성분
인클리시란나트륨아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인
표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.
효능·효과
어떤 증상에 사용하는 약인가요?
원발성 고콜레스테롤혈증 (이형접합 가족형 및 비 가족형) 또는 혼합형 이상지질혈증을 가진 성인 환자에서 식이요법에 대한 보조요법으로 투여
- 최대 내약 용량의 스타틴으로 충분히 LDL-콜레스테롤(LDL-C)이 조절되지 않는 환자에서 스타틴 또는 스타틴과 다른 지질 저하요법과 병용 투여
- 스타틴 불내성 환자 또는 스타틴 금기환자에서 단독 또는 다른 지질 저하요법과 병용 투여
복용법·사용법
연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요
이 약은 1일 1회 1프리필드시린지(인클리시란으로서 284mg)를 피하 투여하며, 최초, 3개월 후, 이후 6개월 마다 투여한다.
- 투약을 놓친 기간이 3개월 이내인 경우, 투약을 놓친 시점에 바로 투여 후 예정된 일정에 따라 용량이 유지되어야 한다.
- 투약을 놓친 기간이 3개월 이상인 경우 새로 투여가 시작되어야 한다 – 최초, 3개월 후, 이후 6개월마다 투여한다.
PCSK9 억제제 단클론항체에서 치료 전환
이 약은 PCSK9 억제제 단클론 항체의 마지막 용량 직후에 투여될 수 있다. LDL-C 감소를 유지하기 위하여 이 약은 PCSK9 억제제 단클론항체의 마지막 용량 이후 2주 이내에 투여하는 것이 권고된다.
투여방법
이 약은 의료진에 의해 투여되어야 한다.
이 약은 복부나 팔의 상부, 허벅지에 피하 주사한다. 일광화상, 피부 발진, 염증, 피부 감염과 같은 피부 질환이나 상처가 있는 부위에 투여해서는 안 된다.
이 약은 투여 전에 미립자가 보이는지 육안으로 검사하여야 한다. 미립자가 육안으로 관찰되면 해당 제품은 사용하지 않는다.
이 약의 전체 용량(인클리시란으로서 284mg)은 프리필드시린지를 통해 단회 투여된다. 개별 프리필드시린지는 단회 투여용이다.(12. 적용상의 주의 참고)
특수 환자군에 대한 투여
1) 신장애 환자
이 약은 신장애(경증, 중등증 및 중증) 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 이 약은 말기 신질환 환자에서는 연구되지 않았다. 이 약을 혈액투석 중인 환자에게 투여하는 경우에는 이 약 투여 이후 적어도 72시간 동안은 혈액투석을 하지 않아야 한다.(9. 신장애 환자에 대한 투여 참조)
2) 간장애 환자
이 약은 경증의 간장애(Child-Pugh 분류 A) 환자 또는 중등증의 간장애(Child-Pugh 분류B) 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 중증의 간장애(Child-Pugh 분류C)를 가진 환자에 대해서는 연구되지 않았다.(10. 간장애 환자에 대한 투여 참조)
3) 소아
18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
4) 고령자
65세 이상의 고령자에서 이 약의 용량 조절이 필요하지 않다.(8. 고령자에 대한 투여 참조)
복용 전 주의사항
질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 주성분 및 첨가제에 대한 과민 반응이 있는 환자 .
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 중증 신장애 환자(투여 경험이 제한적임) 및 말기 신질환 환자(투여 경험이 없음)
2) 중증 간장애 환자(투여 경험이 없음)
3. 이상반응
1) 다국가 핵심 3상 임상시험 (ORION-9, ORION-10, ORION-11)
안전성 프로파일의 요약
이 약의 안전성은 최대 내약 용량의 스타틴을 투여받고 있거나, 스타틴 불내성 또는 금기인 원발성 고콜레스테롤혈증(이형접합 가족형 및 비 가족형) 또는 혼합형 이상지질혈증 성인 환자 3,655명이 포함된 3건의 위약 대조 3상 시험에서 평가되었다. 1,833명의 환자가 18개월(평균 치료 기간 77주) 동안 이 약에 노출되었다
3건의 위약 대조 3상 시험에서 발생한 약물이상반응은 주사 부위 반응이었다.
약물이상반응 목록
3건의 위약 대조 3상 시험에서 발생한 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류에 따라 분류하였으며, 빈도는 다음과 같이 정의하였다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 - <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100); 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).
표 1. 약물이상반응
약물이상반응
위약 (N=1822) %
이 약(N=1833) %
빈도 구분
전신 장애 및 투여 부위 병태
주사 부위 반응1
1.8
8.2
흔하게
1특정 약물이상반응 참조
특정 약물이상반응
주사 부위 반응
3건의 위약 대조 3상 시험에서 이 약 투여군의 8.2%, 위약군의 1.8%에서 주사 부위 반응이 발생하였다. 약물이상반응으로 치료를 중단한 환자는 이 약 투여군에서 0.2%, 위약군에서 0.0%였으며, 모든 약물이상반응은 중증도가 경증이나 중등증이었고, 일시적이며 후유증없이 회복되었다. 이 약 투여군에서 발생한 주사 부위 이상반응은 주사 부위 반응(3.1%), 주사 부위 통증(2.2%), 주사 부위 홍반(1.6%), 주사 부위 발진(0.7%) 순서였다.
면역원성
3건의 위약 대조 3상 시험에서 1,830명을 대상으로 항약물항체 검사를 실시하였다. 양성이 확인된 환자는 이 약 투여 전 1.8%(33/1830명), 이 약을 투여하는 18개월 동안 4.9%(90/1830명)였다. 항-인클리시란 항체 양성 환자의 임상적 유효성, 안전성 또는 약동학 프로파일에서 임상적으로 유의한 차이는 없었다.
2) 아시아인 대상 3상 임상시험(ORION-18)
최대 내약 용량의 스타틴을 투여받고 있거나, 스타틴 불내성 또는 금기인 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 이상지질혈증 성인 아시아인 환자 344명이 포함된 위약 대조 3상시험에서 12개월 동안 평가되었다.
이상사례는 이 약 투여군에서 11.8%(20/170명), 위약군에서 10.3%(18/174명) 발생하였다. 약물이상반응은 주사 부위 반응으로 이 약 투여군에서 2.9%(5/170명), 위약군에서 0.6%(1/174명) 발생하였다.
4. 상호작용
이 약은 사이토크롬 P450(CYP450) 또는 흔한 약물 수송체의 기질이거나 억제제 혹은 유도제가 아니다.
이 약을 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 다른 스타틴과 함께 투여했을 때 임상적으로 유의한 상호작용은 관찰되지 않았다.
5. 일반적 주의
배합적합성 시험이 없는 경우, 이 약은 다른 의약품과 혼합되어서는 안 된다.
6. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성의 생식 가능성에 대한 투여
1) 임부
이 약을 임부에게 사용한 자료는 없다.
랫드와 토끼를 대상으로 한 동물 실험에서 생식 및 발달 독성은 관찰되지 않았다(14. 전문가를 위한 정보 참조).
이 약은 혈중 LDL-C와 콜레스테롤을 감소시키므로, 예방 차원에서 임신 중에는 이 약을 투여하지 않는 것이 권장된다.
2) 수유부
사람에서 이 약이 모유를 통해 배출되는지 여부는 확인되지 않았다.
랫드를 대상으로 한 동물 실험에서는 1일 1회 피하 주사 시 이 약이 랫드의 유즙으로 배출되었다(14. 전문가를 위한 정보 참조).
신생아 및 유아에 대한 위험을 배제할 수 없으므로, 수유 혹은 이 약의 투여 중단 여부는 수유의 혜택과 이 약 치료의 혜택을 고려하여 결정해야 한다.
3) 수태능
이 약이 인간의 생식능력에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.
동물실험에서 생식능력에 대한 영향은 관찰되지 않았다(14. 전문가를 위한 정보 참조).
7. 소아에 대한 투여
18세 미만의 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았으며, 소아 환자들을 대상으로 한 자료가 확보되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
3편의 다국가 3상 임상시험에서 1,833명의 환자가 이 약을 투여받았고, 그 중 65세 이상인 환자가 981명(54%), 75세 이상인 환자가 239명(13%) 포함되었다. 이 환자들에서 안전성 양상은 젊은 성인과 유사하였다.
9. 신장애 환자에 대한 투여
정상(크레아티닌 청소율(CrCL) ≥90mL/min), 경증(CrCL 60~89mL/min), 중등증(CrCL 30~59mL/min) 및 중증 신장애(CrCL 15~29mL/min) 환자에게 이 약(인클리시란으로서 284mg)을 단회 피하투여 하였을 때, 정상 신기능 환자에 비해 Cmax가 각각 약 2.3배, 약 2.0배 및 약 3.3배 증가하고 AUC가 각각 약 1.6배, 약 1.8배 및 약 2.3배 증가하였다.
신장애 환자에서 48시간 이상 일시적으로 혈장 노출이 더 높았음에도 불구하고 모든 환자군에서 LDL-C의 감소는 유사하였다. 약동학, 약력학 및 안전성 평가 결과, 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 말기 신질환 환자에 대해 연구되지 않았다.
혈액투석이 약동학에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 이 약이 신장으로 제거된다는 점을 고려하여 이 약 투여 후 최소 72시간 동안은 혈액투석을 시행해서는 안 된다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
정상, 경증(Child-Pugh class A), 중등증(Child-Pugh class B) 환자에 이 약(인클리시란으로서 284mg)을 단회 피하투여 하였을 때, 정상 간기능 환자에 비해 Cmax가 각각 약 1.1배 및 약 2.1배 증가하고 AUC가 각각 약 1.3배 및 약 2.0배 증가하였다.
간장애 환자에서 일시적으로 혈장 노출이 더 높았음에도 불구하고 간기능이 정상인 환자와 경증 간장애 환자에서 LDL-C의 감소는 유사하였다. 중등증 간장애 환자에서는 PCSK9 베이스라인 수치가 현저하게 낮았으며 정상 간기능 환자에 비해 LDL-C 감소가 낮았다. 경증 또는 중등증 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증 간장애 환자(Child-Pugh class C)에 대해 연구되지 않았다.
11. 과량투여시의 처치
이 약을 치료 용량의 3배 용량까지 투여받은 건강한 지원자에서 임상적으로 유의한 이상 사례는 관찰되지 않았다. 이 약의 과량투여에 대한 특별한 처치는 없다. 과량투여의 경우, 환자들은 증상에 따라 치료를 받아야 하며 필요에 따라 보조 요법을 시작해야 한다.
12. 적용상의 주의
렉비오 프리필드시린지 사용법
투여 전 주의사항
• 외부 박스 혹은 플라스틱 용기의 밀봉이 파손된 경우에는 프리필드시린지를 사용하면 안 된다.
• 투여할 준비가 되기 전에 주사침 뚜껑을 제거하지 않는다.
• 프리필드시린지를 단단한 표면 위로 떨어뜨리거나 주사침 뚜껑을 제거한 후 떨어뜨린 경우에는 사용하면 안 된다.
• 프리필드시린지를 재사용하거나 분해하면 안 된다.
• 프리필드시린지에는 주사가 끝난 후 주사침을 덮기 위해 활성화되는 주사침 보호덮개가 있다. 주사침 보호덮개는 프리필드시린지를 다루는 사람이 주사침에 찔려 다치는 것을 방지하는 데 도움을 준다.
1 단계. 프리필드시린지 검사하기
액체에 기포가 보일 수 있으며, 이는 정상적인 현상이다. 기포를 제거하려고 하지 않는다.
• 프리필드시린지가 손상된 것으로 보이거나 주사 용액이 프리필드시린지에서 누출된 경우에는 프리필드시린지를 사용하면 안 된다.
• 프리필드시린지 라벨 및 박스에 인쇄된 사용기한이 지난 후에는 프리필드시린지를 사용하면 안 된다.
2 단계 – 주사침 뚜껑 제거하기
프리필드시린지에서 주사침 뚜껑을 한 방향으로 강하게 잡아당겨 제거한다. 주사침 끝에 액체 한 방울이 보일 수 있으며 이는 정상적인 현상이다. 주사침 뚜껑은 다시 끼우지 말고 버린다.
투여가 준비되기 전까지 주사침 뚜껑을 제거하지 않는다. 투여 전 미리 주사침 뚜껑을 제거하는 것은 주사침 안 제품 용액이 건조될 수 있으며, 이는 주사침을 막히게 할 수 있다.
3 단계- 주사침 삽입하기
주사 부위의 피부를 부드럽게 잡은 후 주사하는 동안 계속 잡고 있는다. 다른 손으로 주사침을 그림과 같이 약 45도 각도로 하여 주사한다.
4 단계- 투여 시작하기
피부를 계속 잡은 채로 플런저를 끝까지 천천히 눌러 이 약 용량이 다 투여되도록 한다.
주사침을 주사한 후 플런저를 누를 수 없는 경우, 새로운 제품을 사용하도록 한다.
5 단계- 투여 완료하기
그림과 같이 플런저 헤드가 주사침 보호덮개 날개 쪽으로 눌러 주사침 보호덮개를 활성화시킨다. 활성화된 주사침 보호덮개는 투여가 끝난 후에 주사침을 덮는다.
6 단계- 플런저 떼어내기
주사부위에 프리필드시린지를 그대로 유지한 채로, 주사침 보호덮개가 주사침을 덮을 때까지 플런저를 주사침 보호덮개 날개로부터 떼어낸다. 이후 주사부위에서 프리필드시린지를 제거한다.
7 단계 – 프리필드 시린지 폐기하기
프리필드시린지를 현지 규정에 따라 폐기한다.
13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 25℃ 이하 보관하며, 얼리지 않는다.
2) 이 약은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.
3) 사용하지 않은 의약품이나 폐기물은 관련 규정에 따라 폐기되어야 한다.
보관 방법
약을 어떻게 보관하나요?
밀봉용기, 25°C 이하 보관하며, 얼리지 않는다.
원료약품 및 분량 원문
총량 : 1프리필드시린지1.5밀리리터|성분명 : 인클리시란나트륨|분량 : 300|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :
환자용 안내 원문
14. 전문가를 위한 정보
1) 작용기전
이 약은 간세포의 흡수를 촉진하는 트리안테나리 N-아세틸갈락토사민 (triantennary GalNAc)와 결합된 콜레스테롤 강하 작용의 이중가닥 siRNA이다. 간세포에서 이 약은 RNA 간섭 기전을 이용하고 전단백질 전환효소 subtilisin/kexin type 9에 대한 mRNA의 촉매 분해를 유도한다. 이는 LDL-C 수용체 recycling 및 간세포 표면에서의 LDL-C 수용체 발현을 증가시켜 LDL-C의 흡수를 증가시키고 혈중 LDL-C 수치를 감소시킨다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
이 약의 전신 노출은 인클리시란나트륨으로서 단회 피하 투여 용량 25mg~800mg 범위에서 용량 비례적 증가를 나타냈다. 이 약의 권장용량(인클리시란으로서 284mg) 단회 피하 투여 후 최고 혈장농도까지의 시간 중앙값은 약 4시간이고, Cmax 평균은 509ng/mL였다. 혈장 농도는 투여 후 48시간 후에 미검출 수준에 도달하고, AUCinf 평균은 7980ng*h/mL였다. 이 약의 반복 피하 투여 시 약동학은 단회 피하 투여 시와 유사하였다.
(2) 분포
이 약의 임상적으로 의미있는 농도에서 in vitro 혈장 단백결합률은 87%였다. 건강한 성인에게 인클리시란으로서 284mg을 단회 피하 투여 시 겉보기 분포 용적은 약 500L였다. 비임상자료에 따르면 이 약은 콜레스테롤 강하의 표적 기관인 간에 대한 높은 선택성과 높은 흡수를 나타낸다.
(3) 대사
이 약은 주로 뉴클레아제에 의해 다양한 길이의 더 짧은 비활성 뉴클레오티드로 대사된다. 이 약은 CYP450 또는 수송체의 기질이 아니다.
(4) 배설
이 약의 최종 제거 반감기는 약 9시간이며, 여러 번 투여해도 축적되지 않는다. 이 약의 16%는 신장을 통해 제거된다.
(5) 약동학적/약력학적 상관관계
임상 1상 시험에서 이 약의 약동학 파라미터와 LDL-C 약력학 효과 사이에 해리가 관찰되었다. 이 약은 간세포에 선택적으로 전달되고, RNA 유도 침묵 복합체(RISC; RNA-induced silencing complex)에 결합하여 혈장 제거 반감기인 9시간보다 더 긴 작용 지속 시간을 나타냈다. 인클리시란으로서 284mg 용량 투여 시 LDL-C 감소 효과가 최대로 관찰되었으며 더 높은 용량은 더 큰 효과를 나타내지 않았다.
3) 약력학적 정보
이 약(인클리시란으로서 284mg)을 단회 피하 투여하였을 때, 투여 후 14일 이내에 LDL-C가 명백히 감소하였다. 투여 후 30~60일에는 평균 49~51%의 LDL-C 감소가 관찰되었고, 투여 후 180일에는 LDL-C가 약 53% 감소하였다.
임상 3상 시험에서 이 약을 총 4번(1일, 90일, 270일, 450일) 투여하였으며, LDL-C, 총콜레스테롤, 아포지단백 B(Apo B), 비-고밀도 지질 단백질 콜레스테롤(non-HDL-C)이 감소하였다.
4) 임상시험 정보
이 약의 유효성을 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 글로벌 3상 임상시험(ORION-9, -10, -11)에서 평가하였다. 등록된 환자들은 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 또는 ASCVD와 동등한 위험성이 있거나 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증(HeFH)으로 진단받은 환자였다.
환자들은 다른 지질 조절 요법 (에제티미브 등)을 병용하거나 병용하지 않은 상태에서, 최대 내약 용량의 스타틴을 복용하고 있거나, 스타틴 불내성 또는 금기 환자로 추가적인 LDL-C 감소가 필요했으며, 약 17%의 환자가 스타틴 불내성이 있었다. 이 약 인클리시란으로서 284mg 또는 위약을 피하 주사로 환자들에게 총 4번 1일, 90일(약 3개월), 270일(약 9개월) 및 450일(약 15개월) 투여하였으며, 540일(약 18개월)까지 추적 관찰하였다.
글로벌 3상 임상시험(ORION-9, -10, -11)을 통합 분석한 결과, 이 약을 피하 투여한 후 이르면 90일에 LDL-C가 50%~55% 감소하였으며(그림 1), 이는 장기 투여하는 기간 동안 유지되었다. LDL-C의 최대 감소는 두 번째 투여(90일) 이후인 임상 시험 시작일 기준 150일(약 5개월) 시점에 관찰되었다. LDL-C 감소 정도가 적은 증가율이지만 통계적으로 유의미한 최대 65%까지 감소 정도가 증가한 것은 낮은 LDL-C 베이스라인 수치(약 <2 mmol/L[77 mg/dL]), 높은 PCSK9 베이스라인 수치, 높은 스타틴 용량 및 스타틴 강도와 관련이 있었다.
그림 1. 시간에 따른 베이스라인 대비 LDL-C 수치의 변화율(%)(통합 분석)
(1) ASCVD 및 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자(ORION-10, -11)
ASCVD 및 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자를 대상으로 2건의 임상시험이 수행되었다. 환자들은 다른 지질 조절 요법(에제티미브 등)을 병용하거나 병용하지 않은 상태에서, 최대 내약 용량의 스타틴을 복용하고 있거나 스타틴 불내성 또는 금기 환자로 추가적인 LDL-C 감소가 필요하였다.
각 시험의 공동 일차 평가변수는 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)로 시간이 지남에 따라 이 약이 LDL-C 수치에 미치는 통합된 효과를 추정하였다.
ORION-10은 ASCVD 환자 1,561명을 대상으로 18개월 동안 수행된 다국가, 다기관, 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 3상 임상 시험이다.
연령 평균값은 66세(범위: 35~90세)였고, 65세 이상이 60%, 여성이 31%, 백인이 86%, 흑인이 13%, 아시아인 1%, 히스패닉이나 라티노가 14%였다. LDL-C 베이스라인 평균값은 2.7mmol/L (105mg/dL)이었다. 69%가 고강도 스타틴을, 19%가 중간강도 스타틴을, 1%가 저강도 스타틴을 복용하고 있었으며, 11%는 스타틴을 복용하지 않았다. 투여중인 스타틴의 종류는 주로 아토르바스타틴과 로수바스타틴이었다.
공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)은 -52% (95% CI: -56%, -49%; p <0.0001)로 관찰되었다.(표 2)
또 다른 공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 -54% (95% CI: -56%, -51%; p <0.0001)로 관찰되었다(그림 2)
표2. 베이스라인 대비 510일 시점의 지질 수치 변화율(%)(ORION-10)
투여군
LDL-C
총콜레스테롤
non-HDL-C
Apo B
Lp(a)*
베이스라인
(mg/dL)**
105
181
134
94
122
510일 (베이스라인 대비 평균 변화율(%))
위약군
(n=780)
1
0
0
-2
4
인클리시란군
(n=781)
-51
-34
-47
-45
-22
위약군과의 차이
(LS 평균) (95% CI)
-52
(-56, -49)
-33
(-35, -31)
-47
(-50, -44)
-43
(-46, -41)
-26
(-29, -22)
Apo B = 아포지단백 B; CI = 신뢰 구간; LDL-C = 저밀도 지질단백 콜레스테롤; Lp(a) = 지질단백질(a); LS =최소 제곱; Non-HDL-C = 비-고밀도 지질단백 콜레스테롤.
* 540일차에서; Lp(a) 수치의 백분율 변화 중간값., ** Lp(a)의 경우 nmol/L
그림 2. 시간에 따른 베이스라인 대비 LDL-C 수치의 변화율(%)(ORION-10)
베이스라인 대비 510일 시점에서 ASCVD 환자의 LDL-C 목표값인 <1.8mmol/L(70mg/dL)을 달성한 시험자의 비율(%)은 위약군 18%, 인클리시란군 84%였다.
베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 모든 하위군(인구통계학적, 기저질환 상태(성별, 연령, 체질량 지수, 인종, 스타틴 사용), 동반질환, 지리적 위치)에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다(p<0.0001).
ORION-11은 ASCVD 및 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자 1,617명을 대상으로 18개월 동안 수행된 다국가, 다기관, 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 3상 임상 시험이다. 75% 이상이 고강도 스타틴을 복용하고 있었으며, 87%가 ASCVD 이력이 있었고 13%가 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자였다.
연령 평균값은 65세(범위: 20~88세)였고, 65세 이상이 55%, 여성이 28%, 백인이 98%, 흑인이 1%, 아시아인 1%, 히스패닉이나 라티노가 1%였다. LDL-C 베이스라인 평균값은 2.7mmol/L (105mg/dL)이었다. 78%가 고강도 스타틴을, 16%가 중간강도 스타틴을, 0.4%가 저강도 스타틴을 복용하고 있었으며, 5%는 스타틴을 복용하지 않았다. 투여중인 스타틴의 종류는 주로 아토르바스타틴과 로수바스타틴이었다.
공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)은 -50% (95% CI: -53%, -47%; p<0.0001)로 관찰되었다.(표 3)
또 다른 공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 -49% (95% CI: -52%, -47%; p<0.0001)로 관찰되었다(그림 3)
표 3. 베이스라인 대비 510일 시점의 지질 수치 변화율(%)(ORION-11)
투여군
LDL-C
총콜레스테롤
non-HDL-C
Apo B
Lp(a)*
베이스라인
(mg/dL)**
105
185
136
96
107
510일 (베이스라인 대비 평균 변화율(%))
위약군
(n=807)
4
2
2
1
0
인클리시란군
(n=810)
-46
-28
-41
-38
-19
위약군과의 차이
(LS 평균) (95% CI)
-50
(-53, -57)
-30
(-32, -28)
-43
(-46, -41)
-39
(-41, -37)
-19
(-21, -16)
Apo B = 아포지단백 B; CI = 신뢰 구간; LDL-C = 저밀도 지질단백 콜레스테롤; Lp(a) = 지질단백질(a); LS =최소 제곱; Non-HDL-C = 비-고밀도 지질단백 콜레스테롤.
* 540일차에서; Lp(a) 수치의 백분율 변화 중간값., ** Lp(a)의 경우 nmol/L
그림 3. 시간에 따른 베이스라인 대비 LDL-C 수치의 변화율(%)(ORION-11)
510일 시점에 ASCVD 환자 중 LDL-C 목표값인 <1.8mmol/L(70mg/dL)을 달성한 환자의 비율(%)은 위약군 16%, 인클리시란군 82%였고, ASCVD 동등 위험성이 있는 환자 중 LDL-C 목표값인 <2.6mmol/L (100mg/dL)을 달성한 환자의 비율(%)은 위약군 31%, 인클리시란군 78%였다.베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 모든 하위군(인구통계학적, 기저질환 상태(성별, 연령, 체질량 지수, 인종, 스타틴 사용), 동반질환, 지리적 위치)에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다(p<0.0001).
(2) 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증 (HeFH) 환자(ORION-9)
ORION-9은 이형접합 가족형 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자 482명을 대상으로 18개월 동안 수행된 다국가, 다기관, 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 3상 임상시험이다. 환자들은 다른 지질 조절 요법(에제티미브 등)을 병용하거나 병용하지 않은 상태에서, 최대 내약 용량의 스타틴을 복용하고 있거나, 스타틴 불내성 또는 금기 환자로 추가적인 LDL-C 감소가 필요하였다. HeFH의 진단은 유전자형 또는 임상 기준(Simon Broome 또는 WHO/네덜란드 지질 네트워크 기준(Dutch Lipid Network criteria)에 따른 "명백한 FH(definite FH)")에 의해 이루어졌다.
공동 일차 평가변수는 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)으로 시간이 지남에 따라 이 약이 LDL-C 수치에 미치는 통합된 효과를 추정하였다. 주요 이차 평가변수는 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(mg/dL), 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(mg/dL), 베이스라인 대비 510일 시점의 PCSK9, TC, ApoB 및 non-HDL-C 수치 변화율(%)이었다. 추가 이차 평가변수는 베이스라인 대비 510일 시점에서 ASCVD 위험도 수준에 따라 LDL-C 목표값을 달성한 시험자의 비율(%)이었다.연령 평균값은 55세(범위: 21~80세)였고, 65세 이상이 22%, 여성이 53%, 백인이 94%, 흑인이 3%, 아시아인 3%, 히스패닉이나 라티노가 3%였다.
LDL-C 베이스라인 평균값은 4.0mmol/L (153mg/dL)이었다. 74%가 고강도 스타틴을, 15%가 중간강도 스타틴을, 10%는 스타틴을 복용하지 않았다. 52%가 에제티미브를 복용하였으며, 투여중인 스타틴의 종류는 주로 아토르바스타틴과 로수바스타틴이었다.
공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)은 -48% (95% CI: -54%, -42%; p<0.0001)로 관찰되었다.(표 4)
또 다른 공동 일차 평가변수인 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 -44% (95% CI: -48%, -40%; p<0.0001)로 관찰되었다(그림 4)
표 4. 베이스라인 대비 510일 시점의 지질 수치 변화율(%)(ORION-9)
투여군
LDL-C
총콜레스테롤
non-HDL-C
Apo B
Lp(a)*
베이스라인
(mg/dL)**
153
231
180
124
121
510일 (베이스라인 대비 평균 변화율(%))
위약군
(n=240)
8
7
7
3
4
인클리시란군
(n=242)
-40
-25
-35
-33
-13
위약과의 차이
(LS 평균) (95% CI)
-48
(-54, -42)
-32
(-36, -28)
-42
(-47, -37)
-36
(-40, -32)
-17
(-22, -12)
Apo B = 아포지단백 B; CI = 신뢰 구간; LDL-C = 저밀도 지질단백 콜레스테롤; Lp(a) = 지질단백질(a); LS =최소 제곱; Non-HDL-C = 비-고밀도 지질단백 콜레스테롤.
* 540일차에서; Lp(a) 수치의 백분율 변화 중간값., ** Lp(a)의 경우 nmol/L
그림 4. 시간에 따른 베이스라인 대비 LDL-C 수치의 변화율(%)(ORION-9)
베이스라인 대비 510일 시점에서 ASCVD 환자의 LDL-C 목표값인 <1.8mmol/L(70mg/dL)을 달성한 시험자의 비율(%)은 위약군 1.4%, 인클리시란군 52.5%였다. 베이스라인 대비 510일 시점에서 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자의 LDL-C 목표값인 <2.6mmol/L (100mg/dL)을 달성한 시험자의 비율(%)은 위약군 8.9%, 인클리시란군 66.9%였다.
베이스라인 대비 510일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 540일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 모든 하위군(인구통계학적, 기저질환 상태(성별, 연령, 체질량 지수, 인종, 스타틴 사용), 동반질환, 지리적 위치)에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다(p<0.05).
(3) ASCVD 및 ASCVD 동등 위험성이 있는 아시아인 환자(ORION-18)
ORION-18은 ASCVD 및 ASCVD 동등 위험성이 있는 아시아인 환자 344명을 대상으로 12개월 동안 수행된 다국가(싱가포르, 대만, 한국, 중국), 다기관, 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 3상 임상 시험이다.
이 약 인클리시란으로서 284mg 또는 위약을 피하 주사로 환자들에게 총 3번 1일, 90일(약 3개월) 및 270일(약 9개월) 투여하였으며, 360일(약 12개월)까지 추적 관찰하였다.
94.5%가 ASCVD 이력이 있었고 5.5%가 ASCVD 동등 위험성이 있는 환자였으며, HeFH 환자는 10.5%였다.
연령 평균값은 59.5세(범위: 23~91세)였고, 65세 이상이 36%, 여성이 25%, 중국인 75%, 한국인 24%였다. LDL-C 베이스라인 중앙값은 100mg/dL이었다. 69%가 고강도 스타틴을, 28%가 중간강도 스타틴을, 3.2%가 저강도 스타틴을 복용하거나 스타틴을 복용하지 않았으며, 31%에서 스타틴 불내성이 있었다. 투여중인 스타틴의 종류는 주로 아토르바스타틴과 로수바스타틴이었다.
일차 평가변수인 베이스라인 대비 330일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)은 -57% (95% CI: -63%, -51%; p<0.0001)로 관찰되었다.(표 5)
주요 이차 평가변수인 베이스라인 대비 90일 이후부터 360일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 -56% (95% CI: -61%, -51%; p<0.0001)로 관찰되었다(그림 5)
표 5. 베이스라인 대비 330일 시점의 지질 수치 변화율(%)(ORION-18)
투여군
LDL-C
총콜레스테롤
non-HDL-C
Apo B
Lp(a)*
330일 (베이스라인 대비 평균 변화율(%))
위약군
(n=174)
1.40
1.08
0.76
-0.65
-2.57
인클리시란군
(n=170)
-55.77
-31.88
-46.66
-42.95
-38.71
위약군과의 차이
(LS 평균) (95% CI)
-57.17
(-63.07, -51.27)
-32.96 (-37.16, -28.76)
-47.42 (-52.79, -42.05)
-42.30 (-46.92, -37.69)
-36.15 (-43.89, -28.40)
Apo B = 아포지단백 B; CI = 신뢰 구간; LDL-C = 저밀도 지질단백 콜레스테롤;
Lp(a) = 지질단백질(a); LS =최소 제곱; Non-HDL-C = 비-고밀도 지질단백 콜레스테롤
그림 5. 시간에 따른 베이스라인 대비 LDL-C 수치의 변화율(%)(ORION-18)
베이스라인 대비 330일 시점의 LDL-C 수치의 변화율(%)과 베이스라인 대비 90일 이후부터 360일까지 LDL-C 수치의 시간 보정 변화율(%)은 모든 하위군(인구통계학적, 기저질환 상태(성별, 연령, 체질량 지수, 인종, 스타틴 사용), 동반질환, 지리적 위치)에서 유사한 감소를 나타내었다.
5) 비임상시험 정보
(1) 발암성 및 변이원성
TgRasH2 마우스를 대상으로 한 6개월 발암성 시험과 Sprague-Dawley 랫드를 대상으로한 2년 발암성 시험이 수행되었다. TgRasH2 마우스에게 이 약(인클리시란나트륨) 300, 600, 1,500 mg/kg을 28일마다 6개월간 피하주사, Sprague-Dawley 랫드에게 이 약(인클리시란나트륨) 40, 95, 250 mg/kg를 28일마다 2년간 투여하였을 때, 발암성은 확인되지 않았다.
박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, 사람의 말초 혈액 림프구를 이용한 염색체이상시험, 랫드 골수 소핵시험의 유전독성시험 결과, 변이원성 및 염색체 이상 유발 가능성은 관찰되지 않았다.
(2) 생식 독성
수컷 SD 랫드에게 이 약(인클리시란나트륨) 10, 50, 250 mg/kg를 14일마다 피하주사 하였을 때, 이 약은 정자 형성, 수태능 및 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았다.
암컷 SD 랫드에게 교배 전 및 교배 중에는 이 약(인클리시란나트륨) 10, 50, 250 mg/kg를 4일에 한 번, 이후 임신 7일차까지는 이 약(인클리시란나트륨) 10, 50, 150 mg/kg를 매일 피하주사 하였을 때, 이 약은 생식능 및 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았다.
SD 랫드와 토끼에 대한 배태자 발생독성시험에서 이 약(인클리시란나트륨) 50, 100, 150 mg/kg를 기관 형성기 동안 1일 1회 피하 투여하였을 때, 배태자 사망, 태아독성 또는 최기형성은 관찰되지 않았다. 이 약은 태자의 혈장에서 검출되었는데, 농도는 용량이 증가함에 따라 증가하였으나 모체에 비하면 매우 낮았다(65~154배). 모든 용량군에서 태자의 간에서는 이 약이 검출되지 않았다.
SD 랫드에서 수행된 출생전후 발달 시험에서 교배 후 6일부터 수유 20일차까지 이 약(인클리시란나트륨) 50, 100, 150 mg/kg을 1일 1회 피하주사 하였을 때, 태자에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았다.
어디에서 가져온 정보인가요?
- 출처
- 식품의약품안전처 품목허가정보
- 원문 갱신
- 2025-02-12
- 데이터 가져온 날
- 2026-09-07
- 허가일
- 2024-06-20
- 성상
- 이 약은 무색 내지 연한 노란색의 주사액이 충전되어 있는 주사침이 부착된 투명 유리의 프리필드시린지이다
- 포장단위
- 1 프리필드시린지/상자 - 1프리필드시린지/상자[300mg/1.5mL]
- 사용기간
- 제조일로부터 36 개월
- ATC 코드
- C10AX16
- 품목기준코드
- 202401494
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