.
6. 상호작용
1) BCRP 기질
이 약은 Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) 억제제이다. 이 약과 BCRP 기질인 로수바스타틴을 병용 투여 시, 로수바스타틴의 노출도가 증가하였다(14. 전문가를 위한 정보_3)약동학적 정보 참조). BCRP 기질로 알려진 약물(예를 들어 로수바스타틴과 설파살라진)과 병용 투여 시에는 주의해야 한다. 환자에서 BCRP 기질 약물과 관련된 이상반응을 면밀히 모니터링해야 하며, 필요 시 BCRP 기질 약물의 허가사항에 따른 감량을 고려해야 한다.
2) P-gp 기질
이 약은 P-glycoprotein (P-gp)의 억제제이다. 이 약과 P-gp 기질 약물(예를 들어 다비가트란, 디곡신, 에독사반, 펙소페나딘, 타크로리무스)을 병용 투여 시, P-gp 기질 약물의 혈장 농도가 증가하였다(14. 전문가를 위한 정보_3) 약동학적 정보 참조). 이 약과 병용투여하는 경우, 필요 시 P-gp 기질 약물 투여량을 조절해야 한다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 가임 여성
가임 여성은 이 약의 투여 기간과 투여 중단 후에도 충분한 기간동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 임신을 계획 중인 여성의 경우, 위해성 및 유익성 평가 결과에 따라 이 약의 사용을 고려해야 한다.
2) 임부
이 약의 임부 투여에 관한 자료는 없다. 동물 시험에서는 생식 독성과 관련하여 직·간접적인 유해한 영향이 나타나지 않았다(14. 전문가를 위한 정보 5) 비임상 정보 참조).
예방 조치로 임신 중에는 이 약 사용을 피하는 것이 바람직하다.
3) 수유부
이 약이 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 동물 시험 자료에서 다니코판 및 대사산물이 모유에 배출되는 것으로 나타났다(14. 전문가를 위한 정보_5) 비임상 정보 참조).
모유 수유에 의한 신생아/영아에 대한 위험을 배제할 수 없으므로 이 약으로 치료 중에는 모유 수유를 중단하는 것을 권고한다.
4) 수태능
이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 토끼와 랫드를 대상으로 투여한 생식·발생 독성시험에서 임상 노출 수준보다 높은 노출에도 수태능에 직접적인 영향을 미칠 가능성은 나타나지 않았다(14. 전문가를 위한 정보_5) 비임상 정보 참조).
8. 소아에 대한 투여
소아 환자(18세 미만)에서 이 약의 유효성 및 안전성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
고령자에게 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약을 만 65세 이상의 고령자에게 투여 시 젊은 성인과 다른 임상 양상을 보이는지 확인하기에는 환자 수가 충분하지 않으므로 투여 이후 주의하여 관찰한다.
10. 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여
1) 신장애 환자
신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에서 이 약의 노출도는 증가하였다(14. 전문가를 위한 정보_3) 약동학적 정보 참조).
2) 간장애 환자
경증에서 중등도의 간 장애 환자(Child-Pugh 등급 A 와 B)에서 용량 조절은 필요하지 않다(14. 전문가를 위한 정보_3) 약동학적 정보 참조). 중증 간 장애 환자(Child-Pugh 등급 C)를 대상으로 한 연구는 수행되지 않았으므로 이 약의 투여를 피해야 한다(3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것_1) 간 효소 수치 상승 환자 참조).
11. 과량투여시의 처치
이 약을 500mg 및 800mg을 1일 2회 투여 후 점층적 감량없이 투여 중단한 2명의 건강한 시험대상자에서 ALT 증가가 나타났다. 이러한 비정상적인 ALT 소견은 일시적이었고, 간 기능 이상의 증거는 없었고, 자연적으로 해소되었다.
이 약을 과량투여하는 경우, 간 효소 수치가 증가할 수 있다. 일반적인 지지 요법이 권장되며, 투석으로 이 약을 제거할 수 있는지는 알려있지 않다.
12. 적용상의 주의
이 약은 권장 용량으로 정제 2개를 복용해야 하므로, 반드시 정제에 음각된 함량을 확인 후 복용하도록 한다.
13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 기밀용기, 실온(1 ~ 30℃)에서 보관한다.
2) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.
3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.
보관 방법
약을 어떻게 보관하나요?
기밀용기, 실온(1-30℃)보관
원료약품 및 분량 원문
총량 : 1정209.0밀리그램|성분명 : 다니코판|분량 : 50.0|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :
환자용 안내 원문
14. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
다니코판은 Factor D에 가역적으로 결합하고 선택적으로 보체 대체경로를 억제한다. 다니코판은 대체 경로(AP)의 보체 요소인 C3 전환효소(C3bBb) 생성, C3 단편의 옵소닌화를 포함한 하류 효과기의 생성과 터미널 경로의 증폭에 필요한, Factor B가 Ba 및 Bb fragment로 절단되는 것을 억제한다.
PNH에서 혈관 내 용혈(IVH)은 말단 막 공격 복합체(MAC)에 의해 매개되는 반면, 혈관 외 용혈(EVH)은 C3 단편 옵소닌화에 의해 촉진된다. 다니코판은 보체 cascade의 대체 경로에서 근위부에 작용하여 C3 단편 매개 EVH를 우선적으로 제어하는 반면, 병용 투여하는 라불리주맙 또는 에쿨리주맙은 MAC 매개 IVH에 대한 제어를 유지할 것으로 예상된다.
2) 약력학적 정보
다니코판은 혈청 대체경로 활성의 생체 외 생체표지자와 혈장 Bb 농도의 생체 내 생체표지자로 입증된 바와 같이 보체계의 대체경로를 유의하게 억제한다. 또한 PNH 환자를 대상으로 한 시험을 통해 다니코판은 PNH 환자의 순환 적혈구(Red Blood Cell, 이하 RBC)에 보체 C3 fragment가 침착하는 것을 감소시킨다.
임상적으로 유의한 EVH가 있는 PNH 환자에서 기존 라불리주맙 또는 에쿨리주맙 치료 요법과 함께 이 약 150mg을 1일 3회에서 200mg씩 1일 3회 범위의 용량으로 투여한 결과, 대체경로 활성이 억제되는 것으로 나타났다. 이 약을 추가 투여 시, Factor D 억제에 대한 생체 내 생체표지자인 혈장 Bb 수치는 기저치 수준 보다 감소했다. 또한, 이 약의 투여로 C3 fragment 침착이 측정된 순환 PNH RBC 분율이 감소하였다.
심전도
다니코판 200mg을 1일 3회 투여 후 얻어진 최고 농도의 약 2배에 해당하는 1200mg의 단회 용량에서 QTc 간격은 임상적으로 연관성 있는 정도로 연장되지 않았다.
3) 약동학적 정보
이 약의 권장 용량으로 150mg 또는 200mg을 1일 3회 투여 시, 다니코판의 항정 상태(steady state) 전신 노출 중앙값은 각각 535 또는 665 ng/mL의 최대 혈장 농도(Cmax,ss)를 나타냈고, 혈장 약물 농도-시간 곡선하 면적(AUC24,ss)은 각각 8180 또는 10200ng × h/mL이다. 다니코판의 항정 상태에서의 노출은 150mg씩 1일 3회에서 200mg씩 1일 3회 투여 범위까지 일반적으로 용량비례적으로 증가한다. 다니코판 전신 노출은 투여 약 2일 안에 항정 상태에 도달한다. 이 약의 1일 3회 투여가 단회 투여에 비해 항정 상태에서의 다니코판 노출이 약 2배 축적될 것으로 예상된다.
흡수
다니코판은 경구 투여 후 빠르게 흡수되며, PNH 환자에 150mg을 경구투여 후 최대 농도가 관찰될 때까지 소요된 시간(Tmax)의 중앙값은 투여 후 약 3.7시간이었다. 다니코판 정제를 고지방 식사와 함께 투여했을 때, 약물 투여 후 관찰된 혈장 농도-시간 곡선 하 면적(AUC) 및 최고 혈장 농도(Cmax)는 공복 상태에 비해 각각 약 25% 및 93% 더 높았다. 다니코판을 식후 또는 공복 상태에서 투여했을 때 최대 약물 농도까지의 시간(Tmax) 의 중앙값은 각각 약 3.0시간과 2.5시간으로 유사했다.
분포
다니코판의 혈장 단백질 결합률은 91.5%~94.3%이다. 다니코판은 주로 혈장에 분포하며 전혈 대 혈장 분포 비율은 0.545였다. 75kg인 사람의 겉보기 분포용적은 395L였다.
제거
이 약의 평균 반감기(t1/2)는 7.9시간이고, 평균 겉보기 청소율은 63L/h 이다.
대사/생체변환
다니코판은 경구 투여 후 산화, 환원 및 아미드 가수분해를 통해 광범위하게 대사되며(96%), 아미드 가수분해를 이용한 가수분해 경로가 주요 제거 경로로 확인되었다. CYP 매개 기전에 의한 대사는 미미하다.
배설
사람을 대상으로 150mg [14C]-다니코판을 단회 경구 투여 후, 총 방사능활성의 69%(다니코판과 대사체)가 대변으로 배설되었고 투여량의 약 25%가 소변으로 배설되었다. 미변화 다니코판이 3.57%을 차지하였고 투여량의 0.48%가 각각 대변과 소변으로 배설되었다.
특수 집단
집단 약동학 평가를 근거로, 다니코판의 약동학에서 성별, 연령(16.9세 - 82세) 또는 인종(백인 및 아시아인)을 바탕으로 한 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
신장애 환자
중증 신장애(eGFR < 30 mL/min/1.73m2) 가 있는 시험대상자에 다니코판 200mg을 경구 투여한 후, 다니코판 노출 정도(AUC0-inf)가 정상 신기능을 가진 시험대상자에 비해 약 52% 증가했다. 임상적으로 의미 있는 Cmax, Tmax 및 t½의 변화는 없었다.
간장애 환자
중등도 간 장애(Child-Pugh 등급 B)가 있는 시험대상자에서 다니코판 Cmax는 27%, AUC0-inf는 8% 감소되었다. 중증 간 장애(Child-Pugh 등급 C) 환자를 대상으로 한 시험은 수행되지 않았다.
약물 상호작용 연구
임상 시험
다른 약물의 약동학에 대한 다니코판의 영향 :
약물 상호작용 임상시험에서 CYP2B6(부프로피온), CYP2C9(와파린), CYP2C19(오메프라졸), CYP3A4(미다졸람)과 UGT1A1 및 UGT2B7(마이코페놀산)의 억제제 또는 유도제인 다니코판과 임상적으로 유의미한 약물 상호작용이 나타나지 않았다.
이 약은 P-gp 및 BCRP 수송체의 억제제이다.
BCRP 기질
로수바스타틴 20mg 단회 경구 투여와 다니코판(200mg을 4일간 1일 3회)의 항정상태에서 병용 투여한 결과, 로수바스타틴의 Cmax 및 AUC0-inf가 각각 3.3배 및 2.2배 증가했다.
P-gp 기질
펙소페나딘 180mg 단회 경구 투여와 다니코판(150mg, 1일 3회, 4일간)의 항정상태에서 병용 투여한 결과, 펙소페나딘의 Cmax 및 AUC0-inf가 각각 1.4배 및 1.6배 증가했다. 타크로리무스 2 mg 단회 경구 투여와 항정 상태의 다니코판(5일간 200 mg 1일 3회)을 병용 투여한 결과, 타크로리무스의 Cmax 및 AUC0-inf가 각각 1.1배 및 1.5배 증가했다.
다니코판의 약동학에 대한 다른 약물의 영향 :
제산제(탄산칼슘, 알루미늄/수산화마그네슘/시메티콘) 또는 양성자 펌프 억제제(오메프라졸)와 병용 투여 시 다니코판에 대해 임상적으로 유의미한 약물 상호작용이 관찰되지 않았다.
시험관 내 연구
다니코판의 주된 제거 경로는 비CYP 기반 대사이다. 인간 간세포에서 CYP 대사의 최소한의 기여는 다니코판이 CYP 기반 약물-약물 상호작용의 희생 약물(victim)이 될 가능성이 매우 낮다는 것을 암시한다.
다니코판은 P-gp의 기질이지만 BCRP, 유기 음이온 수송 폴리펩티드 1B1(OATP1B1) 또는 OATP1B3의 기질은 아니다.
다니코판은 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP2C9의 유도제가 아니다.
다니코판은 BCRP 및 P-gp의 억제제이지만 수송체 OATP1B1, OATP1B3, 유기 음이온 수송체(OAT)1, OAT3, 유기 양이온 수송체 2(OCT2) 또는 다중약물 및 독소 압출 1 및 2K (MATE1 및 MATE2-K)의 억제제는 아니다.
4) 임상시험 정보
발작성 야간 혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria)
임상적으로 유의한 EVH가 있는 성인 PNH 환자를 대상으로 한 이 약의 유효성 및 안전성을 다지역, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조, 3상 시험(ALXN2040-PNH-301)에서 평가했다. 임상적으로 유의한 EVH는 수혈 지원 유무와 관계없이 절대 망상적혈구 수가 ≥120 × 109/L인 빈혈(헤모글로빈[Hemoglobin, 이하 Hgb] ≤9.5g/dL)로 정의되었다. 이 시험에는 안정적인 용량의 라불리주맙 또는 에쿨리주맙으로 최소 이전 6개월 동안 치료를 받았던 임상적으로 유의한 EVH가 있는 PNH 환자들이 등록되었다.
이 약은 1일 3회 150mg을 경구 투여하고, 임상 반응에 따라 최대 1일 3회 200mg까지 증량(용법용량 항에 설정된 권장 용량)하였다.
환자들의 백신 접종 이력을 평가했고, 3년 이내의 백신 접종 여부를 확인할 수 없는 경우 이 약의 투여 시작 전 또는 시작 시점에 수막구균 감염에 대한 백신을 접종했다.
환자들은 12주 동안 1일 3회 이 약 또는 위약에 2:1의 비율로 무작위배정되었고, 라불리주맙 또는 에쿨리주맙 치료를 받으면서 추가적으로 이 약 또는 위약을 투여 받았다. 12주차 이후 모든 환자는 24주차까지 라불리주맙 또는 에쿨리주맙 치료에 추가로 이 약을 투여 받았다. 투여 기간의 종료 시(24주차)에 환자들은 장기 연장(Long-Term Extension) 기간에 들어가 이 약을 라불리주맙 또는 에쿨리주맙 치료와 함께 계속 투여하였다.
1차 평가변수는 베이스라인 대비 12주차까지의 Hgb 수치 변화였다. 주요 2차 평가변수는 수혈 없이 12주차에 Hgb가 ≥2g/dL 증가한 환자의 비율, 12주차까지 수혈을 필요로 하지 않은 환자의 비율, 베이스라인 대비 12주차에 만성 질환 치료 기능 평가(FACIT, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-Fatigue 점수의 변화 및 12주차에 베이스라인 대비 절대 망상적혈구 수의 변화였다. 수혈을 필요로 하지 않는 환자는 베이스라인으로부터 12주)까지 수혈을 받지 않고 계획서에 명시된 수혈 지침을 충족하지 않은 환자만 달성한 것으로 간주하였다.
63명의 참가자가 12주 차 종료(완료 또는 중단)에 도달했을 때 사전에 명시된 중간 분석을 수행하였다.
인구통계학 또는 베이스라인 특성은 일반적으로 투여군 간 균형을 이루었다.
표 2는 시험에 등록된 PNH 환자의 베이스라인 특성을 나타낸다.
표 2: ALXN2040-PNH-301 시험의 베이스라인 특성
파라미터
통계
이 약
(라불리주맙 또는 에쿨리주맙에 추가)
N = 42
위약
(라불리주맙 또는 에쿨리주맙에 추가)
N = 21
연령(세)
평균 (SD)
중앙값
최소, 최대
55 (16)
58
25, 80
53 (14)
53
29, 75
성별
남성
여성
n (%)
19 (45.2)
23 (54.8)
7 (33.3)
14 (66.7)
Hgb 수치(g/dL)
평균 (SD)
7.7 (0.9)
7.7 (1.0)
망상적혈구 수
(109/L)
N
평균 (SD)
42
236 (91)
20
241 (120)
첫 번째 투여 전 24시간 이내에 pRBC/전혈 수혈을 받은 환자의 수
n (%)
38 (90)
17 (81)
첫 번째 투여 전 24시간 이내에 pRBC/전혈 수혈
평균 (SD)
2.5 (2.2)
2.6 (2.1)
LDH (U/L)
N
평균 (SD)
42
299 (106)
20
278 (68)
FACIT-Fatigue 점수*
평균 (SD)
33 (11)
34 (11)
기저 치료
라불리주맙
에쿨리주맙
n (%)
27 (64.3)
15 (35.7)
10 (47.6)
11 (52.4)
약어: FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy; LDH = lactate dehydrogenase; N=number of patients; pRBC = packed red blood cells; SD = standard deviation
* 피로 관련 증상 및 영향은 환자가 보고한 결과 도구인 FACIT-Fatigue(점수 범위는 0~52점, 점수가 높을수록 피로가 적음을 나타냄)를 사용하여 평가됨
이 약의 유효성은 모든 유효성 평가항목에서 라불리주맙 또는 에쿨리주맙과 병용 투여한 위약보다 이 약과 라불리주맙 또는 에쿨리주맙 병용요법의 우월성 입증을 기반으로 확립되었다(표 3).
표 3. PNH 환자에 대한 유효성 결과 (ALXN2040-PNH-301)
이 약 (라불리주맙 또는 에쿨리주맙에 추가)
(N = 42)
위약(라불리주맙 또는 에쿨리주맙에 추가)
(N = 21)
Hgb 수치의 변화a
베이스라인 대비 12주차까지의 평균 변화(g/dL)
2.9
0.5
투여 차이
2.4 (95% CI: 1.7, 3.2)
P-값
< 0.0007b
수혈을 받지 않고 Hgb 증가가 ≥2g/dL 인 환자의 비율c
12주차의 비율(%)
59.5
0
투여 차이
46.9 (95% CI: 29.2, 64.7)
P-값
< 0.0001
수혈을 회피한 환자의 비율c
12주 투여 기간 동안(%)
83.3
38.1
투여 차이
41.7 (95% CI: 22.7, 60.8)
P-값
0.0004
FACIT-Fatigue 점수의 변화d
베이스라인 대비 12주차까지의 평균 변화
8.0
1.9
투여 차이
6.1 (95% CI: 2.3, 9.9)
P-값
0.002e
절대 망상적혈구 수의 변화d
베이스라인 대비 12주차까지의 평균 변화 (109/L)
-84
4
투여 차이
-87 (95% CI: -118, -57)
P-값
< 0.0001e
약어: CI = 신뢰 구간; FACIT = 만성 질환 치료의 기능적 평가
a. 모델에는 치료 그룹, 연구 방문 및 연구 방문별 치료 그룹 상호작용의 고정된 범주형 효과뿐만 아니라 기준치 값의 고정된 연속 공변량 및 수혈 이력의 무작위화 계층화 인자가 포함되었다. 환자 내 오류를 모델링하기 위해 구조화되지 않은 공분산 행렬이 사용되었다.
b. 치료군 차이의 통계적 유의성은 재배작위화 시험법을 통해 평가하였다. 재무작위화 검정에 대한 p-값은 실제 무작위화 하에 계산된 치료 그룹 차이보다 더 극단적인 재무작위화 치료 그룹 차이의 수를 시뮬레이션된 재무작위화의 총 수로 나누어 계산했다.
c. 수혈 이력 및 선별 Hgb 수준의 무작위 계층화 인자에 의해 계층화된 Cochrane-Mantel-Haenszel(CMH) 테스트를 사용하여 치료군 간 비율을 비교했다. p-값은 계층화된 CMH 테스트에서 산출되었다.
d. 이 모델에는 치료 그룹, 연구 방문 및 치료 방문 별 연구 방문 그룹 상호작용의 고정된 범주형 효과 뿐만 아니라 기준치 값의 고정된 연속 공변량과 수혈 이력 및 선별 시 Hgb 수준의 무작위배정 층화 인자가 포함되었다. 환자 내 오류를 모델링하기 위해 구조화되지 않은 공분산 행렬이 사용되었다. 피로 관련 증상 및 영향은 환자가 보고한 결과 도구인 FACIT-Fatigue를 사용하여 평가되었다(점수 범위는 0~52점이며 점수가 높을수록 피로가 적음을 나타냄).
e. p-값은 반복 측정에 대한 혼합 모델(MMRM, Mixed-effect Model for Repeated Measures)로 부터의 LS 평균 차이에 대한 것이다.
5) 비임상 정보
발암성
다니코판은 TgRasH2 마우스를 대상으로 한 6개월 발암성 시험에서 발암성이 없었다. 랫드를 대상으로 한 2년 발암성 시험에서 MRHD(최대 권장 임상 용량)의 노출보다 15-23배 높은 수준(AUC 기준)에서 발암성이 없는 것으로 나타났다.
돌연변이원성
다니코판은 Ames 박테리아 이용 복귀돌연변이 분석, 인간 말초혈액 림프구의 시험관 내 소핵 분석 또는 랫드의 생체 내 소핵 분석에서 유전독성이 없었다.
생식력 장애
토끼 시험에서 인체 MRHD 노출보다 13배에 달하는 평균 노출(AUC 기준)에서 수컷과 암컷의 생식 능력 및 교미/수태 지수의 감소가 관찰되었다.
배태자 독성
동물 생식 연구에서 임신한 뉴질랜드 백색(NZW) 토끼와 위스타 한스(WH) 랫드에게 기관 형성기 동안 다니코판을 최대 권장 임상 용량(MRHD)인 200 mg 1일 3회보다 각각 18배 또는 25배 노출로 경구 투여시 (AUC 기준) 발달에 부정적인 영향을 미치지 않았다.
모유 내 분비
다니코판은 수유 4일차부터 10일차까지 경구 투여 후 수유 중인 토끼의 모유로 분비되었으며, 투여 후 약 2시간 후 평균 모유 농도는 각각 50 및 250mg/kg/day의 용량에서의 평균 모체 혈장 농도에 비해 약 5배 및 3.5배 더 높았다. 모체의 평균 모유 농도는 MRHD에서의 전신 노출보다 19배 및 43배 더 높았다(사람의 Cmax 대비 2시간 대 토끼 농도 기준).
어디에서 가져온 정보인가요?
- 출처
- 식품의약품안전처 품목허가정보
- 원문 갱신
- 2026-09-01
- 데이터 가져온 날
- 2026-09-07
- 허가일
- 2024-06-28
- 성상
- ‘DCN 50’이 음각된 흰색 내지 황백색의 원형 정제
- 포장단위
- 병 - 90정/병
- 사용기간
- 제조일로부터 48 개월
- ATC 코드
- L04AJ09
- 품목기준코드
- 202401584
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