성분
수팀리맙아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인
표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.
효능·효과
어떤 증상에 사용하는 약인가요?
한랭응집소병(Cold Agglutinin Disease)이 있는 성인 환자의 용혈 치료
복용법·사용법
연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요
이 약은 혈액 질환 치료에 숙련된 의사의 감독 하에, 의료 전문가에 의해 투여되어야 한다.
보체 결핍이 지속되는 환자는 최신 국내 예방접종 관리지침에 따라 예방접종을 받아야 한다(사용상의 주의사항 중 ‘4. 일반적 주의’항 참조).
1. 용량 및 일정
이 약의 투여 용량은 체중에 따라 결정한다. 체중이 39 kg 이상 75 kg 미만인 환자에게는 6,500 mg, 체중이 75 kg 이상인 환자에게는 7,500 mg을 투여한다. 첫 2주 동안은 주 1회 정맥 투여하며, 이후에는 2주 간격으로 투여한다. 이 약은 권장 투여 시점에 맞춰, 또는 해당 일정으로부터 2일 이내에 투여한다. 이 약은 특별한 의학적 중단 사유가 없는 한, 만성 질환 치료를 위해 지속적으로 사용한다.
2. 투여방법
이 약은 반드시 정맥 주입(intravenous infusion)으로 투여한다. 급속 정맥 주사(intravenous push)나 일시 정맥 주사(intravenous bolus)로 투여해서는 안 된다.
이 약은 원액 그대로 또는 희석하여 투여할 수 있다. 정맥 주입 속도는 아래 표 1 또는 표 2에 제시된 속도를 따른다. 조제 방법에 대한 자세한 내용은 ‘사용상의 주의사항’ 중 ‘10. 적용상의 주의’항을 참고한다.
표 1. 희석 없이 사용하는 경우
체중 범위
투여량(mg)
필요한 바이알 수
주입량 (mL)
최대 주입 속도 (mL/시간)
39 kg 이상~ 75 kg 미만
6,500
6
130
130*
75 kg 이상
7,500
7
150
150*
*심폐 질환 환자는 120분에 걸쳐 주입할 수 있음
표 2. 0.9% 염화나트륨 주사액으로 희석하여 사용하는 경우
체중 범위
투여량 (mg)
필요한 바이알 수
이 약 주입량(mL)
희석용 생리식염수 주입량(mL)
총 주입량 (mL)
최대 주입 속도(mL/시간)
39 kg 이상 ~ 70 kg 미만
6,500
6
130
370
500
250
70 kg 이상 ~ 75 kg 미만
6,500
6
130
370
500
500*
75 kg 이상
7,500
7
150
350
500
500*
*심폐 질환 환자는 120분에 걸쳐 주입할 수 있음
이 약 투여 중 이상반응이 발생한 경우, 담당 의사의 판단에 따라 주입 속도를 늦추거나 투여를 중단할 수 있다. 과민반응이 발생한 경우 이 약 투여를 중단하고 적절한 치료를 시작한다. 초회 투여 시에는 투여 완료 후 최소 2시간 동안 주입 반응 및/또는 과민반응의 징후나 증상을 확인하기 위해 환자를 모니터링한다. 이후 투여 시에는 각 투여 완료 후 1시간 동안 환자를 모니터링하여 주입 반응의 징후 또는 증상을 확인한다.
3. 투여를 놓친 경우
투여를 놓친 경우 가능한 한 빨리 해당 용량을 투여한다. 마지막 투여 후 17일을 초과한 경우에는 첫 2주 동안 주 1회 투여한 뒤, 이후에는 2주 간격으로 투여를 지속한다(‘1. 용량 및 일정’항 참조).
복용 전 주의사항
질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 감염
이 약은 고전적 보체 경로를 표적으로 하며, 보체 단백질 C1s에 특이적으로 결합함으로써 보체 단백질 C4의 절단을 억제한다. 이 약은 렉틴 경로 및 대체 경로에는 영향을 미치지 않지만, 수막구균, 폐렴구균, 헤모필루스 인플루엔자 등 피막성 세균에 의한 중대한 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다. 이 약의 투여를 시작하기 전에, 환자는 피막성 세균에 대한 예방접종을 받아야 한다(‘4. 일반적 주의’ 항 참조).
한랭응집소병 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자에게서 패혈증을 포함한 중대한 감염이 보고되었다(‘3. 이상사례’ 항 참조). 활동성의 중대한 감염이 있는 환자에게는 이 약의 투여를 시작해서는 안 된다. 감염의 초기 징후와 증상에 대해 환자를 지속적으로 관찰하고, 감염이 의심되는 경우 즉시 환자를 평가한다. 또한, 이러한 징후와 증상, 그리고 발생 시 취해야 할 즉각적인 의료적 조치에 대해 환자에게 안내해야 한다.
활동성 전신 감염이 있는 환자에게 이 약을 투여하는 경우, 감염 악화의 징후 및 증상을 면밀히 관찰해야 한다. 일부 감염은 조기에 진단 및 치료되지 않을 경우, 급속히 진행되어 생명을 위협하거나 치명적인 경과를 초래할 수 있다. 중대한 감염, 만성 전신 감염 또는 면역 저하 상태일 가능성이 있는 환자에게 투여 시에는 주의가 필요하다.
바이러스성 간염 및 HIV 감염 환자는 임상시험에서 제외되었다. 치료 전 및 치료 중에 B형 간염, C형 간염 또는 HIV 감염 진단을 받은 경우 반드시 담당 의사에게 알려야 한다. 이러한 감염 병력이 있는 환자를 치료할 때에는 각별한 주의가 필요하다.
2) 과민반응
다른 단백질 제제와 마찬가지로, 이 약 투여 시 아나필락시스를 포함한 과민반응이 발생할 수 있다. 임상시험에서 이 약에 의한 중대한 과민반응은 관찰되지 않았다(‘3. 이상사례’ 항 참조). 과민반응이 발생하는 경우, 이 약을 중단하고 적절한 치료를 시작한다.
3) 주입 관련 반응
이 약의 주입 중 또는 주입 직후에 주입 관련 반응이 발생할 수 있다(‘3. 이상사례’ 항 참조). 환자를 면밀히 관찰하고, 주입 관련 반응이 발생할 경우 주입을 중단한 후 적절한 치료를 시작해야 한다.
4) 전신 홍반성 루푸스
유전성 고전적 보체 결핍이 있는 사람은 전신 홍반성 루푸스(SLE) 발생 위험이 더 높다. 전신 홍반성 루푸스 환자는 이 약의 임상시험에서 제외되었다. 이 약으로 치료받는 환자는 전신 홍반성 루푸스의 징후 및 증상에 대해 면밀히 관찰하고 적절한 평가를 받아야 한다. 전신 홍반성 루푸스 환자 또는 전신 홍반성 루푸스의 징후 및 증상이 나타나는 환자에게는 이 약을 신중히 사용해야 한다.
5) 이 약 중단 후 한랭응집소병 증상 재발 관찰
이 약의 용혈 억제 효과는 치료 종료 후 감소한다. 따라서, 이 약의 투여를 중단한 경우, 총 빌리루빈 또는 젖산탈수소효소(LDH) 수치의 상승과 헤모글로빈 감소, 또는 피로, 호흡 곤란, 두근거림, 헤모글로빈뇨 등의 용혈의 징후 및 증상이 재발하는지 주의 깊게 관찰해야 한다. 치료 중단 이후 용혈의 징후 및 증상이 나타날 경우 이 약의 치료 재개를 고려해야 한다.
3. 이상사례
1) 안전성 프로파일 요약
한랭응집소병(CAD) 환자 66명을 대상으로 한 3상 무작위 배정, 위약 대조 연구(CADENZA)와 단일군 공개 연구(CARDINAL) 임상시험에서 이 약과 관련하여 가장 흔하게 보고된 이상반응은 다음과 같다: 두통, 고혈압, 요로 감염, 상기도 감염, 비인두염, 구역, 복통, 주입 관련 반응, 그리고 청색증(말단청색증으로 보고됨).
2) 이상반응 목록
표 1에 CADENZA 및 CARDINAL 연구에서 관찰된 이상반응을 기관계 분류에 따라 정리하였다.
표 1. CADENZA 및 CARDINAL연구에서 보고된 이상반응 목록
기관계 분류
매우 흔하게 (≥1/10)
흔하게 (≥1/100, <1/10)
대표 용어
n (%)(N=66)
대표 용어
n (%)(N=66)
감염 및 기생충 감염
요로 감염
8 (12.1%)
하기도 감염c
6 (9%)
방광염
7 (10.6%)
요로성 패혈증
1 (1.5%)
상기도 감염a
12 (18.1%)
대장균 요로 감염
4 (6.1%)
비인두염b
14 (21.2%)
세균성 요로 감염
3 (4.5%)
위장염
7 (10.6%)
세균성 방광염
1 (1.5%)
비염
7 (10.6%)
구강 헤르페스
3 (4.5%)
단순 포진 바이러스 혈증
1 (1.5%)
대상 포진
2 (3.0%)
단순 포진
1 (1.5%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
발열f
2 (3.0%)
한랭감f
1(1.5%)
주입 관련 반응 f
4 (6.1%)
신경계 장애
두통
14 (21.2%)
조짐f
1 (1.5%)
어지러움f*
1 (1.5%)
혈관 장애
고혈압d
20 (30.3%)
저혈압f*
2 (3.0%)
청색증(말단 청색증으로 보고)
13 (19.7%)
스트레스 심근 병증f
1(1.5%)
레이노 현상
7 (10.6%)
위장관 장애
복통e
12 (18.2%)
설사f
1(1.5%)
구역
12 (18.2%)
소화 불량f
1(1.5%)
아프타성 궤양f
1(1.5%)
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
흉부 불편감f*
1(1.5%)
피부 및 피하 조직 장애
소양증f*
1(1.5%)
a상기도 감염: 상기도 감염, 기관지염, 바이러스 상기도 감염
b비인두염: 비인두염, 인두염
c하기도 감염: 클레브시엘라 폐렴, COVID-19 폐렴, 하기도 감염, 바이러스 기도 감염, 기도 감염, 폐렴
d고혈압: 고혈압, 혈압 증가, 본태성 고혈압, 고혈압 위기, 백색막 고혈압
e복통: 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통
f주입 관련 반응: 모두 이 약 주입 시작 후 24시간 이내에 발생.
*표에는 과민반응을 시사하는 사례들도 포함되어 있음
3) 중대한 감염
CADENZA 및 CARDINAL 연구에 참여한 66명의 환자 중 10명(15.2%)에서 중대한 감염이 보고되었다. 이상반응 표에 기재된 중대한 감염에는 호흡기 감염[클레브시엘라 폐렴 (n=1), 기도 감염 (n=1), COVID-19 폐렴 (n=1)], 요로 감염 [요로성 패혈증 (n=1), 요로 감염 (n=1), 세균성 요로 감염 (n=1)], 대상 포진(n=1)이 포함된다. 이 약은 클레브시엘라 폐렴에 의한 중대한 감염으로 사망에 이른 1명의 환자에서 중단되었다. 그 외 감염으로 인한 사망 사례는 보고되지 않았다.
4) 면역원성
모든 치료용 단백질 의약품과 마찬가지로 이 약도 면역원성을 유발할 수 있다. 항체 형성의 검출은 분석법의 민감도와 특이성에 크게 영향을 받는다. 또한, 항약물항체(중화항체 포함)의 발생률은 분석법, 검체 취급 방법, 검체 채취 시점, 병용 약물, 기저 질환 등 여러 요인의 영향을 받을 수 있다. 따라서, 아래 연구에서의 항약물항체 발생률을 다른 연구나 제품과 비교하는 것은 부정확할 수 있다.
CARDINAL 및 CADENZA 연구의 치료 기간 동안 이 약을 투여 받은 환자 66명 중 8명(12%)에서 항약물항체가 발생했다(최대 노출기간: 177주). 치료 기간 동안 항약물항체가 이 약의 약동학, 약력학, 안전성 또는 유효성에 임상적으로 유의한 영향을 미친 사례는 확인되지 않았다.
4. 일반적 주의
이 약과 같은 보체 억제제를 투여받는 환자는 최신 국내 예방접종 관리지침에 따라, 수막구균 및 폐렴구균 백신을 포함한 예방접종을 시행해야 한다. 현행 지침에 따라 재접종도 시행해야 한다. 피막성 세균에 대한 예방접종 이력이 없는 환자는 이 약의 첫 투여 최소 2주 전에 예방접종을 완료해야 한다. 예방접종을 받지 않은 환자에게 이 약의 투여가 긴급히 필요한 경우에는 가능한 한 빨리 백신을 접종한다. 이 약을 투여받는 환자에서 감염 예방을 위한 항생제 예방요법의 유익성과 위험성은 아직 확립되지 않았다.
5. 상호작용
상호작용 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 재조합 인간 단백질이므로 cytochrome P450 (CYP450)에 의해 매개되는 약물상호작용 가능성은 낮은 것으로 간주된다. CYP 효소 기질과의 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 그러나 이 약은 인터루킨6(IL-6)과 같은 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키며, IL-6는 간의 특정 CYP450 효소(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4)의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다. 따라서 CYP450 1A2, 2C9, 2C19, 3A4의 기질을 병용 투여 중인 환자, 특히 치료지수가 좁은 약물(와파린, 카르바마제핀, 페니토인, 테오필린 등)을 복용 중인 환자에게 이 약 치료를 시작하거나 중단할 때는 주의가 필요하며, 필요 시 용량 조절을 고려해야 한다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임신 중 이 약의 사용에 대한 이용 가능한 자료는 없다. 따라서 이 약의 임신 중 안전성에 대해서는 결론을 내릴 수 없다. 사람의 IgG 항체는 태반을 통과하는 것으로 알려져 있으므로, 이 약은 모체로부터 태아에게 전달될 수 있다. 기관형성기부터 분만까지의 기간 동안, 사람에서 권장되는 최대 용량 기준 AUC의 약 2~3배에 해당하는 노출 수준으로 이 약을 정맥 투여한 시노몰구스 원숭이 실험에서는 태아 발달에 유해한 영향이 관찰되지 않았다. 임신 중 이 약의 투여는 모체에 대한 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하는 경우에만 사용해야 한다.
2) 수유부
이 약이 모유로 분비되는지, 모유 생성에 영향을 미치는지, 또는 수유 중인 영아에게 어떤 영향을 미치는지에 대한 이용 가능한 자료는 없다. 사람의 IgG 항체는 모유를 통해 분비되는 것으로 알려져 있으므로, 이 약은 모유를 통해 전달될 가능성이 있다. 따라서 이 약의 수유 중 안전성에 대해서는 결론을 내릴 수 없다. 수유 중 이 약의 투여는 모체에 대한 잠재적 유익성이 수유 중인 영아에 대한 잠재적 위험을 상회하는 경우에만 사용해야 한다.
3) 수태능
수컷 및 암컷의 수태능에 대한 이 약의 영향은 동물에서 연구되지 않았다. 그러나 사람에서 권장되는 최대 용량에 따른 노출량의 약 4배에 해당하는 노출에서 수행된 반복투여독성시험에서, 시노몰구스 원숭이의 생식 기관에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
만 18세 미만 소아에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
65세 이상 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다(‘12. 전문가를 위한 정보’ 항 ‘2) 약동학적 정보’ 참조).
이 약의 임상시험에 참여한 한랭응집소병 환자 66명 중 65%는 65세 이상이었으며, 27%는 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자 간에 안전성 또는 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았으며, 다른 임상 경험에서도 연령에 따른 반응 차이는 확인되지 않았다. 그러나 일부 고령 환자에서 민감도가 더 높을 가능성을 배제할 수는 없다.
9. 과량투여시의 처치
과량투여가 발생한 경우, 이 약의 투여를 즉시 중단하고, 경과를 주의 깊게 관찰할 것이 권장된다.
10. 적용상의 주의
이 약은 단회 투여용 바이알 형태의 용액으로 제공되며 무균 조제 기술을 갖춘 보건의료전문가가 조제해야 한다.
1) 조제 방법
- 냉장 보관된 약을 꺼낸다. 거품 생성을 최소화하기 위해 흔들지 않는다.
- 투여 전 바이알을 육안으로 확인하여 이물이나 변색 여부를 검사한다. 이 약은 투명 내지 약간의 유백색이며 무색 내지 옅은 노랑색을 띠는 액체이다. 변색되었거나 이물이 보이는 경우에는 투여하지 않는다.
- 이 약은 희석하지 않고 그대로 사용하거나, 희석하여 사용할 수 있다.
• 희석하지 않고 사용하는 경우, 권장 용량에 따라 계산된 약물의 양을 적절한 수의 바이알에서 뽑아 빈 주입백에 옮긴다(용법·용량 중 ‘표1’ 참조).
• 희석하여 사용하는 경우, 권장 용량에 따라 계산된 약물의 양을 적절한 수의 바이알에서 뽑아 0.9% 염화나트륨 주사액으로 희석하여 총 용량이 500mL가 되도록 준비한다(용법·용량 중 ‘표2’ 참조).
- 바이알에 남은 미사용 분량은 폐기한다.
- 조제된 용액은 즉시 투여해야 한다.
2) 투여 방법
- 투여 전 주입액을 상온(15°C~25°C)으로 맞춘다. 주입 속도는 ‘용법·용량’을 참조하며, 환자의 체중에 따라 1~2시간에 걸쳐 주입한다. 반드시 0.22μm 필터를 통해 주입해야 하며, 주입 가온기(infusion warmer) 사용 시 온도는 40°C를 초과하지 않아야 한다.
- 주입 직전, 주입용 카테터와 튜브는 주입액으로 프라이밍해야 하며, 주입 완료 후 즉시 약 20 mL의 0.9% 염화나트륨 주사액으로 관류(flush)해야 한다.
- 이 약과 호환성이 확인된 주입세트 재질은 다음과 같다.
• 주입백: DEHP(디에틸헥실프탈레이트)-폴리염화비닐(PVC), 에틸비닐아세테이트(EVA), 폴리올레핀(PO)
• 주입 세트: DEHP-PVC, 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌(PE)
• 바이알 어댑터: 폴리카보네이트(PC), 아크릴로니트릴-부타디엔-스타이렌(ABS)
- 배합 적합성에 대한 연구가 없는 경우, 이 약은 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.
3) 보관방법
- 조제된 용액은 미생물학적 관점에서 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우, 보관 시간과 조건은 사용자에게 책임이 있다.
- 조제된 용액의 물리화학적 안정성은 15°C ~ 25°C에서 16시간 동안 또는 2°C ~ 8°C에서 72시간 동안 입증되었다. 바이알 개봉 후 주입백으로 옮기는 과정이 통제되고 검증된 무균 환경에서 이루어진 경우가 아니라면, 일반적으로 2°C ~ 8°C에서는 24시간, 15°C~25°C에서는 8시간을 넘기지 않아야 한다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 차광을 위해 원래 포장 상태로 2°C ~ 8°C에서 냉장 보관한다.
2) 냉동하지 않는다.
3) 흔들지 않는다.
보관 방법
약을 어떻게 보관하나요?
밀봉용기, 차광 및 냉장 (2-8℃) 보관. 얼리지 말 것.
원료약품 및 분량 원문
총량 : 1바이알22밀리리터|성분명 : 수팀리맙|분량 : 1100|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 : 숙주: CHO-M, 벡터: Puro_BT+SLX-397X_IP103_SP_VH4_variantVH3_Sc, Puro_BT+SLX-397X_IP103_SP_VK2_variantVK1_Sc
환자용 안내 원문
12. 전문가를 위한 정보
1) 작용 기전
이 약은 IgG4 아형의 단일클론항체(mAb)로, 고전적 보체 경로(classical complement pathway, CP)를 억제하며, C4를 절단하는 세린 프로테아제인 보체 단백질 C1s에 특이적으로 결합한다. 이 약은 렉틴 경로 및 대체 보체 경로의 활성은 억제하지 않는다. C1s 수준에서 고전적 보체 경로를 억제함으로써, 적혈구 표면에 보체 옵소닌의 침착을 방지하여 한랭응집소병 환자에서 용혈을 억제하며, 염증 반응을 유도하는 아나필락시스독소(anaphylatoxins)인 C3a 및 C5a와 이후의 말단 보체 복합체인 C5b-9의 생성을 차단한다.
2) 약력학적 정보
이 약 첫 투여 후 고전적 보체 경로가 즉각적으로 억제되었으며, 그 억제율은 90%를 초과하는 수준으로 나타났다. 약물 농도가 100 μg/mL를 초과하는 모든 한랭응집소병 환자에서 이러한 억제 효과가 26주간의 전체 치료 기간 동안 지속되었다. 이 약의 첫 투여 후 1주 이내에 한랭응집소병 환자의 C4 수치는 정상 범위인 0.2g/L로 회복되었다. 이 약 투여 시작 이후 고전적 보체 경로의 완전한 억제는 용혈을 신속히 억제하였으며, 이는 빌리루빈 수치의 정상화, 젖산탈수소효소(LDH)의 감소, 합토글로빈 수치의 증가, 망상적혈구 수의 감소를 통해 입증되었다.
첫 투여 이후에는 빌리루빈 수치가 거의 정상화되었고, 헤모글로빈 수치가 1 g/dL을 초과하여 빠르게 증가함으로써 이 약의 보체 경로 억제 효과가 입증되었다. 한랭응집소병 환자에서 나타난 약력학적 반응의 정도와 지속기간은 이 약의 약물 노출 수준이 높을수록 증가했다.
3) 약동학적 정보
이 약의 약동학은 CARDINAL 연구에 참여한 24명과 CADENZA 연구에 참여한 42명, 총 66명의 환자를 대상으로 평가되었다. 권장 용량에 따라 이 중 51명은 6,500 mg을, 15명은 7,500 mg을 투여받았다. 권장 투여 용법에 따른 항정상태에서의 약물 노출량은 표 2에 제시되어 있다.
표 2. 항정상태에서의 약물 노출량
CARDINAL 및 CADENZA
투여량(mg)
Cmin(µg/mL)*
AUCSS(μg·h/mL)*
평균 (표준편차)
6,500 (n=51)
1,397 (721)
697,449 (256,234)
7,500 (n=15)
1,107 (661)
576,017 (253,776)
* AUCss = 항정 상태에 도달한 후 2회 연속 투여 사이의 곡선 아래 면적; Cmin = 항정 상태에서의 최저 농도로, 다음 투여 1시간 전에 측정된 농도로 정의됨
이 약 투여 시작 후 7주차에 항정상태에 도달했으며, 축적비는 2 미만이었다.
분포
한랭응집소병 환자에서 항정상태 시 중심구획과 말초구획의 분포용적은 약 5.8 L로 나타났다.
대사
이 약은 단백질로, 일반적으로 항체는 작은 펩티드 및 개별 아미노산으로 분해되어 대사된다고 알려져 있다.
배설
이 약의 반감기는 혈장 내 농도에 따라 달라지며, 항정상태에서의 총 청소율(선형 및 비선형 청소율)에 기반한 말단 소실 반감기는 16일이다.
직선성/비직선성
단회 투여 시, 이 약의 청소율은 30 mg/kg(약 2 g) 미만의 용량에서 급격히 감소하였으며, 60~100 mg/kg 범위에서는 용량과 관계없이 일정하게 유지되었다.
약동학/약력학 관계
이 약의 농도가 100 μg/mL를 초과할 경우 고전적 보체 경로의 최대 억제가 나타났다. 제안된 용법은 항정상태에서 이 약의 충분한 노출을 제공하여, 헤모글로빈, 빌리루빈, 총 C4 수치에 대한 임상적으로 유의한 약리학적 효과를 나타냈다.
특수 집단
이 약의 약동학적 특성에 대해 성별, 연령, 간기능 또는 신기능에 따른 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
항정상태에서의 노출 수준(Cmax, Cmin, AUC)은 체중에 따라 6,500 mg(75 kg 미만) 또는 7,500 mg (75 kg 이상)을 0일, 7일, 이후 14일 간격으로 투여한 기준으로 추정되었다. 집단 약동학 분석 결과, 남성(101명)과 여성(95명) 간의 노출 지표는 유사하게 나타났으며 인종별 분석에서도 백인(94명), 흑인(10명), 아시아인(42명) 간에 유사한 노출이 관찰되었다.
한편, 집단 약동학 분석에서는 체중과 민족(일본인 대비 비일본인)이 이 약의 약동학에 영향을 미치는 요인으로 나타났다. 체중이 높은 대상자에서는 이 약의 노출이 더 낮게 관찰되었으며, 이러한 체중의 영향은 체중에 따라 계층화된 권장 투여 용량에 반영되어 있다. 연구간 비교 결과, 30~100mg/kg 투여 후 일본인에서의 AUC0-168는 비일본인보다 최대 38% 더 높게 관찰되었지만, 그 차이는 임상적으로 유의하지 않았다.
4) 임상시험 정보
이 약의 안전성과 유효성은 한랭응집소병 환자를 대상으로 각각 26주동안 진행된 두 건의 3상 임상시험을 통해 평가되었다. CADENZA 연구는 42명의 환자(이 약 투여군 22명, 위약군 20명)를 대상으로 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조 방식으로 진행되었으며, CARDINAL 연구는 24명의 환자를 대상으로 공개, 단일군 임상시험으로 진행되었다. 6개월 치료 기간 종료 후(파트 A), 두 연구에 참여한 환자들은 장기적인 안전성과 반응 지속성을 평가하기 위한 연장 단계(파트B)로 진입하였다. CADENZA 연구에서는 추가 12개월, CARDINAL 연구에서는 추가로 24개월 동안 이 약을 계속 투여받았다. 두 연구 모두 마지막 투여 후 9주간의 추적 관찰 기간을 포함한다.
두 임상시험 모두 만성 용혈, 다중특이적 직접 항글로불린검사(DAT), C3d 특이적 단일특이적 DAT, 4°C에서 한랭응집소 역가 ≥ 64, IgG DAT ≤1+에 근거하여 한랭응집소병으로 진단된 환자를 포함했다. 감염, 류마티스 질환 또는 활동성의 명백한 혈액암에 기인한 한랭응집소증후군(CAS) 환자는 제외되었다. CADENZA 연구에 등록된 환자는 등록 전 6개월 이내 수혈 이력이 없거나 12개월 이내 1회 초과 수혈 이력이 없었으며, CARDINAL 연구에 등록된 환자는 등록 전 6개월 이내 최소 1회 이상의 수혈 이력이 있었다.
환자들은 체중에 따라 39kg 이상 75kg 미만인 경우 6500mg, 75kg 이상인 경우 7500mg의 용량으로 이 약을 0일, 7일, 이후 14일 간격으로 약 60분 동안 정맥 투여받았다. 저등급 림프 세포 증식성 질환의 병력이 있거나 해당 질환이 동반된 환자들도 시험에 포함되었다. 시험 대상자의 주요 기저 특성은 표 3에 요약되어 있다.
표 3. CADENZA 및 CARDINAL에 포함된 환자의 기저 특성
항목
통계지표
CADENZA
CARDINAL
위약 N=20
이 약 N=22
이 약 N=24
연령
평균
68.2
65.3
71.3
최소, 최대
51, 83
46, 88
55, 85
헤모글로빈
평균 (g/dL)
9.33
9.15
8.59
총 빌리루빈*
μmol/L
35.77 (1.75 X ULN)
41.17 (2 X ULN)
53.26 (2.6 × ULN†)
LDH†
평균 U/L
380.8
421.5
438.13
수혈 이력
지난 6개월 이내
평균 수혈 횟수 (범위)
0
0
3.2 (1, 19)
지난 12개월 이내
0
0.14 (0, 1)
4.8 (1, 23)
FACIT†-Fatigue 척도
평균
32.99
31.67
32.5
* CARDINAL 연구에서는 21명, CADENZA 연구에서는 위약군 18명, 이 약 투여군 20명의 환자가 빌리루빈 수치 분석에 포함되었으며, 이는 길버트 증후군 검사에서 양성이거나 검사 결과가 없는 환자들을 제외한 수치임
† ULN: Upper limit of normal(정상 상한선), LDH: Lactate dehydrogenase(젖산탈수소효소), FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-Fatigue는 피로 정도를 평가하는 척도로, 0점(가장 심한 피로)에서 52점(피로 없음)까지의 범위로 측정됨)
CADENZA 연구
파트 A 결과
총 42명의 환자가 무작위 배정되어, 25주 동안 이 약(22명) 또는 위약(20명)을 투여받았다.
유효성은 다음의 모든 1차 평가변수 기준을 충족한 환자의 비율을 기준으로 평가되었다: 치료 평가 시점(23주, 25주, 26주의 평균값)에서 기저치 대비 헤모글로빈 수치가 1.5 g/dL 이상 증가, 5주차부터 26주차까지 수혈을 받지 않았을 것, 5주차부터 26주차까지 임상시험계획서에서 허용된 범위를 초과하는 한랭응집소병에 대한 치료를 받지 않았을 것.
또한, 유효성은 다음 주요 2차 평가변수를 통해 추가 평가되었다: 헤모글로빈 수치의 기저치 대비 평균 변화, 삶의 질 변화를 평가하기 위한 FACIT-Fatigue 점수. 추가적인 2차 평가 변수로는 총 빌리루빈 수치 및 LDH 수치의 기저치 대비 평균 변화를 포함한 용혈의 실험실 지표가 평가되었다. 보조 유효성 자료로는 치료 시작 5주 이후의 수혈 횟수가 수집되었다.
치료 평가 시점(TAT)에서 이 약을 투여받은 22명의 환자 중 16명(72.7%; 95% 신뢰구간: 49.8%-89.3%)이 1차 평가변수 기준을 충족하였으며, 위약군에서는 20명 중 3명(15.0%; 95% 신뢰구간: 3.2%-37.9%)이 기준을 충족하였다. 한랭응집소병 환자에서 용혈 억제에 대한 이 약의 유효성은 아래 표 4에 제시된 여러 평가지표를 통해 입증되었다.
표 4. CADENZA 파트 A: 유효성 결과
매개변수
통계
위약
N=20
이 약
N=22
투여 효과
반응자a
n (%)
3 (15)
16 (72.7)
58.78 (34.6,
82.96)b
p-value
<0.001
헤모글로빈
베이스라인 대비 평균 변화(LS† Mean), g/dL
0.09
2.66
2.56
LS Mean의 95% CI
(1.75, 3.38)
p-value
<0.001
베이스라인에서 평균 변화가 있는 환자: 1.5 g/dL 이상
n (%)
3 (15)
16 (72.7)
NC
제5주부터 제26주까지 수혈을 받지 않은 환자(수혈 회피)
n (%)
16 (80)
18 (81.8)
NC
5주차부터 26주차까지 프로토콜에서 금지된 CAD 약물치료C를 받지 않은 환자
n (%)
20 (100)
19 (86.4)
NC
a 반응자 정의: 5주차부터 26주차까지 수혈을 받지 않고, 5주차부터 26주차까지 프로토콜에 따라 허용된 것 이상으로 CAD에 대한 치료를 하지 않고, 치료 평가 시점(23주, 25주, 26주의 평균값)에 헤모글로빈 수치가 기준선에서 1.5 g/dL 이상 증가한 환자
b Mantel-Haenszel stratum-weighted estimator의 비율차는 95% CI로 Sato variance estimator를 사용하여 계산됨. 계층화 요인은 기준선 헤모글로빈(< 중앙값 vs ≥ 중앙값) 및 지리적 위치(아시아/기타, 북미 및 유럽)
c 금지된 치료요법에는 리툭시맙 단독 또는 세포독성제와의 병용요법 포함.
† LS: Least Square
NC= Not calculated
CADENZA 연구 파트 A에서, 이 약 투여군에서는 평균 헤모글로빈 수치가 1주차에 1.19 g/dL, 3주차에 2.02 g/dL 증가한 것으로 나타났다. 반면, 위약군에서는 각각 0.25 g/dL, 0.31 g/dL 감소하였다. 이 약 투여군에서는 3주차부터 모든 시점에서 기저치 대비 평균 헤모글로빈 수치가 2 g/dL을 초과하여 증가하였다(그림 1 참조). 치료 평가 시점에서 이 약 투여군의 22명 중 17명(77.3%), 위약군의 20명 중 4명(20%)이 기저치 대비 1 g/dL 초과의 임상적으로 유의한 헤모글로빈 증가를 보였다. 또한, 26주차 시점에서 이 약 투여군에서는 대부분의 빈혈 증상이 개선되었으며, 증상 중증도의 감소 또한 위약군보다 더 높은 빈도로 보고되었다.
그림 1. CADENZA 파트 A: 방문 시점별 헤모글로빈의 기저치 대비 평균 변화-관찰값 기준-모든 분석 대상자군(Full Analysis Set)
치료 평가 시점에서, 이 약 투여군에서는 기저치 대비 평균 빌리루빈 수치가 22.13 μmol/L (표준편차 10.47) 감소한 것으로 보고되었다. 반면, 위약군에서는 평균 1.83 μmol/L(표준편차 13.894) 감소가 관찰되었다. 이 약 투여군의 평균 빌리루빈 수치는 첫 평가 시점(1주차)에 정상 범위 내로 떨어졌으며, 7주차까지 지속적으로 감소한 뒤, 치료 평가 시점까지 안정적으로 유지되었다(그림 2 참조).
그림 2. CADENZA A 파트 A: 방문 시점별 평균 빌리루빈 수치(길버트 증후군 검사 결과가 양성이거나 미확인인 대상자 제외)-관찰값 기준-모든 분석 대상자군(Full Analysis Set)
건강 관련 삶의 질
이 약 투여군에서는 1주차부터 평균 FACIT-Fatigue 점수의 증가가 관찰되었으며, 17주차까지 계속되었고, 이후 치료 평가 시점까지 유지되었다(그림 3 참조). 반면, 위약군에서는 점수가 다소 변동을 보였으며, 26주차에 소폭 증가하였다. 6개월 시점에서 이 약 투여군 환자들은 평균 FACIT-Fatigue 점수 43.15점을 보고했으며 기저치 대비 평균 10.21점 증가로 임상적으로 의미 있는 개선을 나타냈다. 위약군은 평균 FACIT-Fatigue 점수 33.66점, 기저치 대비 평균 0.68점 증가를 보였다. 치료 평가 시점에서, 이 약 투여군은 위약군 대비 LS 평균 차이 8.93점(표준오차 2.45, 95% 신뢰구간: 4.0-13.85, p <0.001)을 보였다.
그림 3. CADENZA 파트 A: 방문 시점별 FACIT-Fatigue 점수의 평균 변화량-관찰값 기준-모든 분석 대상자군(Full Analysis Set)
파트 B 결과
파트 B에서 이 약 투여군의 평균 헤모글로빈 수치는 11 g/dL 초과 수준으로 유지되었으며, 평균 빌리루빈 수치도 정상 범위 내에서 안정적으로 유지되어 용혈 감소 효과가 지속됨을 나타냈다. 또한, 파트 A에서 관찰된 FACIT-Fatigue 점수의 개선 효과도 유지되었다.
이 약의 마지막 투여 이후, 재발성 용혈의 징후 및 증상이 관찰되었다. 파트 B의 마지막 투여 9주 후, 평균 헤모글로빈 수치는 치료 중 마지막으로 측정된 수치 대비 2.41 g/dL (표준편차: 2.21) 감소하였고, 평균 빌리루빈 수치는 21.80 μmol/L (표준편차: 18.14) 증가하였다. 평균 FACIT-Fatigue 점수는 기저치 수준에 근접한 31.29점으로 감소하였으며, 기저치 대비 평균 변화는 -1.40 (표준편차: 11.48)이었다.
CARDINAL 연구
총 24명의 환자가 25주까지 이 약을 투여받았다.
파트 A 결과
유효성은 다음의 모든 1차 평가변수 기준을 충족한 환자의 비율을 기준으로 평가되었다: 치료 평가 시점(23주, 25주, 26주차의 평균값)에서 기저치 대비 헤모글로빈 수치가 2 g/dL 이상 증가했거나 헤모글로빈 수치가 12 g/dL 이상, 5주차부터 26주차까지 수혈을 받지 않았을 것, 5주차부터 26주차까지 임상시험계획서에서 허용된 범위를 초과하는 한랭응집소병에 대한 치료를 받지 않았을 것.
한랭응집소병 환자에서 이 약의 용혈 억제에 대한 유효성은 표 5에 설명된 여러 평가지표에서 입증되었다.
표 5. CARDINAL 파트 A: 유효성 결과
매개변수
통계
이 약 N=24
반응자a
n (%)
13 (54)
헤모글로빈 수치 ≥ 12 g/dL 또는 헤모글로빈 수치 증가 ≥ 2 g/dL
n (%)
15 (63)
헤모글로빈 수치 ≥ 12 g/dL
n (%)
9 (38)
헤모글로빈 수치 증가 ≥ 2 g/dL
n (%)
15 (63)
제5주부터 제26주까지 수혈을 받지 않은 환자 (수혈 회피)
n (%)
17 (71)
5주차부터 26주차까지 프로토콜에서 금지된 CAD 약물치료*를 받지 않은 환자
n (%)
22 (92)
a 반응자 정의: 5주부터 26주까지 수혈을 받지 않고, 5주차부터 26주차까지 프로토콜에 따라 허용된 것 이상으로 CAD에 대한 치료를 하지 않고, 치료 평가 시점(23주, 25주 및 26주의 평균값)에 헤모글로빈 수치가 기준선에서 ≥2 g/dL 증가 또는 헤모글로빈 수치가 ≥12 g/dL인 환자
* 금지된 치료요법에는 리툭시맙 단독 또는 세포독성제와의 병용요법 포함.
CARDINAL 연구 파트 A에서, 평균 헤모글로빈 수치는 1주차에 1.21 g/dL, 3주차에 2.29 g/dL 증가한 것으로 나타났다. 3주차부터는 모든 시점에서 평균 헤모글로빈 수치가 기저치보다 2 g/dL을 초과하여 증가하였다(그림 4 참조). 치료 평가 시점에서는 전체 24명 중 18명(75%)의 환자에서 기저치 대비 1 g/dL 초과의 임상적으로 유의한 헤모글로빈 증가가 관찰되었다. 연구에 참여한 환자 대부분은 기저치 대비 피로, 쇠약, 숨참, 두근거림, 흉통 등 빈혈 관련 증상이 개선되었다고 보고하였다.
그림 4. CARDINAL 파트 A: 방문 시점별 평균 헤모글로빈
치료 평가 시점에서 기저치 대비 빌리루빈 수치가 평균 38.18 μmol/L 감소한 것으로 보고되었다. 빌리루빈 수치는 첫 번째 평가 시점(1주차)부터 감소한 것으로 관찰되었으며, 두 번째 평가 시점(3주차)부터 치료 평가 시점까지 정상 상한선 아래로 유지되었다.
건강 관련 삶의 질
평균 FACIT-Fatigue 점수의 증가는 1주차부터 관찰되었고, 5주차까지 계속되었으며 이후 치료 평가 시점까지 유지되었다. 6개월 시점에서 평균 FACIT-Fatigue 점수 44.26점, 기저치 대비 평균 10.85점 증가를 보고하였다.
1주차 이후, 환자들은 피로가 감소되었다고 보고하였다. 전반적으로, 환자들은 투여 1주차 종료 시점에 FACIT-Fatigue 점수가 7.24점 증가하여 임상적으로 의미 있는 개선을 보고했다. FACIT-Fatigue 점수의 변화는 헤모글로빈 수치의 변화와 강한 상관관계를 보였다.
파트 B 결과
파트 B에서 평균 헤모글로빈 수치는 11 g/dL 초과 수준을 유지되었으며, 평균 빌리루빈 수치도 정상 범위 내에서 안정적으로 유지되어 용혈 감소 효과가 지속됨을 나타냈다.
이 약의 마지막 투여 이후, 재발성 용혈의 징후 및 증상이 관찰되었다. 파트 B의 마지막 투여 9주 후 평균 헤모글로빈 수치는 치료 중 마지막으로 측정된 수치 대비 2.28 g/dL (표준편차: 1.80) 감소하였고, 평균 빌리루빈 수치는 24.27 μmol/L (표준편차: 13.51) 증가하였다. 평균 FACIT-Fatigue 점수는 치료 전 기저치 수준으로 되돌아가는 추세를 보였으며, 기저치 대비 평균 변화는 1.05점 증가(표준편차: 8.15)였다.
5) 비임상시험 정보
(1) 반복투여독성
최대 6개월간 시노몰구스 원숭이를 대상으로 최대 180 mg/kg/회 투여 용량까지 독성 연구가 수행되었으며, 이는 사람에서 권장되는 최대 용량에 따른 예상 노출량(AUC)의 2~3배에 해당하는 수준의 노출을 유도하였다. 안전성 약리시험은 이러한 반복 투여 연구의 일환으로 평가되었다. 이들 시험에서, 투여 가능한 최대 용량까지 이 약과 관련된 유해한 영향은 관찰되지 않았다.
(2) 유전독성 및 발암성
이 약의 유전독성이나 발암성을 평가하는 연구는 수행되지 않았다.
(3) 생식 및 발달 독성
이 약의 생식 및 발달 독성 프로파일은 반복투여독성시험의 일환으로, 그리고 시노몰구스 원숭이를 대상으로 한 강화된 출생 전후 발달시험(enhanced pre- and post-natal development, ePPND)을 통해 평가되었다. 기관 형성기부터 분만까지 이 약을 정맥 투여한 결과, 사람에서 권장되는 최대 용량에 따른 노출량(AUC)의 약 2~3배 수준의 노출에서 발달에 미치는 유해효과는 관찰되지 않았다.
임신한 암컷 원숭이에게 임신 20일부터 분만까지 주 1회 30분간 정맥투여로 매주 용매 대조물질 또는 이 약 60mg/kg 또는 180 mg/kg을 투여하였다(총 약 21회). 이로 인해 사람에서 권장되는 최대 용량에 따른 노출량(AUC)의 약 2~3배 수준의 노출이 유도되었다. 매주 180 mg/kg를 투여한 모체 원숭이에서 태어난 새끼 개체에서 이 약이 검출되었으나, 모체, 태자 발달 및 신생자의 지표에서 약물 관련 이상은 관찰되지 않았다. 또한, 매주 180 mg/kg를 투여한 모체 원숭이에서 평균 글로불린 농도의 미미한 증가 및 이에 따른 평균 알부민:글로불린 비의 미미한 감소가 관찰되었다. 이를 근거로 모체 및 발생 관련 무독성량(NOAEL)은 주당 180 mg/kg으로 간주되었다.
어디에서 가져온 정보인가요?
- 출처
- 식품의약품안전처 품목허가정보
- 원문 갱신
- 2026-01-26
- 데이터 가져온 날
- 2026-09-07
- 허가일
- 2023-07-12
- 성상
- 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 연한 노랑색의 용액이 무색투명한 유리 바이알에 든 주사제
- 포장단위
- 1바이알/상자[바이알(1100mg/22mL)]
- 사용기간
- 제조일로부터 48 개월
- ATC 코드
- L04AJ04
- 품목기준코드
- 202302142
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