셈블릭스정40밀리그램

1. 새로 진단된 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML) 성인 환자의 치료

이 약의 유효성은 주요 분자학적 반응률을 근거로 하고 있다.

2. 이전에 치료받은 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML) 성인 환자의 치료

이 약의 일일 권장 용량은 80mg이다. 이 약은 매일 같은 시간에 투여해야 하고, 80mg 1일 1회 또는 약 12시간 간격으로 40mg 1일 2회 경구투여해야 한다.

40mg 1일 2회 투여에서 80mg 1일 1회 투여로 용법을 변경하고자 하는 환자는 마지막 1일 2회 용량 투여 약 12시간 후 1일 1회 용량 투여를 시작해야 하며, 이후 80mg 1일1회 투여를 유지한다.

80mg 1일 1회 투여에서 40mg 1일 2회 투여로 용법을 변경하고자 하는 환자는 마지막 1일1회 용량 투여 약 24시간 후 1일 2회 용량 투여를 시작해야 하며, 이후 약 12시간 간격으로 40mg 1일 2회 투여를 유지한다.

용법 용량의 변경은 환자 관리를 위한 필요성에 의한 의사 재량에 따른다.

이 약의 투여는 임상적 유익성이 관찰되는 한 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 지속되어야 한다.

이 약은 공복에 복용해야 한다. 이 약 복용 최소 2시간 전과 복용 후 1시간까지는 음식 섭취를 피해야 한다.

이 약은 통째로 삼켜야 하며 부수거나 으깨거나 씹지 않아야 한다.

1일 1회 용법용량: 약 12시간을 초과하여 이 약의 투여를 누락한 경우 이 용량은 건너뛰고 예정된 시간에 다음 투여분을 복용한다.

1일 2회 용법용량: 약 6시간을 초과하여 이 약의 투여를 누락한 경우 이 용량은 건너뛰고 예정된 시간에 다음 투여분을 복용한다.

표1 및 표2에 제시된 바와 같이, 개별적인 안전성 및 내약성에 기반하여 이 약의 용량 조절이 필요할 수 있다.

약물이상반응이 효과적으로 관리되는 경우, 이 약을 표 1 및 표2에 제시된 대로 재개할 수 있다.

일일 총 투여용량 40mg에 내약성을 나타내지 못하는 경우 영구적으로 이 약의 투여를 중단한다.

표 1. 용량 조절

초회 용량

용량 감량

재개 용량

80mg 1일 1회

40mg 1일 1회

80mg 1일 1회

40mg 1일 2회

20mg 1일 2회

40mg 1일 2회

선택된 약물이상반응 관리를 위한 이 약의 용량 조절은 표2에 제시되어 있다.

표 2. 선택된 약물이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절

약물이상반응

이 약의 권장 용량 조절

혈소판감소증 및/또는 호중구감소증

ANC¹ <1 x 10⁹/L 및/또는 PLT² <50 x 10⁹/L

ANC ≥1 x 10⁹/L 및/또는 PLT ≥50 x 10⁹/L 로 회복될 때까지 이 약 투여를 보류한다.

회복되는 경우:

• 2주 이내: 초회 용량으로 이 약 투여를 재개한다.

• 2주 초과: 감량된 용량으로 이 약 투여를 재개한다.

재발성 중증 혈소판감소증 및/또는 호중구감소증의 경우, ANC ≥1 x 10⁹/L 및 PLT ≥50 x 10⁹/L로 회복될 때까지 이 약 투여를 보류하고, 이후 감량된 용량으로 투여를 재개한다.

무증상 아밀라아제 및/또는 리파아제 상승

>2 x ULN³ 상승

<1.5 x ULN로 회복될 때까지 이 약 투여를 보류한다.

• 회복되는 경우: 감량된 용량으로 이 약 투여를 재개한다. 감량된 용량에서 반응이 재발하는 경우, 이 약 투여를 영구 중단한다.

• 회복되지 않는 경우: 이 약 투여를 영구 중단한다. 췌장염을 배제하기 위한 진단 검사를 실시한다.

비혈액학적 약물이상반응

3등급 이상⁴의 이상반응

1등급 이하로 회복될 때까지 이 약 투여를 보류한다.

• 회복되는 경우: 감량된 용량으로 이 약 투여를 재개한다.

• 회복되지 않는 경우: 이 약 투여를 영구 중단한다.

¹ANC: absolute neutrophil count(절대 호중구 수); ²PLT: platelets(혈소판); ³ULN: upper limit of normal(정상치 상한). ⁴National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v 4.03을 기반으로 함.

이 약을 투여받는 경증, 중등증 또는 중증 간장애 환자에게 용량 조절은 요구되지 않는다.

이 약을 투여받는 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에게 용량 조절은 요구되지 않는다.

1) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 골수억제

이 약을 투여받은 환자에서 혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈이 발생했다. 중증 (NCI CTCAE 3 또는 4등급) 혈소판감소증 및 호중구감소증이 이 약 치료 중 보고되었다. 골수억제는 일반적으로 가역적이었으며 이 약의 일시 중단으로 관리되었다. 일반혈액검사(CBC)는 투여 첫 3개월 동안은 2주마다, 그 이후에는 매월 또는 임상적 필요에 따라 실시해야 한다. 환자들을 골수 억제의 징후 및 증상에 대해 모니터링 해야 한다.

혈소판감소증 및/또는 호중구감소증의 중증도에 기초하여, 용법용량 항에 기술된 대로 이 약을 일시적으로 중지하거나, 용량을 감량하거나 영구적으로 중단한다. (용법·용량항 참조)

2) 췌장 독성

이 약을 투여받은 환자 556명 중 11명(2%) 에서 췌장염이 발생했으며, 환자6명(1.1%)에서 3등급 반응이 발생했다. 3명(0.5%)이 이 약을 영구적으로 중단했으며, 6명(1.1%)은 췌장염으로 인해 이 약 투여를 일시 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자 556명 중 110명(19.8%)에서 혈청 리파아제와 아밀라아제의 무증상 상승이 발생했으며, 3등급 및 4등급 반응은 각각 41명(7.4%)과 11명(2%)에서 발생했다. 11명(2%)이 혈청 리파아제와 아밀라아제의 무증상 상승으로 인해 이 약 투여를 영구 중단했다.

혈청 리파아제 및 아밀라아제 수치는 치료 중 매월 또는 임상적 필요에 따라 평가해야 하며, 환자들의 췌장 독성의 징후 및 증상을 모니터링해야 한다. 췌장염 병력이 있는 환자의 경우 더 빈번한 모니터링을 실시하도록 한다. 혈청 리파아제 및 아밀라아제 상승에 복부 증상이 동반되는 경우, 치료를 일시 중단하고 췌장염 배제를 위한 적절한 진단 검사를 고려해야 한다.

혈청 리파아제 및 아밀라아제 상승의 중증도에 따라 용법용량 항에 기술된 대로 이 약을 일시적으로 중지하거나, 용량을 감량하거나 영구적으로 중단한다. (용법·용량항 참조)

3) QT 간격 연장

이 약을 투여받은 환자 556명 중 5명(0.9%)에서 심전도 상의 심실재분극 간격(QT interval)이 연장되었다. ASCEMBL 임상시험에서 환자 1명에게 베이스라인 대비 60ms가 넘는 QTcF 상승과 함께 500ms을 초과하는 QTcF 연장이 발생했고, 환자 1명에게 베이스라인 대비 60ms가 넘는 QTcF연장이 발생했다.

이 약을 사용한 치료를 시작하기 전 심전도 검사를 실시하고 임상적 필요에 따라 치료 중 모니터링을 실시할 것이 권장된다. 이 약의 투여를 시작하기 전에 저칼륨혈증과 저마그네슘혈증을 치료하여야 하며, 임상적 필요에 따라 치료 중 모니터링해야 한다.

Torsades de Pointes를 유발할 위험이 있는 것으로 알려지는 의약품과 이 약을 병용하는 경우 주의를 기울여야 한다.

4) 고혈압

이 약을 투여받은 환자 556명 중 95명(17.1%)에서 고혈압이 발생했으며, 3등급 및 4등급 반응은 각각 50명(9%)과 1명(0.2%)에서 보고되었다. 3등급 이상의 고혈압 환자들에서, 반응의 최초 발생까지의 중앙값은 40.14주 (범위: 0.14~365주)였다. 5명(0.9%)이 고혈압으로 인해 투여를 일시적으로 중단했다.

이 약 투여 중 고혈압을 모니터링하고 임상적 필요에 따라 표준 항고혈압 요법을 사용하여 관리해야 한다.

5) 심혈관계 사건

대부분 기저 심혈관 질환 또는 위험인자가 있는 환자 및/또는 이전에 여러 티로신 키나아제 억제제(TKI)에 대한 노출이 있는 환자에서 심혈관계 사건이 발생했다. 심혈관계 사건 (허혈성 심장질환 및 CNS 질환, 동맥 혈전 및 색전 질환) 및 심부전은 이 약을 투여한 환자 556명 중 각각 37명(6.7%)과 14명(2.5%)에서 발생했다.

심각한 이상사례는 심혈관계 사건 및 심부전으로 인해 각각 20명(3.6%) 및 10명(1.8%)에서 발생했다. 심혈관계 사건으로 인한 사망은 3명(0.5%)의 환자에서 발생했고 그 원인은 뇌혈관 사고, 허혈성 뇌졸중, 장간막 동맥 혈전증 및 심근 경색이었으며, 심부전으로 인한 사망은 1명(0.2%)에서 발생했다.

심혈관 징후 및 증상에 대한 심혈관 위험인자 병력이 있는 환자에 대해 모니터링을 실시한다. 임상적 필요에 따라 적절한 치료를 시작한다. 3등급 이상 심혈관 독성의 경우 심혈관 독성의 지속성에 따라 이 약을 일시적으로 중지하거나, 용량을 감량하거나 영구적으로 중단한다. (용법·용량항 참조)

6) 과민성

이 약을 투여받은 환자 556명 중 173명(31.1%)에서 과민성이 발생했으며, 환자 8명(1.4%)에서 3등급 이상의 사례가 보고되었다. 과민성의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링해야 하고 임상적 필요에 따라 적절한 치료를 시작해야 한다.

7) B형 간염 재활성화

다른 BCR-ABL1 티로신 키나아제 억제제(TKI) 투여 후 B형 간염 바이러스(HBV)의 재활성화가 이 바이러스의 만성 보균자 환자들에게 발생했다. 환자들에게 이 약으로 치료를 시작하기 전 HBV 감염 여부에 대한 검사를 실시해야 한다.

이 약을 이용한 치료가 필요한 HBV 보균자는 치료를 받는 기간 동안, 그리고 치료 종료 후 수개월 동안 활성 HBV 감염의 징후 및 증상을 면밀하게 모니터링해야 한다.

1) 단독요법으로 이 약을 투여받은 만성기(chronic phase, CP) 및 가속기(accelerated phase, AP)의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML) 환자 556명에서 이 약의 전체적인 안전성 프로파일을 평가하였다. 이는 핵심 제3상 임상시험 J12301 (ASC4FIRST) (새로 진단된 Ph+ CML-CP환자 N=200), 핵심 제3상 임상시험 A2301 (ASCEMBL) (이전에 2가지 이상의 TKI로 치료받은 Ph+ CML-CP 환자 N=156) 및 다음의 환자를 포함한 제 1상 임상시험 X2101의 안전성 분석군(safety pool)을 기반으로 한다.

• 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML-CP) (N=115)

• T315I 돌연변이를 보유한 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML-CP) (N=70)

• 가속기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+ CML-AP) (N=15)

안전성 분석군(N=556)에는 이 약 10~200mg 1일 2회 및 80~200mg 1일 1회로 투여받은 환자가 포함되었으며, 안전성 분석에서 이 약에 대한 노출 기간 중앙값은 123.29주(범위: 0.1~439주)였다. 최소 48주 이상 노출된 환자 및 최소 96주 이상 노출된 환자는 각각 79.3%, 70.9% 였다.

이 약을 투여받은 환자에서 모든 등급의 가장 흔한 약물이상반응(빈도 ≥ 20%)은 근골격계 통증(34.4%), 혈소판감소증(28.1%), 피로(25.4%), 상기도 감염(24.8%), 두통(22.8%), 호중구감소증(21.8%), 관절통 (20.7%) 및 설사(20.7%)였다. 또한 이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔한 3등급 이상의 약물이상반응(빈도 ≥ 5%)은 혈소판감소증(16.5%), 호중구감소증(13.8%), 췌장 효소 증가(9.4%) 및 고혈압(9.2%) 이었다.

이 약 투여 환자의 9.9%에서 중대한 약물이상반응이 발생했다. 가장 빈번한 중대한 약물이상반응(빈도 ≥ 1%)은 흉막 삼출(1.6%), 하기도 감염(1.6%), 혈소판감소증(1.3%), 췌장염(1.1%) 및 발열(1.1%)이었다.

[임상시험에 따른 약물이상반응 요약]

임상시험에서 관찰된 약물이상반응 (표1)은 MedDRA 신체기관계 분류에 따라 열거되어 있다. 각 신체기관계 분류 내에서는 빈도에 따라 나열되었으며 가장 흔하게 나타난 약물이상반응 순으로 먼저 기재되었다. 각 빈도 군 내에서 약물이상반응은 중대성 순으로 기재되었다. 또한, 각 약물이상반응에 대한 빈도 범주는 다음의 방식(CIOMS III)에 근거하였다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).

표 1. 임상시험에서 관찰된 약물이상반응

약물이상반응

모든 등급

≥3등급

모든 등급

셈블릭스

80mg QD

N=200 n(%)

시험자 선정-TKI¹

100-400 QD or BID

N=201 n(%)

셈블릭스

80mg QD¹ N=200 n(%)

시험자 선정-TKI¹

100-400 QD or BID

N=201 n(%)

셈블릭스 안전성 분석군^2,3

N=556 (%)

 

빈도 범주³

N=556 (%)

감염 및 기생충 감염

상기도 감염⁴

33 (16.5)

38 (18.9)

0

1 (0.5)

138 (24.8)

매우 흔하게

하기도 감염⁵

11 (5.5)

13 (6.5)

2 (1)

5 (2.5)

39 (7)

흔하게

인플루엔자

6 (3)

6 (3)

0

0

23 (4.1)

흔하게

혈액 및 림프계 장애

혈소판감소증⁶

56 (28)

63 (31.3)

26 (13)

20 (10)

156 (28.1)

매우 흔하게

호중구감소증⁷

51 (25.5)

67 (33.3)

21 (10.5)

36 (17.9)

121 (21.8)

매우 흔하게

빈혈⁸

25 (12.5)

52 (25.9)

4 (2)

12 (6)

72 (12.9)

매우 흔하게

열성 호중구감소증

1 (0.5)

0

1 (0.5)

0

4 (0.7)

흔하지 않게

면역계 장애

과민성

0

3 (1.5)

0

0

1 (0.2)

흔하지 않게

내분비 장애

갑상선 기능저하증⁹

5 (2.5)

1 (0.5)

0

0

10 (1.8)

흔하게

대사 및 영양 장애

이상지질혈증¹⁰

38 (19)

22 (10.9)

2 (1)

1 (0.5)

79 (14.2)

매우 흔하게

식욕 감퇴

6 (3)

11 (5.5)

0

1 (0.5)

32 (5.8)

흔하게

신경계 장애

두통

33 (16.5)

33 (16.4)

1 (0.5)

0

127 (22.8)

매우 흔하게

어지러움

9 (4.5)

9 (4.5)

0

0

62 (11.2)

매우 흔하게

눈 장애

시야 흐림

2 (1)

4 (2)

0

0

20 (3.6)

흔하게

안구 건조

14 (7)

9 (4.5)

0

0

35 (6.3)

흔하게

심장 장애

두근거림

2 (1)

6 (3)

0

0

19 (3.4)

흔하게

혈관 장애

고혈압¹¹

21 (10.5)

10 (5)

11 (5.5)

7 (3.5)

95 (17.1)

매우 흔하게

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침

12 (6)

20 (10)

0

0

67 (12.1)

매우 흔하게

흉막 삼출

0

10 (5)

0

2 (1)

20 (3.6)

흔하게

호흡곤란

2 (1)

9 (4.5)

0

0

38 (6.8)

흔하게

비심장성 흉통

5 (2.5)

1 (0.5)

0

0

37 (6.7)

흔하게

위장관 장애

췌장 효소 증가¹²

28 (14)

32 (15.9)

6 (3)

8 (4)

110 (19.8)

매우 흔하게

구토

14 (7)

20 (10)

0

0

78 (14)

매우 흔하게

설사

35 (17.5)

56 (27.9

0

2 (1)

115 (20.7)

매우 흔하게

오심

19 (9.5)

40 (19.9

0

0

93 (16.7)

매우 흔하게

복통¹³

31 (15.5)

20 (10)

1 (0.5)

1 (0.5)

110 (19.8)

매우 흔하게

변비

20 (10)

18 (9)

0

1 (0.5)

63 (11.3)

매우 흔하게

췌장염¹⁴

2 (1)

2 (1)

2 (1)

1 (0.5)

11 (2)

흔하게

간담도 장애

간 효소 증가¹⁵

22 (11)

34 (16.9)

4 (2)

10 (5)

82 (14.7)

매우 흔하게

혈중 빌리루빈 증가¹⁶

10 (5)

15 (7.5)

0

1 (0.5)

28 (5)

흔하게

피부 및 피하조직 장애

발진¹⁷

32 (16)

40 (19.9)

0

4 (2)

109 (19.6)

매우 흔하게

소양증

19 (9.5)

9 (4.5)

0

0

64 (11.5)

매우 흔하게

두드러기

6 (3)

5 (2.5)

0

0

19 (3.4)

흔하게

근골격 및 결합조직 장애

근골격 통증¹⁸

54 (27)

66 (32.8)

2 (1)

1 (0.5)

191 (34.4)

매우 흔하게

관절통

26 (13)

19 (9.5)

4 (2)

1 (0.5)

115 (20.7)

매우 흔하게

전신 장애 및 투여 부위 상태

피로¹⁹

38 (19)

44 (21.9)

2 (1)

2 (1)

141 (25.4)

매우 흔하게

부종²⁰

5 (2.5)

18 (9)

0

0

44 (7.9)

흔하게

발열²¹

12 (6)

14 (7)

0

0

50 (9)

흔하게

검사

혈중 크레아틴 인산활성효소 증가

11 (5.5)

15 (7.5)

5 (2.5)

3 (1.5)

24 (4.3)

흔하게

심전도상 QT 연장

1 (0.5)

2 (1)

1 (0.5)

0

5 (0.9)

흔하지 않게

심전도상 T파 이상

1 (0.5)

0

0

0

2 (0.4)

흔하지 않게

¹시험자-선정 TKI (IS-TKIs)는 이매티닙 (400 mg 1일 1회) 혹은 2세대 TKI (예. 닐로티닙 300 mg 1일 2회, 다사티닙 100 mg 1일 1회, 보수티닙 400 mg 1일 1회)를 포함한다. IS-TKI의 노출 기간 중앙값: 108.71주(범위: 1.3 ~ 150.1주), 2세대 TKI의 노출 기간 중앙값: 115.57주(범위: 1.3 ~ 150.1주), 이매티닙의 노출 기간 중앙값: 100.29주 (범위: 2.7 ~ 146주)

²셈블릭스 노출 기간 중앙값: 123.29주(범위: 0.1~439주)

³셈블릭스 모든 등급 반응에 대한 안전성 분석군(J12301, A2301 및 X2101)에 기초한 빈도(N=556).

⁴상기도 감염에는 상기도 감염, 비인두염, 인두염 및 비염이 포함된다; ⁵하기도 감염에는 폐렴, 기관지염 및 기관기관지염이 포함된다; ⁶혈소판감소증에는 혈소판감소증 및 혈소판 수 감소가 포함된다; ⁷호중구감소증에는 호중구감소증 및 호중구 수 감소가 포함된다; ⁸빈혈에는 빈혈 및 헤모글로빈 감소가 포함된다;

⁹갑상선기능저하증에는 갑상선기능저하증, 자가면역 갑상선염, 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 자가 면역 갑상선기능저하증 및 원발성 갑상선기능저하증이 포함된다; ¹⁰이상지질혈증에는 고중성지방혈증, 혈중 콜레스테롤 증가, 고콜레스테롤혈증, 혈중 중성지방 증가, 고지혈증 및 이상지질혈증이 포함된다; ¹¹고혈압에는 고혈압 및 혈압 상승이 포함된다; ¹²췌장 효소 증가에는 리파아제 증가, 아밀라아제 증가 및 고리파아제혈증이 포함된다; ¹³복통에는 복통 및 상복부통증이 포함된다, ¹⁴췌장염에는 췌장염 및 급성 췌장염이 포함된다;

¹⁵간 효소 증가에는 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 감마-글루타밀 전이효소 증가 및 고아미노전달효소혈증이 포함된다; ¹⁶혈중 빌리루빈 증가에는 혈중 빌리루빈 증가, 결합 빌리루빈 증가 및 고빌리루빈혈증이 포함된다; ¹⁷발진에는 발진, 반구진발진 및 소양성 발진이 포함된다; ¹⁸근골격계 통증에는 사지통증, 요통, 근육통, 골통, 근골격 통증, 경부 통증, 근골격성 흉통, 근골격 불편감이 포함된다; ¹⁹피로에는 피로 및 무력감이 포함된다; ²⁰부종에는 부종 및 말초부종이 포함된다; ²¹발열에는 발열 및 체온 상승이 포함된다.

ASCEMBL 연구에서, 이 약을 40mg 1일 2회로 투여받은 환자 156명 중 17.9%(모든 등급)와 7.1%(3/4등급)에서 인산염(phosphate) 수치 감소가 실험실 검사치 이상으로 발생했다. ASC4FIRST 연구에서, 이 약을 80mg 1일 1회로 투여받은 환자 200명 중 20.5% (모든 등급)에서 정상 범위로부터의 인산염 수치 감소가 실험실 검사치 이상으로 발생했다.

• 골수 억제

이 약을 투여받은 환자 556명 중 156명(28.1%)에서 혈소판감소증이 발생했으며, 3등급 및 4등급 반응은 각각 39명(7%), 53명(9.5%)에서 보고되었다. 3등급 이상의 혈소판감소증 환자 중, 반응 최초 발생까지 기간의 중앙값은 6주(범위: 0.14~64.14주)였으며 발생한 모든 반응에 대한 기간의 중앙값은 1.57주(95% CI, 범위: 1.14~2주)였다. 11명(2%)은 이 약의 투여를 영구 중단한 반면, 70명(12.6%)은 혈소판감소증으로 인해 이 약의 투여를 일시적으로 보류했다.

이 약을 투여받은 환자 556명 중 121명(21.8%)에서 호중구감소증이 발생했으며, 3등급 및 4등급 반응은 각각 42명 (7.6%)과 35명(6.3%)에서 보고되었다. 3등급 이상의 호중구감소증 환자 중, 반응의 최초 발생까지 기간의 중앙값은 7.14주(범위: 0.14~180.14주)였으며 발생한 모든 반응에 대한 기간의 중앙값은 1.86주(95% CI, 범위: 1.29~2주)였다. 7명(1.3%)은 이 약의 투여를 영구 중단한 반면, 52명(9.4%)은 호중구감소증으로 인해 이 약의 투여를 일시적으로 보류했다.

이 약을 투여받은 환자 556명 중 72명(12.9%)에서 빈혈이 발생했으며, 3등급 반응은 23명(4.1%)에게 발생했다. 3등급 이상의 빈혈 환자 중, 반응의 최초 발생까지 기간의 중앙값은 24.14주(범위: 0.14~207주)였으며 발생한 모든 반응에 대한 기간의 중앙값은 0.86주(95% CI, 범위: 0.29~1.71주)였다.  빈혈로 인해 이 약의 투여를 일시적으로 중단한 환자는 3명(0.5%)이었다.

2) 추가적으로 다음의 이상반응이 나타날 수 있다.

(1) 혈액 및 림프계　장애 : 범혈구감소증이 흔하지 않게 발생할 수 있다.

1) 이 약은 항암제 투여 경험이 있는 의사에 의해 투여가 시작되어야 한다.

2) 배태아 독성

동물시험 결과에 근거하였을 때, 이 약은 임부에 투여하는 경우 태아에게 위해를 유발할 수 있다. 임부 및 가임여성에게 임신 중 이 약을 사용하거나 환자가 이 약을 복용하는 동안 임신을 하게 되는 경우 태아에 대한 잠재적 위해성에 대해 조언해야 한다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 가임여성의 임신 상태를 확인해야 한다. 성생활을 하는 가임여성은 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

1) 애시미닙의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 약물

[강력한 CYP3A4 저해제]

애시미닙은 CYP3A4 기질이다. 건강한 성인에서 이 약 40mg을 단회 용량으로 강력한 CYP3A4 억제제인 클래리트로마이신과 병용투여시 애시미닙의 AUC 및 C_max는 각각 36% 및 19% 증가하였다.

2) 애시미닙의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약물

[강력한 CYP3A4유도제]

건강한 성인에서 이 약 40mg을 단회 용량으로 강력한 CYP3A4 유도제인 리팜피신과 병용투여시 애시미닙의 AUC_inf는 14.9% 감소하였고 C_max는 9% 증가하였다.

카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인 또는 성요한초(St. John’s wort; Hypericum perforatum) 등 강력한 CYP3A4유도제와 이 약을 병용투여하는 경우 주의를 기울여야 한다. 이 약의 용량 조절은 요구되지 않는다.

[히드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 포함된 의약품]

애시미닙은 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 첨가제로 포함된 의약품과 병용투여 시 생체이용률이 감소될 수 있다. 애시미닙 40mg 용량 당 총 8g의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 이트라코나졸을 병용투여 후 건강한 시험대상자에서 애시미닙의 AUC_inf는 40.2% 감소하였다.

3) 애시미닙으로 인해 혈장 농도가 변할 수 있는 약물

[치료영역이 좁은 CYP3A4 기질]

건강한 성인에서 이 약 40mg을 1일 2회로 CYP3A4 기질인 미다졸람과 병용투여시 미다졸람의 AUC_inf 및 C_max는 각각 28% 및 11% 증가하였다.

PBPK 모델에서 미다졸람과 애시미닙 80mg 1일 1회 병용투여로 미다졸람 AUC_inf와 C_max가 각각 24%, 17% 증가할 것으로 예측되었다.

펜타닐, 알펜타닐, 디히드로에르고타민, 에르고타민 등 치료영역이 좁은 것으로 알려진 CYP3A4 기질과 이 약을 병용투여하는 경우 주의를 기울여야 한다. 이 약의 용량 조절은 요구되지 않는다.

[CYP2C9 기질]

건강한 성인에서 이 약 40mg을 1일 2회로 CYP2C9 기질인 와파린과 병용투여시 S-와파린의 AUC_inf 및 C_max는 각각 41% 및 8% 증가하였다.

PBPK 모델에서 S-와파린과 애시미닙 80mg 1일1회 병용투여로 S-와파린의 AUC_tau와 C_max가 각각 52%, 4% 증가했다.

페니토인 또는 와파린 등 치료영역이 좁은 것으로 알려진 CYP2C9 기질과 이 약을 병용투여하는 경우 주의를 기울여야 한다. 이 약의 용량 조절은 요구되지 않는다.

[OATP1B 또는 BCRP의 기질]

건강한 성인에서 애시미닙 80mg 1일 1회 용량과 OATP1B, CYP3A4 및 P-gp 기질 (아토르바스타틴)을 병용 시, 아토르바스타틴 AUC_inf및 C_max가 각각 14% 및 24% 증가하였다. 이 약의 모든 용량과 OATP1B 기질 간에 임상학적으로 연관이 있는 상호작용은 발생할 가능성이 적다.

이 약 80 mg 용량을 1일 1회 투여받는 건강한 피험자에서 애시미닙과 BCRP 및 OATP1B 기질 (로수바스타틴)을 병용 시, 로수바스타틴의 C_max 및 AUC_inf가 각각 182% 및 118% 증가하였다.

설파살라진, 메토트렉세이트, 로수바스타틴을 포함하지만 이에 국한되지 않는 BCRP 기질과 이 약을 병용투여하는 경우 주의를 기울어야 한다. BCRP 기질의 처방 정보에서 권장되는 용량 조절 기준을 참조하도록 한다.

[치료영역이 좁은 P-gp 기질]

이 약 80 mg 용량을 1일 1회 투여받는 건강한 피험자에서 애시미닙과 P-gp 기질 (디곡신)을 병용 시, 디곡신의 C_max 및 AUC_inf가 각각 30% 및 18% 증가하였다.

4) QT 연장 약물

이 약과 베프리딜, 클로로퀸, 클래리트로마이신, 할로판트린, 할로페리돌, 메타돈, 목시플록사신, 피모짓 등 Torsades de Pointes를 유발할 위험이 있는 것으로 알려진 의약품을 병용투여하는 동안 주의를 기울여야 한다.

5) 음식과의 상호작용

애시미닙의 생체이용률은 음식 섭취 시 감소한다.

1) 임부

동물시험 결과에 근거하였을 때, 이 약은 임부에 투여하는 경우 태아에게 위해를 유발할 수 있다. 이 약에 대해 임부를 대상으로 수행한 적절하고 잘 통제된 시험은 없다.

임신한 랫드 및 토끼를 대상으로 한 동물 생식독성시험에서 기관형성기 동안 애시미닙을 경구투여한 결과 배자독성, 태자독성 및 최기형성을 유발하였다.

임부 및 가임여성에게 임신 중 이 약을 사용하거나 환자가 이 약을 복용하는 동안 임신을 하게 되는 경우 태아에 대한 잠재적 위해성이 있음을 조언해야 한다.

2) 수유부

이 약 투여 후 애시미닙이 모유로 전달되는지 여부는 알려지지 않았다. 모유 수유아 또는 모유 생성에 애시미닙이 미치는 영향에 대한 자료는 없다.

모유 수유아에서 중대한 약물이상반응 가능성으로 인해, 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 1주 동안은 모유 수유를 권장하지 않는다.

3) 가임여성

(1) 임신검사: 이 약으로 치료를 시작하기 전에 가임여성의 임신 상태를 확인해야 한다.

(2) 피임: 성생활을 하는 가임여성은 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 1주 동안은 효과적인 피임법(임신율 1% 미만을 초래하는 방법)을 사용해야 한다.

(3) 수태능: 이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 랫드 수태능시험에서 애시미닙은 200mg/kg/day 용량에서 수컷의 정자 활동성과 정자 수에 대한 영향과 배자 치사에 대한 영향이 관찰되었으며, AUC 노출은 40mg 1일 2회, 80mg 1일1회 투여 환자에서 도달된 노출보다 각각 19배, 13배 높았다.

만18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

ASC4FIRST, ASCEMBL 및 X2101 임상시험에서 이 약을 투여받은 556명의 환자 중 130명(23.4%)이 만65세 이상의 환자였고, 31명(5.6%)은 만 75세 이상의 환자였다. 만65세 이상 환자와 젊은 환자에서 이 약의 안전성 또는 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

Child-Pugh 분류에 근거한 다양한 정도의 간장애를 보이는 암이 아닌 시험대상자를 대상으로 임상시험이 수행되었다. 애시미닙의 AUC_inf는 이 약 40mg 단회 경구투여 시 정상 간기능 시험대상자에 비해 경증, 중등증 및 중증 간장애 시험대상자에서 각각 22%, 3%, 66% 증가하였다.

정상 신기능(절대 사구체여과율[aGFR] ≥90mL/min) 시험대상자 6명 및 투석을 요하지 않는 중증 신장애 (GFR 15~<30mL/min) 시험대상자 8명을 포함한 임상시험이 수행되었다.

애시미닙 AUC_inf와 C_max는 이 약 40mg 단회 경구투여 시 정상 신기능을 가진 대상자에 비해 중증 신장애 환자에서 각각 56%, 8% 증가하였다.

집단 약동학 모델에서 애시미닙의 항정상태 AUC_0-24h 중앙값은 정상 신기능 시험대상자에 비해 경증~중등증 신장애 시험대상자에서 11.5% 증가한 것으로 나타났다.

이 약의 과량 투여에 대한 경험은 제한적이다. 임상시험에서 이 약은 최대 280mg 1일 2회 용량으로 투여 되었으며 독성 증가에 대한 증거는 없었다. 과량 투여가 의심되는 경우 일반 지지 조치 및 대증 치료를 시작해야 한다.

이 약은 통째로 삼켜야 하며 부수거나 으깨거나 씹지 않아야 한다.

1) 25℃ 이하 실온에서 보관한다.

2) 습기로부터 보호하기 위해 원래의 포장에 보관한다.

3) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.