성분
벨주티판아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인
표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.
효능·효과
어떤 증상에 사용하는 약인가요?
폰히펠-린다우(von Hippel-Lindau, VHL)병 성인 환자에서 즉각적인 수술이 필요하지 않은 신세포암, 중추 신경계 혈관 모세포종, 췌장 신경 내분비 종양의 치료
복용법·사용법
연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요
권장용량
이 약 권장용량은 식사 여부와 상관없이 매일 동일한 시간에 120 mg (40 mg 정제 3정)을 1일 1회 경구 투여하는 것이다.
복용 시 씹거나 부수거나 쪼개지 않고 정제 전체를 삼켜야 한다.
이 약의 복용을 잊은 경우, 당일에는 놓친 용량을 가능한 한 빨리 복용할 수 있다. 다음 날에는 이 약의 정해진 일일 투여 일정에 따라 정해진 용량만을 복용하며 놓친 용량을 보충하기 위해 추가 정제를 투여해서는 안 된다. 만약 이 약 복용 후 구토를 하는 경우에는 다시 복용하지 않는다. 다음 날에는 다음 용량을 복용해야 한다.
치료는 질병이 진행하거나 허용할 수 없는 독성이 발생 전까지 지속해야 한다.
용량조절
이상사례에 대한 이 약 용량 조절은 표 1에 요약되어 있다.
권장 용량 감량 단계는 다음과 같다.
‧첫번째 용량 감량: 이 약 80mg 1일 1회 경구 투여
‧두번째 용량 감량: 이 약 40mg 1일 1회 경구 투여
‧세번째 용량 감량이 필요한 경우 영구 중단한다.
표 1. 용량 조절 권장사항
이상반응
중증도
용량 조절
적혈구 생성 인자 감소로 인한 빈혈
[사용상의 주의사항, 5. 일반적 주의 참고]
•헤모글로빈≥9g/dL로 개선될 때까지 이 약의 투약을 보류한다.
•빈혈의 중증도에 따라 감량된 용량으로 재개하거나 이 약의 투여를 중단한다.• 헤모글로빈≥9g/dL로 개선될 때까지 이 약의 투약을 보류한다.
•감량된 용량으로 재개하거나 이 약의 투여를 영구 중단한다.저산소증
[사용상의 주의사항, 5. 일반적 주의 참고]
•회복될 때까지 이 약의 투약을 보류한다.
•저산소증의 중증도에 따라 동일한 용량 또는 감량된 용량으로 재개하거나 이 약의 투여를 중단한다.•회복될 때까지 이 약의 투약을 보류한다.
•저산소증의 중증도에 따라 감량된 용량으로 재개하거나 이 약의 투여를 중단한다.•이 약의 투여를 영구 중단한다.
기타 이상반응
[사용상의 주의사항, 4. 이상반응 참고]
• 2등급 이하로 회복될 때까지 투약을 보류한다.
•감량된 용량으로 투여 재개를 고려한다.
•3등급 이상반응이 재발하는 경우 이 약 투여를 영구적으로 중단한다.
복용 전 주의사항
질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요
1. 경고
임신 기간 중에 이 약에 노출되는 것은 배태자 독성을 야기할 수 있으므로 이 약의 치료를 시작하기 전에 임신 상태를 확인해야 한다. 환자에게 이러한 위험성과 효과적인 비-호르몬성 피임법의 필요성을 교육하여야 한다. 이 약은 호르몬성 피임법의 효과를 저해할 수 있다[5. 일반적 주의 및 7. 임부 및 수유부에 대한 투여, 3) 가임 여성 및 남성 참고].
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 구성성분에 대해 과민성이 있는 환자
2) 임부 및 임신 가능성이 있는 여성[5. 일반적 주의 및 7. 임부 및 수유부에 대한 투여, 3) 가임 여성 및 남성 참고].
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 빈혈 위험이 있는 환자[5. 일반적 주의 참고]
2) 심혈관 및 호흡기 질환 등을 포함한 저산소증 발생 위험이 높은 환자[5. 일반적 주의 참고]
3) 중증의 신장애 및 간장애 환자[10. 신장애 환자에 대한 투여, 11. 간장애 환자에 대한 투여 참고]
4. 이상반응
다음의 임상적으로 유의한 이상반응은 아래 항목에서도 다룬다.[5. 일반적 주의 참고]
• 빈혈
• 저산소증
임상시험에서 보고된 이상사례
임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응의 비율과 직접 비교할 수 없으며 실제 임상에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
이 약의 안전성은 신장에 적어도 한 개 이상의 측정 가능한 고형암 병변이 있는 폰히펠-린다우병 환자 61명을 대상으로 한 공개 라벨 제2상 임상시험(Study004)에서 평가되었다[15. 전문가를 위한 정보 2) 임상시험 정보 참고].
환자는 이 약 120 mg을 하루에 한 번 복용하였다. 이 약에 대한 노출 기간 중앙값은 68주(범위 8.4주 – 104.7주)였다.
중대한 이상반응은 이 약을 투여받은 환자의 15%에서 발생하였고, 이는 빈혈, 저산소증, 아낙필라시스 반응, 망막 박리 및 중심 망막 정맥 폐쇄(각 1명)였다. 이 약의 영구 중단을 초래한 이상 반응은 3.3%의 환자에게서 발생하였다. 이 약의 영구 중단을 초래한 이상반응은 어지러움과 아편유사제 과량 투여(각 1.6%)였다.
이상반응으로 인한 이 약의 일시중단은 39%의 환자에게서 발생하였다. 환자에게서 일시 중단을 초래한 이상반응(>2%)은 피로, 헤모글로빈 감소, 빈혈, 오심, 복통, 두통 및 인플루엔자 양 병증이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 감량은 13% 환자에서 발생하였다. 이 약 용량 감량을 초래한 가장 빈번하게 보도된 이상반응은 피로(7%)였다.
이 약을 투여 받은 환자에게서 나타난 임상 검사치 이상을 포함한 가장 흔한 이상반응(≥25%)은 헤모글로빈 감소, 빈혈, 피로, 크레아티닌 증가, 두통, 어지러움, 포도당 증가 및 오심이었다.
표2는 Study 004에서 이 약으로 치료 받은 환자에게서 보고된 이상반응을 요약한 것이다.
표2. Study 004에서 이 약으로 치료 받은 환자 중 10% 이상에서 발생한 이상반응
이상반응
이 약
N=61
모든 등급*(%)
3-4등급(%)
혈액 및 림프계
빈혈
90
7
전신
피로†
64
5
신경계
두통‡
39
0
어지러움§
38
0
위장관
오심
31
0
변비
13
0
복통¶
13
0
눈 장애
시각 장애#
21
3.3
감염
상기도 감염Þ
21
0
호흡기, 흉곽 및 종격
호흡곤란
20
1.6
근골격 및 결합조직
관절통
18
0
근육통
16
0
혈관
고혈압
13
3.3
대사 및 영양
체중 증가
12
1.6
*NCI CTCAE v4.0에 의해 평가하였다.
†피로와 무력증을 포함한다
‡두통과 편두통을 포함한다
§어지러움과 현훈을 포함한다
¶복부 불편감, 복통, 상복부 통증, 하복부 통증을 포함한다
#시각 장애, 시야 흐림, 중심 망막 정맥 폐쇄 및 망막 박리를 포함한다
Þ기관지염, 부비동염, 상기도 감염 및 바이러스 상기도 감염을 포함한다
표3은 Study 004에서 나타난 임상검사치 이상을 요약한 것이다.
표3. Study 004에서 이 약으로 치료 받은 환자 중 10%이상에서 발생한 기저치 대비 악화된 임상검사치 이상
임상검사치 이상
이 약
N=61
1-4 등급*(%)
3-4등급(%)
화학적 검사
크레아티닌 증가
64
0
포도당 증가
34
4.9
ALT 증가
20
0
AST 증가
16
0
칼슘 감소(보정값)
10
0
인산염 감소
10
1.6
혈액학적 검사
헤모글로빈 감소
93
7
백혈구 감소
11
0
*비율 계산에 사용된 분모는 안전성 분석 모집단의 모든 환자를 기준으로 한다
기타 임상시험에서 보고된 이상사례
Study 001 임상시험 대상자는 등록시점의 연령 중앙값은 62.5세(범위:39-75) 및 이전 항암 치료 차수의 중앙값 3차(범위: 1-9)인 진행성 고형암 환자(n=58)였으며, 권장용량으로 이 약을 투여한 이후 발생하였다고 보고된 추가적인 이상반응은 다음과 같다: 부종, 기침, 근골격 통증, 구토, 설사 및 탈수
5. 일반적 주의
1) 적혈구 생성 인자 감소로 인한 빈혈
이 약은 수혈이 필요한 중증 빈혈을 초래할 수 있다.
임상시험(Study 004)에서 빈혈은 90%의 환자에서 보고되었고, 7%는 3등급 빈혈이었다[4. 이상반응 참고]. 빈혈 발생까지의 시간의 중앙값은 31일(범위: 1일 – 8.4개월)이었다.
진행성 고형암 치료를 위해 동일한 용량의 이 약을 투여한 다른 임상시험[Study 001(n=58)]에서 빈혈은 76%의 환자에서 보고되었고, 28%는 3등급 빈혈이었다.
이 약 투여 개시 전과 이 약 투여 기간 동안 주기적으로 빈혈을 모니터링한다. UGT2B17 및 CYP2C19 이중 불량 대사자는 이 약의 노출이 증가하여 빈혈 발생률이 증가하거나 중증도가 악화될 수 있으므로 면밀히 관찰한다[15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학 (2) 약력학적 정보 참고].
임상적으로 필요한 경우 수혈을 실시한다. 헤모글로빈이 9g/dL 미만인 경우 9g/dL 이상으로 개선될 때까지 이 약 투여를 보류하고 빈혈의 중증도에 따라 용량을 감량하여 치료를 재개하거나 영구 중단한다. 생명을 위협하는 빈혈 또는 긴급한 중재가 필요한 경우 헤모글로빈이 9g/dL 이상으로 개선될 때까지 이 약 투여를 보류하고 용량을 감량하여 치료를 재개하거나 영구 중단한다[용법용량, 용량 조절 참고].
이 약으로 치료 받는 환자에서 빈혈 치료를 위해 적혈구생성촉진제(ESAs)를 투여하는 것은 권장되지 않는다. 이 약을 투여받고 빈혈이 발생한 환자에 대한 ESAs 사용의 안전성·유효성은 확립되지 않았다.
골수억제성 화학요법을 받는 암환자에 대한 무작위배정 연구에서 ESAs 투여 시 사망 및 중대한 심혈관계 반응 발생 위험이 증가되었고 질병의 진행 위험이 증가하거나 전체 생존율을 감소시켰다. 자세한 내용은 국내 적혈구생성촉진제의 허가사항을 참고한다.
2) 저산소증
이 약은 치료 중단, 보조 산소치료 또는 입원을 요하는 중증 저산소증을 초래할 수 있다.
임상시험(Study 004)에서 저산소증은 1.6%의 환자에서 발생하였다 [4. 이상반응 참고]. 진행성 고형암 치료를 위해 동일한 용량의 이 약을 투여한 다른 임상시험[Study 001(n=58))에서 저산소증은 29%의 환자에서 발생하였고, 16%는 3등급 저산소증이었다.
이 약 투여 시작 전과 투여 기간 동안 주기적으로 맥박 산소포화도를 모니터링한다. 운동 시 산소포화도가 감소하는 경우(맥박 산소포화도<88% 또는 PaO2≤55mmHg), 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한 후 동량 또는 감량된 용량으로 재개한다.휴식 시 산소포화도가 감소하는 경우(맥박 산소포화도<88% 또는 PaO2≤55mmHg) 또는 긴급한 중재가 필요한 경우, 회복될 때까지 이 약 투여를 보류한 후 감량된 용량으로 재개하거나 영구 중단한다.생명을 위협하는 저산소증의 경우 또는 증상성 저산소증이 재발하는 경우 이 약을 영구 중단한다[용법용량, 용량 조절 참고].
이 약을 투여받는 환자는 저산소증의 징후 및 증상이 나타나는 경우 즉시 담당의와 상의한다.
3) 배태자 독성
동물에서의 결과에 따르면 이 약은 사람에서 태아 손실을 포함하여 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 랫트 대상 연구에서 벨주티판은 기관형성 기간 동안 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출보다 더 낮은 모체 노출(약 0.2배 이상) 시에 배태자 독성을 유발하였다.
태아에 대한 잠재적 위험을 고려하여 임부 및 가임여성은 이 약 투여 기간 동안 및 최종 투여 후 최소 1주일 동안 매우 효과적인 비-호르몬성 피임법을 사용여야 한다. 이 약은 호르몬성 피임법의 효과를 저해할 수 있다[6. 상호작용 참고].이 약 투여 기간 동안 및 최종 투여 후 최소 1주일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하도록 가임 여성 배우자를 둔 남성에게 조언한다[7. 임부 및 수유부에 대한 투여, 1) 임부, 3) 가임 여성 및 남성, 15. 전문가를 위한 정보 3) 동물 독성학, (5) 발달 참고].
6. 상호작용
시험관내(In vitro) 및 약물유전체학 연구에 따르면 이 약은 UGT2B17 및 CYP2C19에 의해 대사된다.
1) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
호르몬 피임제를 포함하여 CYP3A4 기질 약물과의 병용투여는 CYP3A4 기질 약물의 농도를 감소시킴으로써 해당 약물의 유효성을 감소시킬 수 있다. 이러한 감소의 크기는 UGT2B17 및 CYP2C19 대사가 모두 불량한 환자에서 더 두드러질 수 있다[15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학 참고]. 민감한 CYP3A4 기질 약물과 이 약의 병용투여를 피하거나 불가피한 경우 해당 약물의 허가된 범위 내에서 용량을 조절하여야 한다. 이 약과 호르몬 피임제의 병용투여는 피임 실패 또는 돌발성 출혈의 증가를 초래할 수 있다.
2) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향
UGT2B17 또는CYP2C19 저해제와의 병용투여는 벨주티판의 혈장 노출을 증가시킬 것으로 예상되며, 이 약의 이상반응 발생률이 증가하거나 중증도가 악화될 수 있다. 빈혈, 저산소증에 대해 모니터링하고 용량 감량을 고려한다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
동물 대상 연구 결과에 따르면 임신한 여성에게 이 약을 투여하는 경우 태아 손실을 포함하여 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 임신한 여성에서 이 약의 사용 시 약물-관련 위험을 평가할 수 있는 데이터는 존재하지 않는다. 랫트 대상 배태자 발달 연구에서 기관형성 기간 동안 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출과 비슷하거나 더 낮은 노출(약 0.2배 이상)에서 이 약을 투여하는 경우 배태자 치사, 태아 체중 감소 및 태아 골격 이상이 유발되었다. 임부 및 가임 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 조언한다.
2) 수유부
벨주티판 또는 그 대사체가 사람 모유에 존재하는지, 수유받는 유아 혹은 모유생성에 미치는 영향에 대한 데이터는 존재하지 않는다. 모유수유한 유아에게 이 약으로 인한 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있으므로 여성에게는 이 약 투여기간 동안과 최종 투여 후 최소 1주 동안 모유수유를 하지 말도록 조언한다.
3) 가임 여성과 남성
임신 검사
이 약 투여를 시작하기 전에 가임여성의 임신 상태를 확인해야 한다.
피임
이 약을 임부에게 투여 시 태아 손실을 포함한 배태자 손상을 유발할 수 있다[7. 임부 및 수유부에 대한 투여, 1) 임부 참고].
여성
가임 여성에게 이 약 투여기간 동안과 최종 투여 후 최소 1주일 동안 매우 효과적인 비-호르몬성 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 이 약을 사용하는 경우 호르몬 피임제의 유효성이 감소할 수 있다[6. 상호작용, 1] 이 약이 다른 약물들에 미치는 영향 참고].
남성
가임 여성 배우자를 둔 남성 환자에게 이 약 투여기간과 최종 투여 후 최소 1주일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하도록 조언한다.
불임
동물에서의 결과에 따르면 이 약은 남성 및 여성의 생식 기능을 손상시킬 수 있다[ 15. 전문가를 위한 정보 3) 동물 독성학, (4) 생식 참고]. 이 잠재적 위험을 환자에게 조언한다. 이 약이 생식 기능에 미치는 영향의 가역성은 알려지지 않았다.
8. 소아에 대한 투여
18세 이하 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
65세 이상 환자에 대해 활용 가능한 데이터는 제한적이다. 고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 이 약을 투여 받은 폰히펠-린다우병 관련 신세포암(Study 004) 환자 61명 중에서 단 2명만 65세 이상이었다. 이 약의 임상시험에는 안전성 또는 유효성을 젊은 환자와 비교 평가할 만큼 충분한 수의 65세 이상 환자가 포함되지 않았다[15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학, (3) 약동학적 정보 및 2)임상시험 정보 참고].
10. 신장애 환자에 대한 투여
말기 신장 질환을 포함한 신장애가 있는 환자에게 이 약의 용량조절은 권장되지 않는다[ 15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학, (3) 약동학적 정보 참고].
11. 간장애 환자에 대한 투여
경증(총 빌리루빈이 정상 상한값[ULN] 이하이고 아스파르트산 아미노전이효소[AST]가 정상 상한값 초과이거나, AST 수치에 관계없이 총 빌리루빈이 정상 상한값의 1 - 1.5배 초과인 경우) 또는 중등증(AST 수치에 관계없이 총 빌리루빈이 정상 상한값의 1.5배 초과 ~ 3배 이하인 경우 또는 Child-Pugh B 등급) 간장애가 있는 환자에게 이 약의 용량조절은 권장되지 않는다. 이 약은 중증 간장애가 있는 환자를 대상으로 연구되지 않았다[15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학, (3) 약동학적 정보 참고].
12. UGT2B17 및 CYP2C19 의 이중 불량 대사자에 대한 투여
UGT2B17과 CYP2C19의 이중 불량 대사 환자는 벨주티판 노출이 더 높았고 이는 벨주티판 이상반응의 발생률 및 중증도를 증가시킬 수 있기 때문에 면밀히 모니터링해야 한다[4. 이상반응, 5. 일반적 주의, 15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학 참고].
13. 과량투여
이 약 과량투여에 대한 특정 치료법은 존재하지 않는다. 과량투여가 의심되는 경우 필요하면 이 약 투여 보류 및 보조 요법 시행을 고려한다. 임상적으로 연구된 이 약의 용량은 최대 1일 240 mg이다 (120 mg 1일 2회 또는 240 mg 1일1회). 3등급 저산소증이 120 mg 1일 2회 투여 시에 발생하였고 4등급 혈소판감소증은 240 mg 1일 1회 투여 시에 발생하였다.
14. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
보관 방법
약을 어떻게 보관하나요?
기밀용기, 실온(1~30℃)보관
원료약품 및 분량 원문
총량 : 1정515.0밀리그램|성분명 : 벨주티판|분량 : 40.00|단위 : 밀리그램|규격 : 별규|성분정보 : |비고 :
환자용 안내 원문
15. 전문가를 위한 정보
1) 임상 약리학
(1) 작용 기전
벨주티판은 저산소증-유도인자-2 알파(HIF-2α) 저해제이다. HIF-2α는 저산소증에 대한 적응을 촉진하는 유전자를 조절함으로써 산소 감지에서 역할을 하는 전사인자이다. 정상 산소 농도에서 HIF-2α는 폰히펠-린다우 단백질에 의한 유비퀴틴-프로테아좀 분해의 표적이 된다. 저산소증 또는 폰히펠-린다우, FH 그리고 SDH 유전자 변이는 HIF-2α의 안정화 및 축적에 기인한다. 안정화된 HIF-2α는 핵으로 전위되고 저산소증-유도인자-1 베타(HIF-1β)와 상호작용하여 세포 증식, 혈관 생성 및 종양 성장과 관련된 유전자(CCND1, VEGFA, SLC2A1 (GLUT1), IGFBP3, TGFa, AXL, CXCR4, IL6 포함)를 포함한 하위 신호 유전자(downstream genes)의 발현을 조절하는 전사 복합체를 형성한다. 벨주티판은 HIF-2α와 결합하고 저산소증 또는 폰히펠-린다우 단백질 기능 장애 상태에서는 HIF-2α-HIF-1β 상호작용을 차단하여 HIF-2α 표적 유전자의 전사 및 발현을 감소시킨다. 생체 내에서 벨주티판은 신장 세포 암종의 마우스 이종이식 모델에서 항-종양 활성을 입증하였다.
(2) 약력학적 정보
벨주티판의 약력학적 효과는 폰히펠-린다우병 관련 신세포암(Study 004) 환자 및 폰 히펠-린다우병과 관련 없는 진행성 고형암 환자(Study 001)에서 평가되었다. 이들 환자에서 HIF-2α 억제의 약력학적 지표로서 적혈구 생성 인자(에리스로포이에틴(EPO))의 순환 혈장 농도를 모니터링하였다. 환자에게 이 약을 투여한 결과 모든 용량 수준에서 적혈구 생성 인자가 감소되었다. 적혈구 생성 인자 감소는 용량/노출 의존적인 것으로 관찰되었고 120 mg 1일 1회 이상 용량에서 달성된 노출에서 감소가 정체되는 효과(고원효과)를 나타내었다. 이 약 120 mg을 1일 1회 투여 받은 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 환자에서 최고 적혈구 생성 인자 억제는 치료 2주째에 발생하였다(베이스라인 대비 감소율 평균 약 60%). 적혈구 생성 인자의 평균 농도는 치료 12주 후에 점차적으로 베이스라인 수치로 회복되었다.
베이스라인 헤모글로빈 농도가 12 g/dL 미만인 환자에서 3등급의 빈혈 발생률은 벨주티판 노출량이 높을수록 증가하였다.
심장 전기생리학
이 약에 대한 권장용량(120 mg 1일 1회)에서 QTc 간격에 임상적으로 관련된 영향은 없었다.
약물유전체학
벨주티판은 주로 UGT2B17과 CYP2C19에 의해 대사된다. 이러한 효소의 활성은 벨주티판 농도에 영향을 줄 수 있는 다양한 유전자 변이에 따라 다르다. 불량 대사자는 효소 활성이 거의 없는 것으로 간주되는 사람이다. 백인의 약 15%, 라틴계의 11%, 아프리카계 미국인의 6%, 남아시아인의 38% 및 동아시아인의 69%가 UGT2B17 불량 대사자이다. 백인의 약 2%, 라틴계의 1%, 아프리카계 미국인의 5%, 남아시아인의 8% 및 동아시아인의 13%가 CYP2C19 불량 대사자이다. 백인의 약 0.4%, 라틴계의 0.1%, 아프리카계 미국인의 0.3%, 남아시아인의 3% 및 동아시아인의 9%가 UGT2B17과 CYP2C19 대사가 모두 불량한 대사자(이중 불량 대사자)이다.
CYP2C19 및 UGT2B17 불량 대사자가 벨주티판 노출에 미치는 영향은 집단 PK 분석에서 평가되었다. 분석 결과에 따르면 UGT2B17, CYP2C19 또는 UGT2B17과 CYP2C19 이중 불량 대사자인 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 환자는 권장용량에 대한 전형적인 참조 환자(UGT2B17 중간 대사자, CYP2C19 양호 대사자)에 비해 각각 1.5배, 1.6배 또는 2.3배의 노출(항정상태 AUC0-24hr)을 가질 것으로 예상된다. 유효성 및 안전성에 대한 노출-반응 분석 및 위해성-유익성 프로파일에 따라 용량 조절이 권장되지 않는다.
(3) 약동학적 정보
개론
벨주티판의 약동학은 건강한 대상자 및 진행성 신세포암을 포함한 고형암 환자에서 비슷하다. 집단-PK 모델 분석에 따르면 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 환자에서120 mg 1일 1회 투여의 경우 Cmax 및 AUC0-24hr에 대한 항정상태 기하평균(GCV%)은 각각 1.3 μg/mL(42%) 및 16.7 µg·hr/mL(52.3%)일 것으로 예상된다. 항정상태는 이 약 1일 1회 투여 약 3일 후에 도달되었다. 벨주티판의 혈장 Cmax 및 AUC는 권장용량까지 용량 비례 방식으로 증가하였다.
흡수
이 약 120 mg 경구 단회 투여 이후 벨주티판의 최고 혈장 농도(Tmax 중앙값)는 투여 후 1시간 내지 2시간째에 발생하였다.
음식의 효과
고지방, 고칼로리 식사는 벨주티판의 최고 농도를 약 2시간까지 지연시켰지만 노출(AUC)에 미치는 영향은 없었다. 고지방, 고칼로리 식사 섭취 이후 Cmax가 35 %로 약간 감소하였지만 이는 임상적으로 의미가 없었다. 따라서 이 약은 음식과 상관없이 복용할 수 있다.
분포
집단 PK 분석에 따르면, 평균 분포 용적은 120L이며 변동 계수(CV%)는 28.2%이다. 벨주티판의 혈장 단백질 결합은 45%이다. 벨주티판의 혈액 대 혈장 농도 비율은 0.88이다.
대사
벨주티판은 주로 UGT2B17 및 CYP2C19에 의해 대사되며, CYP3A4에 의해 적은 정도로 대사된다. UGT2B17과 CYP2C19는 모두 유전적 다형성을 나타낸다[1) 임상 약리학, (2) 약력학적 정보 참고].
배설
벨주티판의 겉보기 청소율 평균은 7.3 L/hr이고 배설 반감기 평균은 14시간이다.
특수 집단
신장애
건강한 피험자와 암 환자를 대상으로 한 벨주티판의 집단 약물동태학 분석에 따르면, 정상 신장 기능을 가진 피험자와 경증 또는 증등증 신장애 피험자(eGFR로 평가됨) 간의 평균 벨주티판 노출에서 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 별도로 수행된 약물동태학 연구에서는, 말기 신장 질환 환자에서 혈액투석 전에는 벨주티판 노출(AUC0-∞)이 6% 감소하였고, 혈액투석 후에는 14% 증가하였다 [10. 신장애 환자에 대한 투여 참고].
간장애
건강한 피험자와 암 환자를 대상으로 한 벨주티판의 집단 약물동태학 분석에 따르면, 정상 간 기능(총 빌리루빈 및 AST가 정상 상한값 이하)을 가진 피험자와 경증 간장애(총 빌리루빈이 정상 상한값 이하이고 AST가 정상 상한값 초과이거나, AST 수치에 관계 없이 총 빌리루빈이 정상 상한값의 1 - 1.5배 초과인 경우)를 가진 피험자 간의 평균 벨주티판 노출에서 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 별도로 수행된 약물동태학 연구에서는, 중등증 간장애(Child-Pugh B 등급)를 가진 환자에서 벨주티판 노출(AUC0-∞)이 52% 증가하였다. 중증 간장애 환자에 대해서는 연구되지 않았다 [11. 간장애 환자에 대한 투여 참고].
UGT2BI7과 CYP2C19 이중 불량 대사자
UGT2B17 및 CYP2C19 대사가 불량한 환자는 벨주티판 노출도(AUC)가 더 높았다[1) 임상 약리학 (2) 약력학적 정보 참고].
소아
이 약은 소아 환자를 대상으로 연구되지 않았다.
나이, 성별, 민족성, 인종 및 체중의 효과
집단 약물동태학 분석에 따르면 나이, 성별, 민족성, 인종 및 체중은 벨주티판의 약물동태학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않는다. 인종 간 노출의 잠재적 차이는 대사 효소의 빈도가 다르기 때문일 수 있다[1) 임상 약리학 참고].
(4) 약물 상호작용 연구
약물 상호작용의 in vitro 평가
Cytochrome P450(CYP): 벨주티판은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4를 저해하지 않으며 CYP1A2를 유도하지 않는다. 벨주티판은 농도 의존적으로 CYP2B6을 유도한다.
수송체: 벨주티판은 P-gp, OATP1B1, OATP1B3의 기질이고 BCRP의 기질에 해당되지 않는다. MATE2K를 저해하며 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1는 저해하지 않는다.
약물 상호작용 임상 연구
CYP3A 기질 약물에 대한 영향: CYP3A의 민감한 기질로서 미다졸람과 이 약 1일 120mg 용량 병용투여 시 미다졸람의 노출도는 각각 AUC 40%, Cmax 34% 감소하였다. 이 약은 벨주티판의 혈장 노출이 더 높은 환자(예. 이중 불량 대사자)에서 최대 70%까지 미다졸람의 AUC 감소가 나타날 수 있다 [6. 상호작용, 15. 전문가를 위한 정보 1) 임상 약리학 (2) 약력학적 정보 참고].
2) 임상시험 정보
이 약의 유효성은 신장에 최소 한 개의 측정 가능한 고형암(RECIST v1.1에 따라 정의됨)을 가지고 있고 즉각적인 수술이 필요하지 않은 폰히펠-린다우병 환자 61명을 대상으로 한 공개-라벨 제2상 임상시험인 Study 004에서 조사되었다. 환자는 이 약을 120 mg 1일 1회 용량으로 투여 받았다. 환자는 치료 시작 후 약 12주째 및 이후에는 매 12주마다 방사선학적으로 평가되었다. 등록된 환자에서 관찰된 최소 하나 이상의 측정 가능한 병변(RECIST v1.1에 따라 정의되고, 중앙 독립검토위원회(IRC)에서 평가됨)이 있는 다른 폰히펠-린다우병 관련 종양으로는 중추신경계 혈관모세포종, 췌장신경내분비종양이 포함되었다. 질병이 진행하거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료가 지속되었다. 임상시험에는 신세포암 또는 기타 폰히펠-린다우병 관련 종양의 전이 증거가 있는 환자, 종양 치료를 위해 즉각적인 수술 중재가 필요한 환자, 임상시험 등록 4주 이내에 주요 수술 절차를 완료한 환자, 시험약 투여 전 6개월 이내에 주요 심혈관 사례를 경험한 환자 또는 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 치료를 위해 이전에 전신 치료를 받은 환자는 제외되었다.
임상시험 집단의 특성은 다음과 같았다: 평균 연령 41세, 65세 이상 3.3%, 남성 52.5%, 백인 90.2%, ECOG 수행도 상태 0점 82.0%, ECOG 수행도 상태 1점 16.4%. IRC에서 평가한 신세포암 병변의 직경 중앙값은 2.2cm(범위 1-6.1)이었고 해당 병변의 최초 방사선학적 진단 시점으로부터 이 약의 투여까지의 기간 중앙값은 17.9개월(범위 2.8-96.7)이었다. 환자의 77%가 이전에 신세포암 수술 경험이 있었다.
폰히펠-린다우병 관련 신세포암 치료에 대한 1차 유효성 평가변수는 IRC에서 RECIST v1.1을 활용하여 방사선학적으로 평가한 객관적 반응률(ORR)이었다. 추가 유효성 평가변수에는 반응지속기간(DoR), 무진행 생존기간(PFS), 반응까지의 시간(TTR) 및 수술까지의 시간(TTS) 등이 포함되었다.
표 4는 Study 004에서 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 종양에 대한 유효성 결과를 요약한 것이다.
표4. 폰히펠-린다우병 관련 신세포암 종양에 대한 이 약의 유효성 결과
평가변수
이 약 1일 120mg
n=61
객관적 반응률 % (n) (95% CI)
49% (30)*
(36, 62)
완전 반응
0%
부분 반응
49%
반응지속기간*
중앙값(개월) (범위)
도달하지 않음 (2.8+, 22+)
반응지속기간 ≥12개월 환자 % (n)
56% (17/30)
자료마감일 2020.12.1.
* 치료 시작 후 최소 18개월 추적관찰
+ 진행 중인 반응
기타 폰히펠-린다우병 관련 종양 치료에 대한 유효성 평가변수에는 RECIST v1.1을 활용하여 독립검토위원회(IRC)가 평가한 객관적 반응률(ORR), 및 반응기간이 포함되었다. 이러한 결과는 표 5에 제시되어 있다.
표5. 기타 폰히펠-린다우병 관련 종양에 대한 이 약의 유효성 결과
이 약 1일 120mg (n=61)
평가 가능한 췌장 신경 내분비 종양이 있는 환자
n=12*
평가 가능한 CNS 혈관 모세포종이 있는 환자
n=24*
객관적 반응률% (95% CI)
83% (10)
(52, 98)
63% (15)
(41, 81)
완전 반응
17% (2)
4% (1)
부분 반응
67% (8)
58% (14)
반응지속기간
중앙값(개월) (범위)
도달하지 않음
(11+, 19+)
도달하지 않음
(3.7+, 22+)
반응지속기간 ≥12개월 환자 % (n)
50% (5/10)
73% (11/15)
자료마감일 2020.12.1.
* IRC 평가 결과를 기반으로 측정 가능한 고형 병변이 있는 시험대상자
+ 진행 중인 반응
3) 동물 독성학
(1) 만성 독성
반복투여 경구 독성시험이 랫트 및 개를 대상으로 최대 3개월 기간 동안 수행되었다. 랫트 및 개에서 적혈구 파라미터의 가역적 감소가 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출 보다 더 낮은 노출에서 관찰되었다. 벨주티판은 랫트에서 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출보다 더 낮은 노출에서 비가역적인 고환 위축/퇴화 및 정자부족증을 유발하였다. 개에서 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출과 유사한 노출까지 고환 독성은 관찰되지 않았다.
(2) 발암성
벨주티판에 대한 발암성 연구는 수행되지 않았다.
(3) 유전독성
벨주티판은 시험관내 박테리아 복귀돌연변이시험(Ames)에서 유전독성을 나타내지 않았고, 체외 소핵 시험과 랫트 체내 소핵 시험에서 염색체 이상을 나타내지 않았다.
(4) 생식
벨주티판에 대한 생식력 연구는 수행되지 않았다. 최대 3개월의 반복투여 독성 연구에서 약물과 관련된 랫트의 비가역적인 고환 위축/퇴화, 정액 감소, 부고환의 세포잔사가 2mg/kg/day(사람의 1일 120mg 노출량 대비 0.1배) 용량 이상에서 관찰되었다. 고환 및 부고환과 관련하여 6mg/kg/day(사람의 1일 120mg 노출량 대비 0.2배) 용량 이상에서 정자 수 및 운동성 감소, 정자의 형태 이상이 관찰되었으며 회복기가 종료될 때까지 비가역적이었다. 랫트 또는 개 대상 3개월 독성 연구에서 암컷 생식기관에 대한 결과는 없었다.
(5) 발달
랫트 배태자 발달 연구로서 임신한 랫트에게 기관형성 기간 동안의 벨주티판 투여는 권장용량인 1일 120 mg의 사람 노출과 비슷하거나 더 낮은 노출에서 최대 100%까지의 배태자 치사율, 태아 체중감소 및 태아 골격 이상을 유발하였다. 벨주티판을 투여한 랫트에서 관찰된 배태자 치사율에 근거하여 출생 전 및 출생 후 발달 독성 연구는 수행되지 않았다.
어디에서 가져온 정보인가요?
- 출처
- 식품의약품안전처 품목허가정보
- 원문 갱신
- 2025-12-01
- 데이터 가져온 날
- 2026-09-07
- 허가일
- 2023-05-23
- 성상
- 한 면에 ‘177’이 새겨진 파란색의 타원형 필름코팅정
- 포장단위
- 90정/병,90정/상자[6정/PTPx15]
- 사용기간
- 제조일로부터 36 개월
- ATC 코드
- L01XX74
- 품목기준코드
- 202301643
식약처 공개 데이터를 품목기준코드로 연결합니다. 설명 원문을 표시하며, 픽토그램은 원문 주제 탐색을 돕습니다. 최신 변경사항은 공식 정보에서 확인하세요.
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