트리페릭액

1) 약동학

혈청 철의 약동학은 4시간 동안 정맥 내 경로로 이 약 2.5, 5, 7.5 및 10 mg을 투여하거나 12시간 동안 이 약 15 mg 및 20 mg을 투여받은 건강한 지원자에서 조사하였다. 기저 철 수치로 보정한 혈청 철의 AUC 및 C_max는 용량에 비례하여 증가되었다. 혈청 철의 반감기는 약 1.48시간이었고, 평균 청소율 (CL)은 0.406 - 0.556 L/hour였고, 평균 겉보기 분포용적 (Vz)은 이 약을 4시간 동안 정맥내 투여한 후 0.765 - 0.859 L였다. 이 약을 4시간 주입하였을 때와 비교하여, 12시간 동안 이 약 15 mg (CL = 0.672 L/hour 및 Vz = 1.66 L) 및 이 약 20 mg (CL = 0.661 L/hour, Vz = 2.08L)을 주입한 후 평균 CL 및 Vz가 보다 높은 것으로 관찰되었다. 혈액투석을 통해 이 약을 투여받은 환자에서 철분 전달에 대한 다른 투석 조건의 영향을 평가한 시험에서, 혈액 및 투석액 유속 감소(Qb/Qd 200/400 mL/min vs. ≥ 350/ ≥ 600 mL/min)로 인해 전달된 철분의 중앙값 누적량이 33% 감소되었다.

2) 임상시험 정보

이 약의 유효성은 혈액투석 의존성 만성 신장질환 (HDD-CKD) 환자에서 철분 대체요법에서 이 약의 적절하고 잘 통제된 성인 시험의 결과에 근거하여 확립되었다.

HDD-CKD 환자에서 이 약의 유효성은 무작위배정, 단일 눈가림, 위약대조 임상시험 2개에서 평가하였다. 헤모글로빈 9 g/dL - 12 g/dL 및 TSAT > 20%와 혈청 페리틴 농도 > 200 mcg/L인 환자를 대상으로 수행하였다. 이 약을 투석액에서 110 mcg 철/L의 최종 농도로 탄산수소염 농축액에 첨가하고, 혈액투석 중 1주에 3회 또는 4회 투여하였다. 대부분의 환자들이 베이스라인에서 적혈구 생성 촉진 제제(ESAs)를 안정적인 용량으로 투여받고 있었다. 무작위배정 후, 환자들의 ESA 용량을 변경하는 것은 금지되었다.

유효성은 베이스라인 후 치료기간 종료까지 헤모글로빈의 평균 변화 (무작위배정 치료기간 동안 전체 기간의 마지막 1/6에 해당되는 치료기간의 평균 헤모글로빈)로 평가하였다. 환자의 약 18%가 계획된 48주 치료기간을 완료하였다.

아래 표에 ITT 분석대상군에 대한 베이스라인 후 치료기간 종료까지 각 치료군에서 헤모글로빈 (Hgb) 및 철 변수의 평균 변화가 제시되어 있다.

표. 베이스라인 후 치료 종료까지 헤모글로빈, 페리틴, 망상구혈색소 함량 (CHr) 및 트랜스페린 포화도 (TSAT)의 변화

 

 

CRUISE1

CRUISE2

 

 

시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물 (N=152)

위약

(N=153)

시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물 (N=147)

위약

(N=147)

베이스라인

헤모글로빈 (SD) g/dL

10.96

(0.592)

10.91

(0.632)

10.96

(0.605)

10.94

(0.622)

베이스라인 후 치료기간 종료까지 헤모글로빈 변화 (SD) g/dL

-0.03

(1.147)^†

-0.38

(1.240)

-0.08

(1.152)^†

-0.44

(1.157)

베이스라인 페리틴 (SD) mcg/L

508.2

(193.55)

509.3

(209.06)

519.0

(201.56)

478.4

(200.59)

베이스라인 후 치료기간 종료까지 페리틴 변화 (SD), mcg/L

-70.8

(132.41)

-141.2

(187.74)

-65.3

(162.45)

-120.9

(268.19)

베이스라인 망상구혈색소함량 (CHr) (SD), pg

32.37

(1.967)

32.53

(1.965)

32.56

(2.210)

32.57

(1.932)

베이스라인 후 치료기간 종료까지 CHr 변화 (SD), pg

-0.22

(1.191)

-0.90

(1.407)

-0.55

(1.441)

-0.85

(1.474)

베이스라인 TSAT (SD), %

28.2

(8.23)

27.1

(7.76)

28.0

(8.15)

28.2

(8.52)

베이스라인 후 치료기간 종료까지

TSAT 변화

평균 (SD), %

-1.0

(9.07)

-2.9

(7.65)

-0.9

(7.54)

-3.6

(7.29)

† p < 0.05

4) 약리작용 및 독성시험 정보

암컷 랫드에 대한 수태능 및 초기 배발생시험에서, 정맥내 주입을 통해 1주에 3회 투여된 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물의 모체독성 용량 40 mg/kg은 발생되는 배자에 대해 독성이 없었다.

배태자 발생 독성시험에서, 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물을 임신한 랫드와 토끼에게 1시간 동안 정맥내 주입으로 기관형성 기간 동안 투여하였다. 랫드의 경우 최대 30 mg/kg/day 및 토끼의 경우 최대 20 mg/kg/day의 용량에서 모체 또는 발생독성은 관찰되지 않았다. 모체독성 용량은 배태자 발생에 영향을 미쳤고, 랫드에서 90 mg/kg/day에서 초기 재흡수로 인한 착상후 손실, 태반 이상, 태자 체중 감소와 태자 두부 및 척추 기형과 토끼에서 40 mg/kg/day에서 척추 기형이 발생하였다.

최대 90 mg/kg/day의 정맥내 투여용량의 시트르산피로인산철황산나트륨공침수화물을 사용하여 임신한 랫드에 대해 출생 전/후 발생시험을 실시하였다. 모체독성용량 90 mg/kg/day 투여 시, 생존 새끼 수 감소와 새끼 체중 감소가 발생하였다. 최대 30 mg/kg/day 용량에서 새끼의 생존, 또는 어떠한 용량 수준에서도 새끼의 생식 변수에 대한 유해한 영향은 없었다

시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물은 대사 활성화 존재 시 CHO 세포에 대한 시험관내 염색체 이상 시험에서 염색체 구조이상을 유발하였다. 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물은 시험관내 세균 복귀돌연변이 (Ames) 시험에서 변이원성이 없었고 대사 활성화 부재 시 CHO 세포에 대한 시험관내 염색체 이상 시험 또는 생체내 마우스 미소핵 시험에서 염색체 구조이상을 유발하지 않았다.

랫드에 대한 수컷 및 암컷 수태능 시험에서, 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물은 최대 40 mg/kg의 용량으로 1주에 3회 1시간 동안 정맥내 투여하였다. 수태능 또는 생식에 대한 유해한 효과는 확인되지 않았다.

시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물의 발암성을 조사하는 시험은 실시되지 않았다.