지셀레카정100밀리그램

1) 약리학

(1) 작용 기전

이 약은 아데노신 삼인산(adenosine triphosphate, ATP) 경쟁적이고 가역적인 JAK군 억제제로, JAK1에 대해 높은 선택성을 가진다. JAK은 세포막에서 사이토카인 또는 성장 인자 수용체 상호작용을 통해 발생하는 신호를 전달하는 세포 내 효소이다. JAK1은 염증성 사이토카인 신호를 매개하는 데 중요하고, JAK2는 골수 형성과 적혈구 형성을 매개하는 데 중요하며, JAK3는 면역 항상성과 림프구 형성에 핵심적 역할을 한다. 신호 전달 경로 내에서 JAK은 유전자 발현을 포함한 세포 내 활동을 조절하는 신호 변환체 및 전사활성제(signal transducers and activators of transcription, STAT)를 인산화 및 활성화한다. 이 약은 STAT의 인산화 및 활성화를 방지하여 이러한 신호 전달 경로를 조절한다. 생화학적 분석에서 이 약은 JAK1의 활성을 선택적으로 억제했으며, JAK1에 대한 이 약의 효력은 JAK2, JAK3 및 TYK2에 비해 > 5배 더 높은 것으로 나타났다. 인간 세포 분석에서 이 약은 인터루킨(interleukin, IL) 2, IL 4 및 IL 15에 대한 헤테로다이머 사이토카인 수용체의 JAK1/JAK3 매개 신호 전달 하류, JAK1/2 매개 IL 6 및 JAK1/TYK2 매개 제1형 인터페론을 우선적으로 억제했으며, JAK2 또는 JAK2/TYK2의 쌍을 통해 신호를 전달하는 사이토카인 수용체에 비해 기능적 선택성을 가졌다. 이 약의 일차 대사체인 GS 829845는 시험관 내 분석에서 이 약보다 약 10배 낮은 활성을 보인 반면, 유사한 JAK1 우선 억제 활성을 나타냈다. 생체 내 랫드 모델에서 전반적인 약력학적 효과는 주로 대사물에 의해 주도되었다.

(2) 약력학

IL‑6 유도 STAT1 인산화 억제

이 약 투여는 건강한 대상자의 전혈에서 IL-6 유도 STAT1 인산화를 용량 의존적으로 억제했다. 이 약 투여는 JAK2 관련 GM‑CSF 유도 STAT5 인산화에 영향을 미치지 않았다.

면역글로불린

혈청 IgG, IgM 및 IgA 수치의 중앙값 및 사분위수 범위는 FINCH 1, 2 및 3의 류마티스 관절염 환자에서 이 약 치료 24주 동안, 그리고 궤양성 대장염 환자에서 이 약 치료 58주 동안 대부분 정상 기준 범위 내에서 유지되었다.

혈액학적 효과

류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 FINCH 1, 2, 및 3에서 이 약 치료는 평균 ALC의 적은 일시적 증가와 관련이 있었고, 이 증가는 정상 기준 범위 내에 머물렀으며 제12주까지의 지속적 치료를 통해 베이스라인 수준 또는 베이스라인에 근접한 수준으로 돌아왔다. FINCH 1, 2 및 3에서 헤모글로빈 수치 중앙값은 이 약을 사용한 치료 24주 동안 정상 범위 내에서 안정적으로 유지되었다. 이 약 치료의 첫 4주 이내에 혈소판 수 중앙값이 약간 감소했으며 이후 24주 동안 안정적으로 유지되었다. 혈소판 수 중앙값은 정상 범위 내에서 유지되었다.

궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 SELECTION에서 헤모글로빈 수치의 중앙값은 이 약 치료 58주에 걸쳐 안정적으로 유지되었다.

C‑반응성 단백질

이 약으로 치료를 시작한 후 빠르면 2주 후부터 혈청 C-반응성 단백질(C-reactive protein, CRP)의 감소가 관찰되었으며, 류마티스 관절염 환자에서는 치료 24주 동안, 궤양성 대장염 환자에서는 치료 58주 동안 유지되었다.

2) 약동학

(1) 흡수

경구 투여 후 이 약은 빠르게 흡수되었고 혈장 피크 농도 중앙값은 반복 투여 후 2~3시간이 지나서 관찰되었다. 일차 대사체 GS‑829845의 혈장 피크 농도 중앙값은 반복 투여 후 5시간이 지나서 관찰되었다. 이 약 및 GS-829845 노출(AUC)과 C_max는 건강한 성인 대상자와 류마티스 관절염 및 궤양성 대장염 환자에서 유사했다. 이 약 및 GS‑829845 노출(AUC)과 C_max는 치료 용량 범위에서 용량 의존적이었다. 이 약 1일 1회 투여 시 2~3일 내에 이 약의 정상 상태 농도에 도달하는데, 무시해도 될 정도의 양이 축적된다. 이 약 1일 1회 투여 시 4일 내에 GS‑829845의 정상 상태 농도에 도달하며, 약 2배가 축적된다.

고지방 또는 저지방 식사와 함께 이 약을 투여했을 때 공복 상태 대비 임상적으로 관련 있는 차이는 없었다. 이 약은 음식물과 관계없이 투여할 수 있다.

이 약 및 GS‑829845의 정상 상태에서의 노출은 표 4에 제시되어 있다.

표 4: 환자 집단에서 음식과 함께 또는 음식 없이 이 약 200 mg을 경구 투여한 후 이 약 및 GS‑829845의 반복 투여 약동학적 매개변수

 

류마티스 관절염^a

궤양성 대장염^b

매개변수^a

평균(%CV)

이 약^c

GS‑829845^d

이 약

GS‑829845

C_max(µg/mL)

2.15(48.1)

4.43(29.3)

2.12 (50.3)^e

4.02 (30.5)^e

AUC_tau(µg•h/mL)

6.77(43.7)

83.2(27.3)

6.15 (28.1)^f

72.1 (33.9)^g

CV: 변동계수

a 1일 1회 이 약 200 mg을 투여받은 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 연구 FINCH 1, FINCH 2 및 FINCH 3의 집중적 PK 분석

b 1일 1회 이 약 200 mg을 투여받은 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 SELECTION 연구의 집중적 PK 분석

c N=37

d N=33

e N=13

f N=12

g N=11

(2) 분포

인간 혈장단백질에 대한 이 약 및 GS‑829845의 결합은 낮다(각각 55~59% 및 39~44% 결합). 이 약의 혈액 대 혈장 비율은 0.85~1.1 범위였으며, 이는 이 약 및 GS‑829845가 혈액 세포에 우선적으로 분포하지 않음을 나타낸다. 이 약과 GS‑829845는 P-gp 수송체의 기질이다.

(3) 생체 전환

이 약은 소변과 대변에서 각각 경구 투여 용량의 약 9.4% 및 4.5%가 변하지 않은 상태로 회수되어 광범위하게 대사된다. 이 약은 카르복실에스테라제2에 의해서 주로 대사되는데, 카르복실에스테라제1에 의한 것보다는 적다. 카르복실에스테라제2 및 카르복실에스테라제1은 모화합물보다 약 10배 덜 강력한 활성 순환 대사체인 GS-829845를 생성한다. 임상 약리학 연구에서, 이 약과 GS‑829845는 혈장에서 순환하는 대부분의 방사능을 차지하며(각각 2.9% 및 92%) 그 외 주요 대사체는 관찰되지 않았다.

이 약과 GS‑829845가 모두 유효성에 기여하므로, 그 노출은 단일 매개변수인 AUC_eff로 결합되었다. AUC_eff는 각각의 분자량 및 효력에 대해 보정된 이 약 및 GS‑829845의 AUC 합계이다.

(4) 배설

투여된 용량의 약 87%가 이 약과 그 대사체로서 소변으로 제거되었으며, 용량의 약 15%는 대변으로 제거되었다. GS‑829845는 소변 및 대변에서 회수되는 용량의 약 54% 및 8.9%를 각각 차지한다. 이 약과 GS-829845의 평균 최종 반감기는 각각 약 7시간 및 19시간이었다.

(5) 기타 특수 모집단

체중, 성별, 인종 및 연령

체중, 성별, 인종 및 연령은 이 약 또는 GS‑829845의 약동학(AUC)에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았다.

고령자

65세 미만 성인 환자와 비교하여 65세 이상 고령 환자에서 이 약 및 GS‑829845 평균 노출(AUC 및 C_max)에 임상적으로 관련 있는 차이는 없었다.

신장애

이 약과 GS‑829845의 약동학은 경증 신장애(CrCl 60 ~ < 90 mL/min)가 있는 대상자에서 영향을 받지 않았다. 이 약과 GS‑829845의 노출(AUC) 및 결합된 AUC_eff의 증가(≤ 2배)가 중등증 신장애(CrCl 30 ~ < 60 mL/min)가 있는 대상자에서 관찰되었다. 중증 신장애(CrCl 15 ~ < 30 mL/min)가 있는 대상자의 경우 이 약 노출(AUC)이 2.2배 증가했고 GS‑829845 노출이 3.5배로 유의하게 증가하여 AUC_eff가 3배 증가했다. 이 약의 약동학은 말기 신장 질환(CrCl < 15 mL/min)이 있는 대상자를 대상으로 연구되지 않았다.

간장애

이 약과 GS‑829845의 개별 노출(AUC) 또는 이들의 결합 노출(AUC_eff)에서 임상적으로 관련 있는 변화는 중등증 간장애(Child‑Pugh B)가 있는 대상자에서 관찰되지 않았다. 이 약의 약동학은 중증 간장애(Child‑Pugh C)가 있는 대상자에서 연구되지 않았다.

3) 임상시험 정보

(1) 류마티스 관절염

이 약 1일 1회 투여의 유효성 및 안전성이 3건의 3상 시험(FINCH 1, 2 및 3)에서 평가되었다. 이 시험들은 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology, ACR)/유럽 류마티스 학회(European League Against Rheumatism, EULAR)의 2010년 기준에 따라 진단된 중등증 내지 중증의 활성 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관 시험이었다.

FINCH 1은 MTX에 대해 부적절한 반응을 보인 류마티스 관절염 환자 1,755명을 대상으로 한 52주 시험이었다. 환자들은 모두 안정적인 MTX 투여에 추가로 1일 1회 이 약 200 mg, 1일 1회 이 약 100 mg, 2주마다 아달리무맙 또는 위약을 투여받았다. 24주차에, 위약을 투여 받은 환자들은 52주차까지 1일 1회 이 약 100 mg 또는 200 mg로 재 무작위배정 되었다. 일차 평가변수는 12주차에 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율이었다.

FINCH 2는 bDMARDs에 대해 부적절한 반응을 보인 류마티스 관절염 환자 448명을 대상으로 한 24주 시험이었다. 환자들은 모두 안정적 용량의 배경약물인 전통적 합성 DMARDs(conventional synthetic DMARDs, csDMARDs: MTX, 히드록시클로로퀸, 설파살라진 또는 레플루노미드)에 추가로 이 약 200 mg 1일 1회, 이 약 100 mg 1일 1회 또는 위약을 투여받았다. 일차 평가변수는 12주차에 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율이었다.

FINCH 3은 MTX 치료 경험이 없는 류마티스 관절염 환자 1,249명을 대상으로 한 52주 시험이었다. 환자들은 이 약 200 mg 1일 1회 + MTX 1주 1회, 이 약 100 mg 1일 1회 + MTX 1주 1회, 이 약 200 mg(단독 요법) 1일 1회 또는 MTX(단독 요법) 1주 1회를 투여받았다. 일차 평가변수는 24주차에 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율이었다.

임상적 반응

ACR20의 경우 2주차에 위약 또는 MTX 대비 높은 반응률이 관찰되었으며, 반응은 52주차까지 유지되었다.

이 약 200 mg을 사용한 치료는 위약 또는 MTX에 비해 압통 및 부종 관절 수, 환자 및 의사의 전체 평가, 건강 평가 설문지 장애 지수(Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ‑DI), 통증 평가 및 고감도 CRP를 포함한 모든 개별 ACR 구성요소의 개선을 보였다. 2건의 3상 시험(FINCH 1 및 FINCH 2)에서 이 약을 MTX 또는 csDMARDs에 추가로 사용하는 것에 대하여 위약과의 비교가 수행되었다(위 참조).

낮은 질병 활성 및 관해

3상 시험에서, 위약 또는 MTX 대비 이 약 200 mg + MTX 또는 기타 csDMARDs로 치료받은 환자에서 더 높은 비율의 환자들이 12주 및 24주차에 낮은 질병 활성 및/또는 관해(DAS28‑CRP ≤ 3.2 및 DAS28‑CRP < 2.6)를 달성했다. 이 약 200 mg은 FINCH 1에서 12주차에 DAS28‑CRP ≤ 3.2에 대해 아달리무맙보다 비열등한 것으로 나타났다(표 5).

표 5: FINCH 1, 2 및 3에서 12, 24 및 52주차의 임상적 반응

 

FINCH 1

MTX‑IR

FINCH 2

bDMARD‑IR

FINCH 3

MTX-naïve

치료

FIL 200 mg

FIL 100 mg

ADA

PBO

FIL 200 mg

FIL 100 mg

PBO

FIL 200 mg + MTX

FIL 100 mg + MTX

FIL 200 mg mono

MTX

+ MTX

+ csDMARD

N

475

480

325

475

147

153

148

416

207

210

416

주

ACR20(환자 백분율)

12

77^***¶

70^***

71

50

66^***

58^***

31

77^†††

72^††

71^††

59

24

78^†††

78^†††

74

59

69^†††

55^†††

34

81^***

80^*

78

71

52

78

76

74

-

-

-

-

75^†††

73^††

75^†††

62

ACR50(환자 백분율)

12

47^{†††¶¶¶}

36^†††

35

20

43^†††

32^†††

15

53^†††

44^†††

46^†††

28

24

58^†††

53^†††

52

33

46^†††

35^††

19

62^†††

57^††

58^††

46

52

62

59

59

-

-

-

-

62^†††

59^††

61^†††

48

ACR70(환자 백분율)

12

26^{†††¶¶¶}

19^†††

14

7

22^†††

14^†

7

33^†††

27^†††

29^†††

13

24

36^†††¶

30^†††

30

15

32^†††

20^††

8

44^†††

40^†††

40^†††

26

52

44

38

39

-

-

-

-

48^†††

40^††

45^†††

30

DAS28‑CRP ≤ 3.2(환자 백분율)

12

50^***###

39^***

43

23

41^***

37^***

16

56^†††

50^†††

48^†††

29

24

61^{†††§§§¶¶}

53^{†††§§§}

50

34

48^†††

38^†††

21

69^†††

63^†††

60^†††

46

52

66^¶

59

59

-

-

-

-

69^†††

60^††

66^†††

48

DAS28‑CRP < 2.6(환자 백분율)

12

34^{†††§§§¶¶¶}

24^{†††§§}

24

9

22^†††

25^†††

8

40^†††

32^†††

30^†††

17

24

48^{***§§§¶¶¶}

35^***§§§

36

16

31^†††

26^††

12

54^***

43^***

42^†††

29

52

54¶

43

46

-

-

-

-

53^†††

43^††

46^†††

31

CDAI, 베이스라인 대비 변화(평균)

12

-26.0^†††

-23.3^†††

-23.5

-20.3

-26.2^†††

-23.8^†††

-17.3

-27.8^†††

-26.1^†††

-27.5^†††

-22.7

24

-30.6^†††

-28.6^†††

-28.4

-26.3

-30.9^†††

-27.8^††

-25.4

-31.3^†††

-30.0^†††

-31.3^†††

-28.2

52

-32.9

-30.9

-31.6

-

-

-

-

-33.8^†††

-31.9^†

-33.6^†††

-31.2

ADA: 아달리무맙; bDMARD: 생물학적 DMARD; csDMARD: 전통적 합성 DMARD; DMARD: 질병 조절 항류마티스제; FIL: 필고티닙; IR: 부적절한 반응; mono: 단독 요법; MTX: 메토트렉세이트; PBO: 위약.

*    위약 대비 p ≤ 0.05; ** p ≤ 0.01; *** p ≤ 0.001(FINCH 3의 경우 MTX 대비)(다중도 보정 시 통계적으로 유의한 차이).

†    위약 대비 p ≤ 0.05; †† p ≤ 0.01; ††† p ≤ 0.001(FINCH 3의 경우 MTX 대비)(명목 p‑값).

#   FINCH 1의 아달리무맙 대비 p ≤ 0.05; ## p ≤ 0.01; ### p ≤ 0.001(비열등성 검정, 다중도 보정 시 통계적으로 유의한 차이)(DAS28‑CRP ≤ 3.2 및 < 2.6 쌍별 비교에 대해서만 분석).

§   FINCH 1의 아달리무맙 대비 p ≤ 0.05; §§ p ≤ 0.01; §§§ p ≤ 0.001(비열등성 검정, 명목 p‑값)(DAS28‑CRP ≤ 3.2 및 < 2.6 쌍별 비교에 대해서만 분석).

¶   FINCH 1의 아달리무맙 대비 p ≤ 0.05; ¶¶ p ≤ 0.01; ¶¶¶ p ≤ 0.001(우월성 검정, 명목 p‑값)(ACR20/50/70, 그리고 DAS28‑CRP ≤ 3.2 및 < 2.6 쌍별 비교에 대해서만 분석).

참고: 비교는 안정적으로 투여되는 배경 MTX(FINCH 1) 또는 csDMARD(FINCH 2)를 포함하여 수행되었다.

방사선학적 반응

구조적 관절 손상의 진행 억제는 FINCH 1 및 FINCH 3의 24주 및 52주차에서, mTSS (modified Total Sharp Score; 관절손상지표) 및 그 구성 요소, 미란 점수 및 관절 공간 협착 점수를 사용하여 평가되었다.

MTX에 대해 적절히 반응하지 않은 환자에서, 이 약 + MTX를 사용한 치료는 제24주에 위약 + MTX에 비해 구조적 관절 손상의 진행을 통계적으로 유의하게 억제했다(표 6). 미란 및 관절 공간 협착 점수의 분석은 전체 점수와 일치했다.

표 6: FINCH 1 및 3에서 24주 및 52주차의 방사선학적 반응

 

FINCH 1

MTX‑IR

FINCH 3

MTX-naïve

치료

FIL 200 mg

FIL 100 mg

ADA

PBO

FIL 200 mg + MTX

FIL 100 mg + MTX

FIL 200 mg mono

MTX

+ MTX

N

475

480

325

475

416

207

210

416

주

Modified Total Sharp Score (mTSS), 베이스라인 대비 평균(SD) 변화

24

0.13

(0.94)^***

0.17

(0.91)^***

0.16

(0.95)

0.37

(1.42)

0.21

(1.68)

0.22

(1.53)

‑0.04

(1.71)^††

0.51

(2.89)

52

0.21

(1.43)

0.50

(2.10)

0.58

(3.62)

-

0.31

(1.81)^†††

0.23

(1.11)^††

0.33

(1.90)^††

0.81

(3.09)

방사선학적 진행이 없는 환자의 비율 ^a

24

88%^**

86%

86%

81%

81%^†

77%

83%^†

72%

52

88%

81%

82%

-

81%^††

76%

77%

71%

ADA: 아달리무맙; FIL: 필고티닙; IR: 부적절한 반응; mono: 단독 요법; MTX: 메토트렉세이트; PBO: 위약.

a   mTSS 변화 ≤ 0으로 정의된 진행 없음.

*    위약 대비 p ≤ 0.05; ** p ≤ 0.01; *** p ≤ 0.001(다중도 보정 시 통계적으로 유의한 차이).

†    위약 대비 p ≤ 0.05; †† p ≤ 0.01; ††† p ≤ 0.001(FINCH 3의 경우 MTX 대비)(명목 p‑값).

신체 기능 반응 및 건강 관련 결과

이 약 200 mg을 사용한 치료는 HAQ‑DI의 베이스라인 대비 변화로 측정했을 때 신체 기능의 유의한 개선을 가져왔다(표 7).

표 7: FINCH 1, 2 및 3에서 12, 24 및 52주차에 HAQ‑DI의 베이스라인 대비 평균 변화

 

베이스라인 대비 평균 변화

FINCH 1

MTX‑IR

FINCH 2

bDMARD‑IR

FINCH 3

MTX-naïve

치료

FIL 200 mg

FIL 100 mg

ADA

PBO

FIL 200 mg

FIL 100 mg

PBO

FIL 200 mg + MTX

FIL 100 mg + MTX

FIL 200 mg mono

MTX

+ MTX

+ csDMARD

N

475

480

325

475

147

153

148

416

207

210

416

주

건강 평가 설문지 장애 지수(HAQ‑DI)

베이스라인 점수

1.59

1.55

1.59

1.63

1.70

1.64

1.65

1.52

1.56

1.56

1.60

12

-0.69^***

-0.56^***

-0.61

-0.42

-0.55^***

-0.48^***

-0.23

-0.85^†††

-0.77^†††

-0.76^†††

-0.61

24

-0.82^†††

-0.75^†††

-0.78

-0.62

-0.75^†††

-0.60^††

-0.42

-0.94^***

-0.90^**

-0.89^†

-0.79

52

-0.93

-0.85

-0.85

-

-

-

-

-1.00^†††

-0.97

-0.95^†

-0.88

ADA: 아달리무맙; bDMARD: 생물학적 DMARD; csDMARD: 전통적 합성 DMARD; DMARD: 질병 조절 항류마티스제; FIL: 필고티닙; IR: 부적절한 반응; mono: 단독 요법; MTX: 메토트렉세이트; PBO: 위약.

*    위약 대비 p ≤ 0.05; ** p ≤ 0.01; *** p ≤ 0.001(다중도 보정 시 통계적으로 유의한 차이).

†    위약 대비 p ≤ 0.05; †† p ≤ 0.01; ††† p ≤ 0.001(FINCH 3의 경우 MTX 대비)(명목 p‑값).

건강 상태 결과는 약식 건강 설문조사(Short Form health survey, SF‑36)로 평가되었다. 이 약 200 mg + MTX 또는 기타 csDMARDs로 치료받은 환자는 위약 + MTX/csDMARDs 또는 MTX와 비교했을 때 12주 및 24주차에 SF‑36의 신체적 구성 요소 요약 점수와 만성 질환 치료의 기능적 평가-피로 점수(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score; FACIT‑F) 에서 베이스라인보다 수치적으로 더 높은 개선을 보였다.

장기 유효성

장기 2상 공개라벨 연장 연구(DARWIN 3)의 환자는 이전 2건의 임상시험(DARWIN 1(MTX와 병용요법) 또는 DARWIN 2(단독요법))을 완료한 후 시험자의 소견에 따라 장기 연장 시험에서 지속적으로 유익성을 얻을 수 있는 경우 등록되었다.

DARWIN 3(N=739)에서 MTX 병용은 전체 시험대상자의 70.2%에서 보고되었으며, 이 약 치료기간동안(중앙값 5.4년, 최대 8년) 지속적이고 안정적인 반응이 관찰되었다. ACR20/50/70 반응자 비율은 396주(N=228)에서 87.3%/65.4%/47.8%이었고, 낮은 질병 활성(DAS28(CRP)≤3.2) 및 관해 (DAS28(CRP)≤2.6)은 396주차(N=196)에서 각각 75.5% 및 62.8%으로 나타났다.

(2) 궤양성 대장염

1일 1회 이 약의 유효성과 안전성은 중등증에서 중증의 활성 궤양성 대장염(Mayo 점수 6-12; 내시경 하위점수 2점 이상; 직장 출혈 하위점수 1점 이상; 대변 빈도 하위점수 1점 이상; 및 의사의 전반적 평가 하위점수 2점 이상) 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 통합 2b/3상 임상시험(SELECTION)에서 평가되었다. SELECTION 연구는 두 개의 유도 시험(UC-1 및 UC-2)과 뒤이은 유지 시험(UC-3)을 포함하였고 총 치료 기간은 58주였다. 환자들은 경구 아미노살리실산, 경구 코르티코스테로이드(프레드니손 등가 용량 30 mg/일까지) 및 면역조절제(아자티오프린, 6-메르캅토푸린 또는 메토트렉세이트)를 포함한 안정적인 용량의 궤양성 대장염 치료제를 병용 투여 하는 것이 허용되었다.

유도요법 (UC-1 과 UC-2)

UC-1은 생물학적 제제 치료 경험이 없고 코르티코스테로이드 또는 면역조절제에 적절히 반응하지 않거나, 반응을 소실하였거나, 내약성이 없는 중등증에서 중증의 활성 궤양성 대장염 환자 659명에서 진행된 11주의 유도시험으로, 환자들은 이 약 200 mg 1일 1회(N=245), 이 약 100 mg 1일 1회(N=277) 또는 위약(N=137)을 투여받았다. 베이스라인에서 환자의 24%는 경구 코르티코스테로이드만을, 23%는 면역조절제만을, 7%는 코르티코스테로이드와 면역조절제를 투여받았으며, 47%는 코르티코스테로이드 또는 면역조절제 모두 투여받지 않았다.

UC-2는 생물학적 제제 치료 경험이 있고, 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF) 억제제 또는 베돌리주맙에 적절히 반응하지 않거나, 반응을 소실하였거나, 내약성이 없는 중등증에서 중증의 활성 궤양성 대장염 환자 689명에서 진행된 11주의 유도 시험으로, 환자들은 이 약 200 mg 1일 1회(N=262), 이 약 100 mg 1일 1회(N=285) 또는 위약(N=142)을 투여받았다. 베이스라인에서 환자의 85%는 이전에 적어도 하나의 TNF 억제제에 실패하였고, 52%는 베돌리주맙에 실패하였으며, 43%는 적어도 하나의 TNF 억제제 및 베돌리주맙에 실패하였다. 36%는 경구 코르티코스테로이드만을, 13%는 면역조절제만을, 10%는 코르티코스테로이드 및 면역조절제를 투여 받았으며, 41%는 코르티코스테로이드 또는 면역조절제 모두 투여받지 않았다.

UC-1과 UC-2의 일차 유효성 평가변수는 제10주에 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이었다. 임상적 관해는 Mayo 점수의 내시경 하위점수 0 또는 1(내시경 하위점수 0은 정상 또는 비활동성 질환으로 정의되며, 하위점수 1은 홍반, 감소된 혈관 양상 및 유약성 없음으로 정의됨), 대장 출혈 하위점수 0(대장 출혈 없음) 및 대변 빈도 하위 점수가 베이스라인 대비 적어도 1점 감소하여 0 또는 1에 이른 것으로 정의되었다. 일차 유효성 평가 결과 및 주요 이차 유효성 평가 결과는 표 8과 같다.

유지요법 (UC-3)

UC-3은 UC-1(N=320) 또는 UC-2(N=238)에서 이 약을 투여 받고 제10주에 임상적인 반응 또는 관해에 도달한 궤양성 대장염 환자 550명을 대상으로 진행된 47주의 유지 시험이었다. UC-3 임상시험에서는 유도요법으로 200mg을 투여받은 환자는 유지요법으로 200mg을, 유도요법으로 100mg을 투여받은 환자는 유지요법으로 100mg을 투여받았다. 임상적 반응은 베이스라인 대비 Mayo 점수의 3점 이상의 감소 및 30% 이상의 감소로 정의되었으며, 이 때 직장 출혈 하위 점수가 1점 이상 감소하거나 절대적인 직장 출혈 하위점수가 0 또는 1이어야했다. 환자들은 제11주에 재 무작위배정되어 제58주까지 이 약의 유도용량 또는 위약을 투여받았다. UC-1 및 UC-2와 같이, 환자들은 안정적인 용량의 경구 아미노살리실산 또는 면역조절제를 사용하는 것이 허용되었으나, 이 연구 참여 3주 후 코르티코스테로이드의 감약이 요구되었다. 일차 유효성 평가 변수는 제58주에 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이었다. 일차 유효성 평가 결과 및 주요 이차 유효성 평가 결과는 표 9와 같다.

임상 결과

UC-1 및 UC-2 연구에 걸쳐, 제10주에 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이 위약 대비 이 약 200 mg을 투여 받은 환자에서 유의하게 높았다(표6). 이 약 200 mg을 투여 받은 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자(UC-1)들은 제10주에 위약 대비 유의하게 높은 비율로 Mayo 점수 관해, 내시경적 관해 및 조직학적 관해에 도달했다(표 8).

UC-1 또는 UC-2에서 제10주에 이 약 100 mg 군에서의 유효성은 위약군과 비교해 통계적으로 유의하지 않았다.

표 8: 유도시험 UC-1 및 UC-2에서 제10주에 유효성 평가변수를 충족한 환자의 비율

평가변수

n (%)

UC‑1

생물학적 제제 치료 경험 없음

N = 659

UC‑2

생물학적 제제 치료 경험 있음^a

N = 689

이 약

200 mg

N = 245

위약

N = 137

치료 간 차이 및 95% CI

이 약

200 mg

N = 262

위약

N = 142

치료 간 차이 및 95% CI

임상적 관해 ^b

64

(26.1%)

21

(15.3%)

10.8%

(2.1%, 19.5%)

p = 0.0157

30

(11.5%)

6

(4.2%)

7.2%

(1.6%, 12.8%)

p = 0.0103

TNF 및 베돌리주맙 모두에 실패^c

-

-

-

8/120

(6.7%)

1/64

(1.6%)

-

MCS 관해^d

60

(24.5%)

17

(12.4%)

12.1%

(3.8%, 20.4%)

p = 0.0053

25

(9.5%)

6

(4.2%)

5.3%

(−0.1%, 10.7%)

내시경적 관해^e

30

(12.2%)

5

(3.6%)

8.6%

(2.9%, 14.3%)

p = 0.0047

9

(3.4%)

3

(2.1%)

1.3%

(−2.5%, 5.1%)

조직학적 관해^f

86

(35.1%)

22

(16.1%)

19.0%

(9.9%, 28.2%)

p < 0.0001

52

(19.8%)

12

(8.5%)

11.4%

(4.2%, 18.6%)

CI: 신뢰 구간; MCS: Mayo 점수.

a    생물학적 제제 치료 경험이 있음 = 이전에 TNF 억제제 또는 베돌리주맙에 적절히 반응하지 않거나, 반응을 소실하였거나 내약성이 없는 환자

b    일차 평가 변수. 임상적 관해는 Mayo 점수의 내시경 하위점수 0 또는 1(내시경 하위점수 0은 정상 또는 비활동성 질환으로 정의되며, 하위점수 1은 홍반, 감소된 혈관 양상 및 유약성 없음으로 정의됨), 대장 출혈 하위점수 0(대장 출혈 없음) 및 대변 빈도 하위 점수가 베이스라인 대비 적어도 1점 감소하여 0 또는 1에 이른 것으로 정의되었음.

c    이전의 TNF 억제제 및 베돌리주맙 치료에 모두 실패한 환자에 대한 하위군 분석

d    MCS 관해는 개별 하위 점수가 1을 초과하지 않는 Mayo 점수 ≤ 2으로 정의되었음.

e    내시경적 관해는 Mayo 점수의 내시경 하위점수 0으로 정의됨.

f     조직학적 관해는 Geboes 조직학 점수를 사용해 평가되었으며 Grade 0 ≤ 0.3, Grade 1 ≤ 1.1, Grade 2a ≤ 2A.3, Grade 2b는 2B.0, Grade 3은 3.0, Grade 4는 4.0, and Grade 5는 5.0으로 정의되었음.

UC-1 및 UC-2에서 제10주에 임상적 반응에 도달한 환자는 이 약 200 mg를 투여 받은 환자에서 각 66.5% 및 53.1%인 반면, 위약을 투여 받은 환자에서는 각 46.7% 및 17.6%였다.

유지 시험(UC-3)에서, 이 약 200 mg 또는 이 약 100 mg을 투여 받은 환자에서 제58주에 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이 위약을 투여 받은 환자에 비해 유의하게 높았다. 표 9는 임상적 관해에 도달한 환자의 비율을 보여준다. 이 약 200 mg을 투여 받은 환자는 제58주에 위약 대비 유의하게 더 높은 비율로 Mayo 점수 관해, 지속적인 임상적 관해, 6개월 코르티코스테로이드 비사용 임상적 관해, 내시경적 관해 및 조직학적 관해에 도달했다.

제58주에 이 약 100 mg 치료에 대한 주요 이차 유효성 평가 결과는 위약과 비교해 통계적으로 유의하지 않았다.

표 9: 유지 시험(UC-3)에서 제58주에 유효성 평가변수를 충족한 환자의 비율

평가변수

n (%)

유도 이 약 200 mg

이 약 200 mg

N = 199

위약

N = 98

치료 간 차이 및

95% CI

임상적 관해^{a b}

74

(37.2%)

11

(11.2%)

26.0%

(16.0%, 35.9%)

p < 0.0001

생물학적 제제 치료 경험 없음

52/107

(48.6%)

9/54

(16.7%)

-

생물학적 제제 치료 경험 있음

22/92

(23.9%)

2/44

(4.5%)

-

MCS 관해^c

69

(34.7%)

9

(9.2%)

25.5%

(16.0%, 35.0%)

p < 0.0001

지속적인 임상적 관해^d b

36

(18.1%)

5

(5.1%)

13.0%

(5.3%, 20.6%)

p = 0.0024

생물학적 제제 치료 경험 없음

25/107

(23.4%)

4/54

(7.4%)

-

생물학적 제제 치료 경험 있음

11/92

(12.0%)

1/44

(2.3%)

-

6개월 코르티코스테로이드 비사용 임상적 관해 ^e b

25/92

(27.2%)

3/47

(6.4%)

20.8%

(7.7%, 33.9%)

p = 0.0055

생물학적 제제 치료 경험 없음

18/43

(41.9%)

2/22

(9.1%)

-

생물학적 제제 치료 경험 있음

7/49

(14.3%)

1/25

(4.0%)

-

내시경적 관해^f

31

(15.6%)

6

(6.1%)

9.5%

(1.8%, 17.1%)

p = 0.0157

조직학적 관해^g

76

(38.2%)

13

(13.3%)

24.9%

(14.6%, 35.2%)

p < 0.0001

CI: 신뢰 구간; MCS: Mayo 점수.

a    일차 평가 변수. 임상적 관해는 Mayo 점수의 내시경 하위점수 0 또는 1(내시경 하위점수 0은 정상 또는 비활동성 질환으로 정의되며, 하위점수 1은 홍반, 감소된 혈관 양상 및 유약성 없음으로 정의됨), 대장 출혈 하위점수 0(대장 출혈 없음) 및 대변 빈도 하위 점수가 베이스라인 대비 적어도 1점 감소하여 0 또는 1에 이른 것으로 정의되었음.

b    UC-1(생물학적 제제 치료 경험 없음) 또는 UC-2(생물학적 제제 치료 경험 있음; TNF 억제제 및/또는 베돌리주맙) 참여 환자에 따른 하위군 분석

c    MCS 관해는 개별 하위 점수가 1을 초과하지 않는 Mayo 점수 ≤ 2으로 정의되었음.

d    지속적인 임상적 관해는 제10주 및 제58주 모두에서 임상적 관해에 이른 것으로 정의됨.

e    6개월 코르티코스테로이드 비사용 임상적 관해는 UC-3의 베이스라인에서 코리트코스테로이드를 사용하였으며 제58주까지 적어도 6개월동안 코르티코스테로이드를 투여 받지 않은 환자에서 제58주에 임상적 관해에 이른 것으로 정의됨.

f     내시경적 관해는 Mayo 점수의 내시경 하위점수 0으로 정의됨.

g    조직학적 관해는 Geboes 조직학 점수를 사용해 평가되었으며 Grade 0 ≤ 0.3, Grade 1 ≤ 1.1, Grade 2a ≤ 2A.3, Grade 2b는 2B.0, Grade 3은 3.0, Grade 4는 4.0, and Grade 5는 5.0으로 정의되었음.

내시경적 반응

내시경적 반응은 내시경 하위점수 0 또는 1로 정의되었다. UC-1 및 UC-2에서 제10주에 내시경적 반응에 도달한 환자의 비율은 이 약 200 mg을 투여 받은 환자에서 각 33.9% 및 17.2%인 반면, 위약을 투여 받은 환자에서 각 20.4% 및 7.7%였다. UC-3에서 이 약 200 mg을 투여 받은 환자의 40.7%, 위약을 투여 받은 환자의 15.3%가 제58주에 내시경적 반응에 도달했다.

장기 연장 연구(연장된 유도요법 관련)

UC-1 또는 UC-2에서 제10주에 임상적 반응 또는 관해에 도달하지 않은 환자는 SELECTION LTE 연구에서 이 약 200 mg을 공개 라벨로 투여 받는 선택을 할 수 있었다. SELECTION LTE 연구에서 이 약 200 mg을 추가로 투여하고 12주 후에 UC-1 및 UC-2로부터 부분 Mayo 점수 관해를 보인 환자의 비율이 각 17.1%(12/70) 및 16.7%(15/90)이었고, 각 65.7%(46/70) 및 62.2%(56/90)가 부분 Mayo 점수 반응에 도달했다. 부분 Mayo점수는 배변빈도, 직장출혈 및 임상의 평가점수로 정의 되었다. 부분 Mayo 점수 관해는 1 이하의 부분 Mayo 점수로 정의되었고, 부분 Mayo 점수 반응은 부분 Mayo 점수가 유도 베이스라인 점수보다 2점 이상 감소하고 적어도 30% 이상 감소한 것으로 정의되었으며 이 때 직장 출혈 하위 점수가 1점 이상 감소하거나 절대적인 직장 출혈 하위 점수가 0 또는 1이어야 했다.

4) 비임상 독성

비임상 데이터에 따르면 기존의 안전성 약리학 연구에 기반한 인체에 대한 특별한 위험은 없다.

이 약의 발암성 가능성은 6개월 rasH2 유전자이식 마우스 연구와 2년 랫드 연구에서 평가되었다. 이 약은 사람에서 1일 1회 100 mg과 200 mg에 대한 노출보다 각각 약 25배 및 12배 더 높은 노출을 야기하는 150 mg/kg/day까지 마우스에서 발암성이 없었다. 2년 랫드 연구에서 이 약 치료는 가장 높은 용량인 45 mg/kg/day (사람에서 1일 1회 200 mg에 대한 노출보다 약 4.2배 높은 노출)에서 양성 라이디히 세포 종양의 발생률을 높이고 잠복기를 줄였으나, 이 소견의 임상적 관련성은 낮다.

이 약은 시험관 내 박테리아를 이용한 복귀 돌연변이 시험, 염색체 이상 분석 및 생체 내 랫드 소핵 분석에서 돌연변이나 염색체 이상을 유발하지 않았다.

절치 사기질모세포 변형/괴사의 유해 소견이 이 약 200 mg의 임상적 노출에 비해 21~28배 더 높은 노출에서 랫드에게 관찰되었으며, 무독성량 (NOAEL)에서 노출 한계는 3.5~8배 범위였다. 성인 환자와 달리 랫드의 사기질모세포는 평생 지속되는 절치 성장을 지원하기 위해 성체 시기까지 유지되므로 이러한 치아 소견의 사람에 대한 관련성은 낮은 것으로 간주된다.

수컷 생식 기관(고환 및 부고환)에 대한 정자 발생 손상 및 조직병리학적 영향이 랫드와 개에서 이 약과 관련하여 관찰되었다. 개(가장 민감한 종)의 NOAEL에서 노출 한계는 사람에서 1일 1회 200 mg을 투여했을 때 2.7배이다. 조직학적 영향의 중증도는 용량 의존적이었다. 정자 발생 및 조직병리학적 영향은 사람에서 1일 1회 200 mg 투여했을 때 노출의 약 7~9배 노출 한계에서 완전히 가역적이지 않았다.

랫드 및 토끼를 대상으로 한 배태자 발생 연구는 사람에서 이 약 200 mg을 1일 1회 투여하는 것과 유사한 노출에서 배아치사 및 최기형성을 보였다. 이 약의 모든 용량 수준에서 내장 및 골격 기형 및/또는 변형이 관찰되었다.

이 약은 임신한 랫드에게 25, 50 및 100 mg/kg/day의 용량으로 투여되었다. 내부 수두증, 팽창된 수뇨관 및 다수의 척추 이상 발생률의 용량 관련 증가가 모든 용량 수준에서 관찰되었다. 100 mg/kg/day에서는 생존 가능 태자 수 감소와 함께 조기 및 후기 흡수 횟수 증가가 확인되었다. 또한 태아의 체중이 감소했다.

토끼에서 이 약은 60 mg/kg/day의 용량 수준에서 주로 폐와 심혈관계에 내장 기형을 일으켰다. 이 약은 25 및 60 mg/kg/day의 용량 수준에서 척주 부위에 영향을 미치는 주로 척추뼈, 갈비뼈 및 흉골분절의 골격 기형을 일으켰다. 흉골분절 융합 또한 이 약 10 mg/kg/day에서 발생했다. 골격 골화 지체는 60 mg/kg/day에서 입증되었다.

이 약 및 GS‑829845의 출생 전후 발달 연구에서 랫드에 대한 출생 전/후 발달의 이상사례는 관찰되지 않았다. 이 약 및 GS‑829845는 임신 6일부터 산후 10일까지 수유 중인 암컷 랫드에게 2, 5 및 15 mg/kg/day의 용량 수준의 이 약을 투여한 후 수유 중인 새끼에서 검출되었으며, 이 약이 모유에 존재하기 때문일 가능성이 있다. 가장 높은 시험 용량에서, 랫드의 이 약에 대한 모계 전신 노출(AUC)은 1일 1회 200 mg 투여 시 사람에서의 노출의 약 2배였다. 수유 중인 새끼의 노출은 산후 10일에 모체 노출의 6% 미만이었다. 동물에서 노출이 적기 때문에 출생 전/후 발달 연구는 결정적이지 않은 것으로 간주되었다.