코미나티2주0.1mg/mL

이 약은 뉴클레오시드 변형 messanger RNA(mRNA)의 지질 나노입자제형으로, 비복제 RNA를 숙주세포로 전달하여 SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질 항원을 발현시킨다. mRNA는 중심 나선 영역내에 두 지점 돌연변이(point mutations)가 있는 막 고정전장(full-length) 스파이크(S) 단백질을 발현하도록 암호화한다. 두개 아미노산을 돌연변이시킴으로써 스파이크(S) 단백질은 융합 전 형태로 항원성을 유지하게 된다. 이 백신은 스파이크(S) 항원에 대한 중화항체와 세포성 면역반응을 유도하여 코로나19로부터 보호작용을 나타낸다.

① >55세 참가자에서의 면역원성

시험 4(C4591031 하위시험 E)의 하위군에 대한 중간분석에서, 코미나티주(30 마이크로그램) 연속 3회접종을 완료한 >55세 성인 610명이 코미나티주(30 마이크로그램) 또는 코미나티2주 0.1mg/mL 중 하나로 추가접종(4차투여)을 받았다. 이 약(코미나티2주 0.1mg/mL) 또는 코미나티주(30 마이크로그램) 4차 투여 1개월 후(자료마감일 2022년 5월 16일) 기하평균비(GMR, Geometric Mean Ratio) 및 혈청반응률이 평가되었으며, 4차 투여 후 추적관찰 기간 중앙값은 최소 1.7개월이었다. 이 약 4차 투여는 3차 투여 후 4.7−11.5개월(중앙값 6.3개월) 기간에 투여되었다. 분석의 일차 목적은 이전에 코미나티주(30 마이크로그램)를 투여받은 >55세 참가자에서 오미크론주(BA.1)에 대한 중화항체가를 측정하여 코미나티주(30 마이크로그램) 대비 이 약의 중화항체 기하평균역가(GMT, Geometric Mean Titer) 수치의 우월성 및 혈청반응률의 비열등성을 평가하는 것이다. 이 약과 코미나티주(30 마이크로그램)의 4차 투여 1개월 후 오미크론주(BA.1)에 대한 중화항체 기하평균역가(GMT, 95% 신뢰구간)는 각각 711.0(588.3, 859.2)과 455.8(365.9, 567.6)이었다. 기하평균비(GMR, 95% 신뢰구간)는1.56(1.17, 2.08)로 우월성 기준(95% 신뢰구간 하한 > 1)을 만족하였다(표 2).

혈청반응률은 베이스라인(2차 추가접종 시점) 대비 중화항체가가 4배 이상 상승한 사람의 비율이다.

오미크론주(BA.1)에 대한 혈청반응률의 군간 차이는 14.6%(양측 95% 신뢰구간 4.0%, 24.9%)로 비열등성 기준(95% 신뢰구간 하한 > -5%)을 만족하였다.

표 2: C4591031 하위시험 E – SARS-CoV-2 중화항체 분석결과 – 4차 접종 1개월 이전에 감염의 증거가 없었던 >55세 참가자-추가접종 평가가능한 면역원성 모집단

분석법

백신군

(무작위배정에 따름)

검체 채취 시점^a

N^b

GMT

(95% CI^c)

GMR

(95% CI^d)

SARS-CoV-2 중화항체 분석 – 오미크론(BA.1) - NT50(역가)

코미나티주

(토지나메란 30 ㎍)

1개월

163

455.8

(365.9, 567.6)

 

코미나티2주 0.1mg/mL (토지나메란15 ㎍ / 릴토지나메란 15 ㎍ )

1개월

178

711.0

(588.3, 859.2)

1.56

(1.17, 2.08)

SARS-CoV-2 중화항체 분석 – 우한주 - NT50(역가)

코미나티주

(토지나메란 30 ㎍)

1개월

182

5998.1

(5223.6, 6887.4)

 

코미나티2주 0.1mg/mL (토지나메란15 ㎍ / 릴토지나메란 15 ㎍)

1개월

186

5933.2

(5188.2, 6785.2)

0.99

(0.82, 1.20)

․ CI = 신뢰구간, GMR = 기하평균비, GMT = 기하평균역가, LLOQ = 정량 하한, N-binding = SARS-CoV-2 핵단백–결합, NAAT = 핵산증폭검사, NT50 = 50% 중화항체 역가

․ 면역원성 하위군 = 확장 코호트에서 선택된 각 백신군 230명의 무작위 샘플

․ 4차투여 1개월 후의 혈액검체 채취 이전에 SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없었던 참가자(즉, 4차투여 및 4차투여 1개월 후 방문에서 N-결합항체[혈청] 결과 음성, 4차투여 방문 및 4차투여 1개월 후 혈액검체 채취 전 예정 외 방문에서 NAAT[비강검체] 결과 음성) 및 코로나 19의 병력이 없는 참가자들이 분석에 포함되었다.

a. 임상시험계획서에 계획된 혈액검체 채취시점.

b. n = 4차투여 후 정해진 기간 내에 검체를 채취하였으며 유효하고 확정적인 분석결과가 있는 참가자수

c. GMT 및 양측 95% 신뢰구간은 두 시점의 역가의 로그값에 대한 평균과 신뢰구간(Student t 분포에 근거)을 산출한 후 이를 거듭제곱(exponentiation)하여 계산하였다.

d. GMR 및 양측 95% 신뢰구간은 두 시점의 역가 로그값 평균차(시험군-대조군)와 이애 대한 신뢰구간(Student t 분포에 근거)을 산출한 후 이를 거듭제곱(exponentiation)하여 계산하였다.

① 16세 이상의 참가자에서의 유효성

시험 2(C4591001)는 12세 이상의 참가자를 대상으로 한 다국적, 1/2/3상 무작위배정, 위약대조, 관찰자-눈가림, 용량설정, 백신 후보물질선정 및 유효성 평가시험이다. 연령별로 층화하여(12−15세, 16−55세, 또는 56세 이상) 무작위 배정되었으며, 참가자의 최소 40%가 56세 이상이었다. 이전에 코로나19로 임상적 또는 바이러스학적 진단을 받은 적이 있는 자와 면역기능이 저하된 자는 시험에서 제외되었다. 등록 전 6주동안 질병악화로 인해 중대한 치료변경이나 입원을 요하지 않는 안정된 상태의 기저질환자와 인간면역결핍바이러스(HIV), C형간염바이러스 (HCV) 또는 B형간염바이러스(HBV)에 감염된 안정된 상태의 환자는 시험에 포함되었다.

2020년 11월 14일까지의 자료를 기반으로 한 시험2의 임상2/3상에서는 약44,000명이 균등하게 무작위 배정되어 코미나티주(30 마이크로그램) 또는 위약을 21일 간격으로 2회 투여 받았다. 1차 유효성 분석은 1차 투여 후 19−42일 이내에 2차 투여를 받은 참가자들을 대상으로 수행되었다. 대다수(93.1%)의 대상자가 1차 투여 후 19−23일에 2차 투여를 받았다. 유효성 분석군에서 자료분석시점(2020년11월14일) 기준으로 2차 투여 후 추적관찰기간 중앙값은 약 50일이었다. 참가자들은 코로나 19의 안전성 및 유효성 평가를 위해 2차 투여 후 최대 24개월 동안 추적관찰할 예정이다.

1차 유효성 평가변수 분석군에는 2차 투여 후 7일까지 이전에 SARS-CoV-2 감염의 증거가 없었던 12세이상 36,621명이 포함되었다(백신군 18,242명, 위약군 18,379명). 16−17세는 134명(백신군 66명과 위약군 68명)이었고, 65세 이상은 8,018명(백신군 3,980명, 위약군 4,038명)이었다.

1차 유효성 분석 시 증상이 있는 코로나19에 대해 백신군은 총 2,214인-년, 위약군은 총 2,222인-년동안 추적관찰하였다. 중증 코로나19 위험을 증가시키는 동반기저질환(예: 천식, 체질량 지수(BMI) ≥30kg/m², 만성 호흡기질환, 당뇨병, 고혈압 등)이 1개 이상 있는 참가자를 포함하였을 때 대상자에서 전반적 백신 유효성은 임상적으로 유의한 차이가 없었다.

백신 유효성 정보는 표 3에 제시되어 있다.

표 3: 백신 유효성 – 연령군별 2차 투여의 7일 이후 코로나-19 첫 발생 – (2차 투여의 7일 이전에 코로나19 감염의 증거가 없는 참가자 – 평가 가능한 유효성(7일) 모집단)

이전 SARS-CoV-2 감염의 증거가 없는 참가자에서 2차 투여의 7일 이후 최초 발생한 첫 코로나19 확진사례*

하위군

COVID-19 mRNA 백신

N^a = 18,198

사례

n1^b

조사 시간^c(n2^d)

위약

N^a = 18,325

사례

n1^b

조사 시간^c(n2^d)

백신 유효성

%(95% CI)^f

모든 대상자^e

8

2.214(17,411)

162

2.222(17,511)

95.0(90.0, 97.9)

16- 64세

7

1.706(13,549)

143

1.710(13,618)

95.1(89.6, 98.1)

65세 이상

1

0.508(3848)

19

0.511(3880)

94.7(66.7, 99.9)

65-74세

1

0.406(3074)

14

0.406(3095)

92.9(53.1, 99.8)

75세 이상

0

0.102(774)

5

0.106(785)

100.0(-13.1, 100.0)

확진사례는 역전사-중합효소 연쇄반응(RT-PCR) 및 코로나19와 일치하는 임상증상 1가지 이상 발현에 의해 결정되었다 [*임상증상: (적어도 1건의) 발열, 새로 발생한 또는 증가된 기침, 새로 발생한 또는 증가된 호흡곤란, 오한, 새로 발생한 또는 증가된 근육통, 새로 발생한 미각 또는 후각 상실, 인후통, 설사 또는 구토.]

* 2차 투여의 7일 이전에 SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없고 (예:1차 방문시 N-결합항체[혈청] 음성 및 1/2차 방문시 핵산증폭시험(NAAT)[비강검체]에서 SARS-CoV-2 미검출), 2차 투여의 7일 이전에 예정되지 않은 방문에서 NAAT(비강검체) 음성인 참가자들이 분석에 포함되었다.

a. N = 특정 그룹의 참가자 수. (2차 투여의 7일 이전 코로나19 감염 증거가 없는 평가가능한 유효성 분석군)

b. n1 = 평가변수 정의를 충족하는 참가자 수. (코로나19 확진 사례 수)

c. 평가변수에 대한 위험이 있는 각 그룹내 모든 대상자에서 주어진 평가변수에 대한 총 조사시간(1000인-년). 코로나19 사례 발생에 대한 조사시간은 2차 투여의 7일부터 조사기간(surveillance period) 종료까지이다.

d. n2 = 평가변수에 대한 위험이 있는 대상자 수(2차 투여의 7일이 도래한 대상자, 코로나19 바이러스 감염 검사 완료 대상자 등).

e. 12-15세 참가자 중 확인된 확진사례는 없었다.

f. 백신 유효성의 양측 신뢰구간(CI)은 조사시간(surveillance time)에 대해 보정된 Clopper-Pearson 방법으로 도출한다(CI는 다중성에 대해 보정되지 않음).

두번째 1차 분석에서 사전 SARS-CoV-2 감염 증거가 있거나 없는 참가자에서 2차 투여 후 7일 이후 처음 발생한 코로나19 사례에 대한 코미나티주(30 마이크로그램)의 예방효과는 위약군과 비교시 94.6%(95% 신뢰구간 89.6%−97.6%)였다.

또한, 1차 유효성 평가변수의 하위군 분석에서는 성별, 인종, 민족 및 동반질환이 있는 참가자간에 예방효과는 유사하였다.

➁ 12−15세 참가자에서의 유효성 및 면역원성

시험 2의 초기 분석(2차 투여 후 2개월을 초과하는 추적관찰 기간 중앙값에 해당)에서, 2차 투여후 7일 이전에 감염증거가 없는 12~15세 중 코로나19 감염 사례는 백신투여군(1,005명, 조사시간(1000인-년 0.154)에서 없었고, 위약투여군(978명, 조사시간(1000인-년 0.147)에서 16건으로, 백신의 예방효과는 100%(신뢰구간 75.3%−100.0%)였다. 이전 SARS-CoV-2 감염 증거가 없거나 있는 대상자에서는 코로나19 감염사례는 백신 투여군(1,119명, 조사시간(1000인-년) 0.170)에서 없었고, 위약 투여군(1,110명, 조사시간(1000인-년) 0.16)에서 18건이 있었으며, 백신의 예방효과는 100%(95% 신뢰구간 78.1%−100.0%)였다. 이들 대상자에서의 평가방법은 16세 이상 대상자에서 사용한 방법과 동일하였다.

또한 시험2에서 이전 SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없는 12−15세(190명)와 16−25세(170명) 참가자를 대상으로 2차투여 후 1개월 시점에에 SARS-CoV-2에 대한 중화항체역가를 비교 분석하였다. 12−15세와 16−25세 참가자의 중화항체의 기하평균역가(GMT) 비율은 1.76(양측신뢰구간 1.47−2.10)으로 비열등성 기준(GMR의 양측 95% 신뢰구간하한 > 0.67)을 만족하였다.

➀ 18−55세 참가자에서의 면역원성

시험 2에서, 코미나티주(30 마이크로그램)의 추가접종(3차 투여) 효과는 SARS-CoV-2 바이러스를 50% 중화시키는데 필요한 항체의 양(NT50)을 기반으로 평가되었다. 이 시험에서, 추가접종은 2차 투여 후 5−8개월(중앙값 7개월)에 투여되었다.

시험 2에서, 추가접종(3차 투여) 후 1개월까지 SARS CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없었던 18−55세 성인을 대상으로 기초접종 후 1개월 시점과 추가접종 후 1개월 시점의 중화항체가(NT50)를 비교한 결과, 기하평균비(GMR)와 혈청반응률* 차이 모두 비열등성 기준을 만족하였다. 이러한 결과는 표 4에 요약되어 있다.

*혈청반응률 : 베이스라인(기초접종 전) 대비 중화항체가 4배 이상 상승한 사람의 비율

표 4: SARS-CoV-2 중화항체 분석 결과 - SARS-CoV-2 USA_WA1/2020(기초 균주)에 대한 NT50(역가)^† – 추가접종 후 1개월 이전에 감염의 증거가 없었던 18−55세 참가자^* – 추가접종 평가가능한 면역원성 모집단^±

 

N

추가접종 후 1개월 경과 시점

(95% CI)

기초접종 후 1개월 경과 시점

(95% CI)

추가접종 후 1개월 경과 시점 vs. 기초접종 후 1개월 경과 시점

(97.5% CI)

비열등성 입증여부

(Y/N)

NT50에 대한 기하평균 50% 중화 역가(GMT^b)

212^a

2466.0^b

(2202.6, 2760.8)

750.6^b

(656.2, 858.6)

3.29^c

(2.77, 3.90)

Y^d

NT50에 대한 혈청반응률(%)^†

200^e

199^f

99.5% (97.2%, 100.0%)

196^f

98.0% (95.0%, 99.5%)

1.5%^g

(-0.7%, 3.7%^h)

Yⁱ

약어: CI = 신뢰구간, GMR = 기하평균비, GMT = 기하평균역가, LLOQ = 정량 하한, N-binding = CoV-2 핵단백-결합; NAAT = 핵산증폭검사, NT50 = 50% 중화항체 역가, Y/N =예/아니요.

† SARS-CoV-2에 대한 NT50은 vero cell을 이용한 미세중화분석법(Microneutralization Assay)으로 분석하였다.

* 추가접종 후 1개월 시점 까지, SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없고(예: N-결합 항체[혈청] 음성 및 핵산증폭시험(NAAT)[비강검체]에서 SARS‑CoV‑2 미검출), 추가접종 후 1개월 이전에 예정되지 않은 모든 방문에서 NAAT(비강검체) 음성인 참가자들이 분석에 포함되었다.

± 무작위배정 계획에 따라 사전 정의한 기간(1차 투여 후 19−42일 2차 투여) 내에 기초접종을 모두 완료한 참가자로, 코미나티주(30 마이크로그램)으로 추가접종을 받은 후 적절한 기간(추가접종 후 28−42일)내에 채취한 혈액으로 1번 이상 평가한 유효하고 확정적인 면역원성 결과가 있으며 임상의가 확인한 다른 중요한 임상시험계획서 위반이 없었던 모든 적합한 참가자.

a. n = 기초접종 및 추가접종 후 정해진 기간내 검체를 채취하였으며 유효하고 확정적인 분석 결과가 있는 참가자 수.

b. GMT 및 양측 95% 신뢰구간은 두 시점의 역가의 로그값에 대한 평균과 신뢰구간(Student t 분포에 근거)을 산출한 후 이를 거듭제곱(exponentiating)하여 계산하였다.

c. GMR 및 양측 97.5% 신뢰구간은 두 시점의 역가 로그값 평균차와 이에 대한 신뢰구간(Student t 분포에 근거)을 산출한 후 이를 거듭제곱(exponentiating)하여 계산하였다.

d. GMR에 대한 양측 97.5% 신뢰구간 하한이 >0.67 이고 GMR 점추정치가 ≥0.80인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.

e. n = 베이스라인(기초접종전), 정해진 기간내 2차 투여 및 추가접종을 받은 후 1개월 시점에 명시된 분석법에 따른 유효하고 확정적인 분석 결과가 있는 참가자 수. 이 값은 백분율 계산의 분모이다.

f. 주어진 용량/검체 채취 시점에서 주어진 분석법으로 평가시 혈청반응을 보인 참가자 수. Clopper-Pearson 방법에 기반한 exact 양측 신뢰구간을 계산하였다.

g. 백분율로 표시한 비율 차이(추가접종 후 1개월 시점 – 기초접종 완료(2차 투여) 후 1개월 시점)

h. 백분율로 표시한 비율 차이에 대해 adjusted Wald 양측 신뢰구간을 계산하였다.

i. 차이에 대한 양측 97.5% 신뢰구간 하한이 >-10%인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.

② 16세 이상 참가자에 대한 상대적 백신 유효성

시험 2 에서 모집된 16 세 이상 참가자 약 10,000 명을 대상으로 수행된 위약대조 추가접종 시험인 시험 4 의 중간 유효성 분석에서, 추가접종의 최소 7 일후 부터 자료마감일 2021년 10 월 5 일까지 누적된 코로나 19 확진사례에 대해 평가했으며, 이는 추가접종 후 추적관찰 2.5 개월의 중앙값을 가진다. 추가접종은 2 차 투여 후 5-13 개월(중앙값 11 개월)에 투여되었다.

기초접종 후 이 약 추가접종의 백신 유효성은 위약 추가접종군(기초접종만 실시)과 비교하여 평가되었다.

이전에 SARS-CoV-2 감염의 증거가 없는 16세 이상 참가자에 대한 상대적 백신 유효성은 표 5과 같다. 이전 SARS-CoV-2 감염의 증거가 있거나 없는 참가자의 상대적 백신 유효성은 94.6%(88.5%-97.9%의 95% 신뢰구간)였으며, 이전 감염의 증거가 없는 참가자에서 관찰된 것과 유사했다. 추가접종의 7일 후부터 관찰된 첫 코로나19 사례는 백신 투여군에서 7건, 위약 투여군에서 124건이었다.

표 5: 백신 유효성 추가접종의 7일 이후 첫 코로나19 발생 . 감염의 증거가 없는 16세 이상 참가자 평가 가능한 유효성 모집단

이전에 SARS-CoV-2 감염의 증거가 없는 참가자에서 추가접종의 7일 이후 첫 코로나19 발생*

 

이 약

N^a=4695

사례

n1^b

조사 시간^c (n2^d)

위약

N^a=4671

사례

n1^b

조사 시간^c (n2^d)

상대적 백신 유효성^e %

(95% CI^f)

추가접종의 7일 후 첫 코로나19 발생 사례

6

0.823 (4659)

123

0.792 (4614)

95.3

(89.5, 98.3)

확진사례는 역전사-중합효소 연쇄반응(RT-PCR) 및 코로나 19 와 일치하는 1 가지 이상의 증상 발현에 의해 결정되었다(포함된 증상: 발열, 새로 발생한 또는 증가된 기침, 새로 발생한 또는 증가된 호흡곤란, 오한, 새로 발생한 또는 증가된 근육통, 새로 발생한 미각 또는 후각 상실, 인후통, 설사, 구토).

* 과거 SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거(추가접종 후의 7 일 이전)가 없고(예: 1 차 방문 시 N-결합항체[혈청] 음성 및 1 차 방문 시 NAAT[비강검체]에서 SARS CoV-2 미검출), 추가접종 후 7 일 이전에 예정되지 않은 방문에서 NAAT[비강검체] 음성인 참가자들이 분석에 포함되었다.

a. N = 특정 그룹의 참가자 수.

b. n1 = 평가변수 정의를 충족하는 참가자 수.

c. 평가변수에 대한 위험이 있는 각 그룹 내 모든 참가자에서 주어진 평가변수에 대한 총 조사시간(1,000 인-년). 코로나 19 사례 누적 조사시간은 추가접종의 7 일후부터 조사기간(surveillance period) 종료까지이다.

d. n2 = 평가변수에 대한 위험이 있는 참가자 수.

e. 위약군(비추가접종) 대비 코미나티주 추가접종군의 상대적 백신 유효성.

f. 상대적 백신 유효성의 양측 신뢰구간(CI)은 조사시간(surveillance time)에 대해 보정된 Clopper-Pearson 방법으로 도출한다.

반복투여독성 및 생식발달독성시험자료에서 사람에게 특이할 만한 유해성은 관찰되지 않았다.

(1) 전신 독성

코미나티주(30 마이크로그램)을 랫드에 근육투여시(사람에서의 용량을 주1회로 3회 투여, 체중 차이로 인해 랫드에서 상대적으로 더 높은 수치에 해당), 염증반응과 일치하는 일부 주사부위 부종 및 홍반과 백혈구증가(호염기구 및 호산구 포함)가 나타났다. 간문맥세포내 공포형성이 관찰되었으며, 간손상에 대한 증거는 없었다. 모든 영향은 가역적이었다.

(2) 유전독성/발암성

유전독성과 발암성시험은 수행되지 않았다. 이 약과 코미나티주(30 마이크로그램)의 구성 성분(지질 및 mRNA)은 유전독성이 없을 것으로 예상된다.

(3) 생식독성

교배 전 및 임신 중의 암컷 랫드에게 코미나티주(30 마이크로그램)을 근육내 투여한 수태능 및 발달독성 통합하여 평가한 시험에서 사람에서의 용량(체중 차이로 인해 랫드에서 상대적으로 더 높은 수치에 해당)을 교배 21일 전부터 임신 20일 사이에 4회 투여시,교배 전부터 시험종료(출생 후 21일)까지 모체 및 태자와 출생자에서 SARS-CoV-2 중화항체 반응이 나타났다. 암컷 수태능, 임신, 배태자 또는 출생자 발달에 대한 백신관련 영향은 없었다. 이 약과 코미나티주(30 마이크로그램)의 태반통과 또는 모유분비에 대한 자료는 없다.