8. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
작용기전
이 약은 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(calcitonin gene-related peptide, CGRP) 리간드에 결합하여 수용체와의 결합을 차단하는 인간화 단일클론 항체이다.
약력학
이 약의 약력학적 활성과 임상적인 효과를 나타내는 작용기전 간의 관계는 알려지지 않았다.
2) 약동학적 정보
편두통 환자와 건강한 대상자에게 피하 투여 후 이 약의 약동학적 특성은 서로 유사하였다. 이 약의 두 제형 프리필드시린지와 오토인젝터는 생물학적 동등성을 입증하였다.
흡수
이 약을 단회 피하투여 후, 최고 농도에 도달하기까지 걸린 시간은 5-7일이었다. 절대 생체이용률은 55%~66%로 추정된다. 집단 약동학(population PK)에 기초할 때, 225mg ~ 900mg 범위에서 용량 비례성이 관찰되었다. 월 1회 225mg 및 분기 1회 675mg 피하 주사 시 약 168일 (약 6개월) 후에 정상 상태(steady state)에 도달하였다. 월 1회 투여시와 분기 1회 투여시 축적률의 중간값은 각각 약 2.4 및 1.2이었다.
분포
이 약의 겉보기 분포 용적은 약 6리터로 혈관 외 조직으로의 분포가 매우 적음을 시사한다.
대사
다른 단클론 항체와 유사하게, 이 약은 효소단백분해를 통해 저분자 펩타이드와 아미노산으로 분해된다
배설
분해된 저분자 펩타이드와 아미노산은 체내 단백질 합성을 위해 재 사용되거나 또는 신장으로 배설된다. 이 약의 겉보기 청소율(apparent clearance)은 약 0.141 L/day이며 소실반감기는 약 30일이었다.
특정 집단
① 연령, 인종, 성별, 체중
2,287명의 자료로 집단 약동학 분석을 수행한 결과 연령, 인종, 성별, 체중을 고려하여 이 약의 용량을 조절할 필요는 없다.
② 신장애 또는 간장애가 있는 환자
신장애 및 간장애는 이 약의 약동학에 영향을 줄 것으로 예상되지 않는다. 집단 약동학(population PK) 분석 결과 이 약의 약동학은 경증 내지 중등증 간장애 또는 신장애 환자에서 차이가 없었다. 이 약의 임상시험에서 중등도 간장애는 4명이었고 중증 간장애 환자는 없었다. 중증 신장애 환자는 시험에 포함되지 않았다. 이 약의 약동학에 대한 간장애 또는 신장애의 영향을 평가하기 위한 목적의 임상시험은 수행되지 않았다.
③ 소아
45kg 이상 소아에게 이 약 225mg을 매월 피하 주사 후 예측되는 정상 상태 노출(Cmax, AUC)은 성인에서의 노출과 유사하다.
약물상호작용
이 약은 사이토크롬 P450 효소에 의해 대사되지 않는다. 따라서 사이토크롬 P450 효소의 기질, 유도제 또는 억제제에 해당하는 병용약물과의 상호작용 가능성은 낮다. 또한 집단 약동학 모델(population PK model)로 평가한 결과 편두통의 급성 치료제(특히 진통제, 에르고타민, 트립탄) 및 예방 약물은 이 약의 노출에 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
3) 임상시험 정보
<성인>
2건의 다기관, 무작위 배정, 3개월, 이중 눈가림, 위약 대조 시험(임상시험 1 및 2)에서 삽화성 또는 만성 편두통의 예방 치료로써 이 약을 유효성을 평가하였다.
삽화성 편두통 (임상시험 1)
임상시험 1은 삽화성 편두통(월 두통 일수 15일 미만)의 과거력이 있는 성인을 포함하였다. 모든 환자가 3개월의 투여기간에 걸쳐 매 분기 이 약 675mg, 매 월 이 약 225mg 또는 매 월 위약을 피하로 투여 받도록 1:1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 임상시험 기간 동안 환자들이 급성 두통 치료제를 사용하는 것이 허용되었다. 하나의 예방약물을 병용하고 있던 환자들도 연구에 포함되었으며, 그 비율은 전체 환자의 21% 였다. 주요한 심혈관 질환, 혈관 허혈, 또는 혈전성 사건(뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 심부 정맥혈전증, 폐색전증)의 과거력이 있는 환자는 제외되었다.
1차 유효성 평가변수는 3개월의 투여 기간 동안 월 평균 편두통 일수의 베이스라인 대비 평균 변화였다. 2차 평가변수는 3개월의 투여 기간 동안 월 평균 편두통 일수가 50% 이상 감소한 환자의 비율, 3개월의 투여 기간 동안 월 평균 급성 두통 약물 사용일 수의 베이스라인 대비 평균 변화, 및 투여 첫 한달 동안 편두통 일수의 베이스라인 대비 평균 변화를 포함하였다.
임상시험 1에서, 18-70세 연령 범위의 환자 총 875명(여성 742명, 남성 133명)이 무작위 배정되었다. 총 791명의 환자가 3개월간의 이중 눈가림 단계를 완료하였다. 베이스라인에서의 월 편두통 일수는 약 9일이었고 투여군 간 유사하였다. 표 2에 요약한 것처럼, 이 약의 월별 및 분기별 투여요법 모두 3개월의 기간 동안 위약과 비교하여 유효성 평가변수에 대해 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다.
표 2. 임상시험 1의 유효성 평가변수
| 유효성 평가변수 |
위약 (n=290) |
매 분기 675 mg (n=288) |
매 월 225 mg (n=287) |
| 월 편두통 일수 (MMD) 베이스라인 (SD) 평균 변화a (95% CI) 효과 차이 (95% CI)b |
9.1 (2.65) -2.2 (-2.68, -1.71) - |
9.2 (2.62) -3.4 (-3.94, -2.96) -1.2 (-1.74, -0.69) |
8.9 (2.63) -3.7 (-4.15, -3.18) -1.4 (-1.96, -0.90) |
| P값a (vs.위약) |
- |
p<0.0001 |
p<0.0001 |
| 중등도 이상의 월 두통 일수 (MHD) 베이스라인 (SD) 평균 변화a (95% CI) 효과 차이 (95% CI)b |
6.9 (3.13) -1.5 (-1.88, -1.06) - |
7.2 (3.14) -3.0 (-3.39, -2.55) -1.5 (-1.95, -1.02) |
6.8 (2.90) -2.9 (-3.34, -2.51) -1.5 (-1.92, -0.99) |
| P값a (vs.위약) |
- |
p<0.0001 |
p<0.0001 |
| 월 편두통 일수가 50% 이상 감소한 환자 백분율 [%] |
27.9% |
44.4% |
47.7% |
| P값 (vs.위약) |
- |
p<0.0001 |
p<0.0001 |
| 월 편두통 일수가 75% 이상 감소한 환자 백분율 [%] |
9.7% |
18.4% |
18.5% |
| P값 (vs.위약) |
- |
p=0.0025 |
p=0.0023 |
| 편두통 장애 평가 (MIDAS) 베이스라인 (SD) 평균 변화a (95% CI) |
37.3 (27.75) -17.5 (-20.62, -14.47) |
41.7 (33.09) -23.0 (-26.10, -19.82) |
38 (33.30) -24.6 (-27.68, -21.45) |
| P값a (vs.위약) |
- |
p=0.0023 |
p<0.0001 |
| 월 급성 두통 약물 투여 일수 (MAHMD) 베이스라인 (SD) 평균 변화a (95% CI) 효과 차이 (95% CI)b |
7.7 (3.60) -1.6 (-2.04, -1.20) |
7.7 (3.70) -2.9 (-3.34, -2.48) -1.3 (-1.73, -0.78) |
7.7 (3.37) -3.0 (-3.41, -2.56) -1.3 (-1.81, -0.86) |
| P값a (vs.위약) |
- |
p<0.0001 |
p<0.0001 |
SD: 표준편차, CI: 신뢰구간
a: 모든 평가변수에 대해 평균 변화량과 신뢰구간은 ANCOVA 모델에 근거함
b: 위약과의 효과 차이는 MMRM 분석에 근거함
그림 1. 임상시험 1에서 베이스라인 대비 월 평균 편두통 일수의 변화
*베이스라인 값: 위약 9.1, 아조비 분기 1회 투여군 9.2, 아조비 월 1회 투여군 8.9
만성 편두통 (임상시험 2)
임상시험 2는 만성 편두통 과거력이 있는 성인(월 두통 일수 15일 이상인 환자)을 포함하였다. 모든 환자가 3개월의 투여기간에 걸쳐 매 분기 이 약 675mg, 매 월 이 약 225mg 또는 매 월 위약을 피하로 투여 받도록 1:1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 임상시험 기간 동안 환자들이 급성 두통 치료제를 사용하는 것이 허용되었다. 하나의 예방약물을 병용하고 있던 환자들도 연구에 포함되었으며, 그 비율은 전체 환자의 21% 였다. 주요한 심혈관 질환, 혈관 허혈, 또는 혈전성 사건(뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 심부 정맥혈전증, 폐 색전증)의 과거력이 있는 환자는 제외되었다.
1차 유효성 평가변수는 3개월의 투여 기간 동안 베이스라인 대비 중등도 이상의 월 평균 두통 일수의 평균 변화였다. 2차 평가변수는 3개월의 투여 기간 동안 베이스라인 대비 월 평균 편두통 일수의 평균 변화, 3개월의 투여 기간 동안 중등도 이상의 월 평균 두통 일수가 50% 이상 감소한 환자의 비율, 3개월의 투여 기간 동안 베이스라인 대비 월 평균 급성 두통 약물 사용일 수의 평균 변화, 및 투여 첫 한달 동안 베이스라인 대비 중등도 이상의 두통 일수의 평균 변화를 포함하였다.
임상시험 2에서, 18~70 세 연령 범위의 환자 총 1,130 명(여성 991명, 남성 139명)이 무작위 배정되었다. 총 1,034 명의 환자가 3개월간의 이중 눈가림 단계를 완료하였다. 표 3에 요약한 것처럼, 이 약의 월별 및 분기별 투여요법 모두 위약 대비 주요 유효성 결과에 대해 통계적으로 유의한 개선이 나타났다.
표 3. 임상시험 2의 유효성 평가변수
| 유효성 평가변수 |
위약 (n=371) |
매 분기 675 mg (n=375) |
매 월 225 mgc (n=375) |
| 중등도 이상의 월 두통 일수 (MHD) 베이스라인 (SD) 평균 변화a (95% CI) 효과 차이 (95% CI)b |
13.3 (5.80) -2.5 (-3.06, -1.85) - |
13.2 (5.45) -4.3 (-4.87, -3.66) -1.8 (-2.45, -1.13) |
12.8 (5.79) -4.6 (-5.16, -3.97) -2.1 (-2.77, -1.46) |
| P값a (vs.위약) |
- |
p<0.0001 |
p<0.0001 |
| 월 편두통 일수 (MMD) 베이스라인 (SD) 평균 변화a (95% CI) 효과 차이 (95% CI)b |
16.3 (5.13) -3.2 (-3.86, -2.47) - |
16.2 (4.87) -4.9 (-5.59, -4.20) -1.7 (-2.44, -0.92) |
16.0 (5.20) -5.0 (-5.70, -4.33) -1.9 (-2.61, -1.09) |
| P값a (vs.위약) |
- |
p<0.0001 |
p<0.0001 |
| 중등도 이상의 월 두통 일수가 50% 이상 감소한 환자 백분율 [%] |
18.1% |
37.6% |
40.8% |
| P값 (vs.위약) |
- |
p<0.0001 |
p<0.0001 |
| 중등도 이상의 월 두통 일수가 75% 이상 감소한 환자 백분율 [%] |
7.0% |
14.7% |
15.2% |
| P값 (vs.위약) |
- |
p=0.0008 |
p=0.0003 |
| 두통 영향 검사 (HIT-6) 베이스라인 (SD) 평균 변화a (95% CI) |
64.1 (4.79) -4.5 (-5.38, -3.60) |
64.3 (4.75) -6.4 (-7.31, -5.52) |
64.6 (4.43) -6.7 (-7.71, -5.97) |
| P값a (vs.위약) |
- |
p=0.0001 |
p<0.0001 |
| 월 급성 두통 약물 투여 일수 (MAHMD) 베이스라인 (SD) 평균 변화a (95% CI) 효과 차이 (95% CI)b |
13.0 (6.89) -1.9 (-2.48, -1.28) - |
13.1 (6.79) -3.7 (-4.25, -3.06) -1.7 (-2.40, -1.09) |
13.1 (7.22) -4.2 (-4.79, -3.61) -2.3 (-2.95, -1.64) |
| P값a (vs.위약) |
- |
p<0.0001 |
p<0.0001 |
SD: 표준편차, CI: 신뢰구간
a: 모든 평가변수에 대해 평균 변화량과 신뢰구간은 ANCOVA 모델에 근거함
b: 위약과의 효과 차이는 MMRM 분석에 근거함
c: 임상시험 2에서 환자들은 675mg을 초기 용량으로 투여 받음
그림 2. 임상시험 2에서 베이스라인 대비 중등도 이상의 월 평균 두통 일수의 변화
*베이스라인 값: 위약 13.3, 아조비 분기 1회 투여군 13.2, 아조비 월 1회 투여 12.8
장기 임상시험 (임상시험 3)
장기 임상시험에서 환자들은 매월 225mg 또는 매 분기 625mg을 투여 받았으며 모든 삽화성 및 만성 편두통 환자에서 유효성이 이후 12개월 동안 유지되었다. 79%의 환자들이 12개월간의 치료를 마쳤고, 임상시험 1 및 2의 베이스라인 대비 월 편두통 일수가 15개월 후 6.6일 감소하였다. 임상시험 3을 완료한 환자들의 61%가 시험 마지막 달에 50% 감소에 도달하였다. 이중 눈가림 시험을 포함 총 15개월의 치료기간 동안 안전성과 관련된 실마리 정보는 관찰되지 않았다.
<6-17세 소아>
다기관, 무작위 배정, 3개월, 이중 눈가림, 위약 대조 시험(임상시험 4)에서 6-17세 소아 환자의 삽화성 편두통에 대한 예방 치료로서 이 약의 유효성을 평가하였다.
삽화성 편두통 (임상시험 4)
임상시험 4는 삽화성 편두통의 과거력이 있는 6-17세 소아(월 두통 일수 15일 미만인 환자)을 포함하였다. 모든 환자가 3개월의 투여기간에 걸쳐 매 월 이 약 또는 위약을 피하로 투여 받도록 1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 45kg 이상인 환자는 이 약 225mg을 투여 받았고 45kg 미만 환자는 이 약 120mg을 투여 받았다. 시험 기간 동안 급성 두통 치료제를 사용하는 것이 허용되었다. 최대 2개까지 추가적인 예방 약물을 병용하는 것이 허용되었고 그 비율은 전체 환자의 21% 였다. 주요한 심혈관 질환이 있는 환자는 제외되었다.
1차 유효성 평가변수는 3개월의 투여 기간 동안 베이스라인 대비 월 평균 편두통 일수의 평균 변화였다. 2차 평가변수는 3개월의 투여 기간 동안 베이스라인 대비 월 평균 편두통 일수가 50% 이상 감소한 환자의 비율, 3개월의 투여 기간 동안 베이스라인 대비 월 평균 급성 두통 약물 사용일수의 평균 변화, 및 3개월의 투여 기간 동안 베이스라인 대비 월 평균 중등도 이상의 두통 일수의 평균 변화를 포함하였다.
임상시험 4에서, 총 235명 (여아 130명, 남아 105명)이 무작위 배정되었고 225명의 환자가 3개월간의 이중 눈가림 단계를 완료하였다. 표 4에 요약한 것처럼, 이 약은 3개월의 치료기간에 걸쳐 위약 대비 유효성 평가변수에 대해 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다.
표 4. 임상시험 4의 유효성 평가변수
| 유효성 평가변수 |
위약 (N=111b) |
이 약c (N=123) |
| 월 편두통 일수 (MMD) |
| 베이스라인 (SD) |
7.5 (2.85) |
7.8 (3.12) |
| 평균 변화a (95% CI) |
-1.4 (-2.22, -0.67) |
-2.5 (-3.22, -1.72) |
| 효과 차이a (95% CI) |
|
-1.0 (-1.90, -0.16) |
| p-값 (vs. 위약)a |
- |
p=0.0210 |
| 중등도 이상의 월 두통 일수 (MHD) |
| 베이스라인 (SD) |
7.9 (2.81) |
8.2 (3.12) |
| 평균 변화a (95% CI) |
-1.5 (-2.32, -0.66) |
-2.6 (-3.42, -1.83) |
| 효과 차이a (95% CI) |
|
-1.1 (-2.06, -0.20) |
| p-값 (vs. 위약)a |
- |
p=0.0172 |
| 월 편두통 일수가 50% 이상 감소한 환자 |
| 백분율 [%] |
27.0% |
47.2% |
| p-값 (vs. 위약) |
- |
p=0.0016 |
| 월 급성 두통 약물 투여 일수 (MAHMD) |
| 베이스라인 (SD) |
5.6 (3.40) |
5.8 (3.58) |
| 평균 변화a (95% CI) |
-1.0 (-1.56, -0.36) |
-2.1 (-2.64, -1.48) |
| 효과 차이a (95% CI) |
|
-1.1 (-1.77, -0.42) |
| p-값 (vs. 위약)a |
- |
p=0.0016 |
SD: 표준편차, CI: 신뢰구간
a) 모든 평가변수에 대해 평균 변화량, 신뢰구간 및 위약과의 효과 차이는 ANCOVA 분석에 근거함
b) 위약군에서 1명의 환자가 베이스라인 이후 10일 이상의 유효성 데이터가 없어서 분석에서 제외됨
c) 프레마네주맙 투여량은 체중을 기준으로 하였으며, 체중 45kg 미만 환자(n=36)에게는 120mg, 45kg 이상 환자(n=87)에게는 225mg을 투여함
그림 3. 임상시험 4에서 베이스라인 대비 월 평균 편두통 일수의 변화
*베이스라인 값: 위약 7.5, 아조비 투여군 7.8
4) 비임상 정보
안전성 약리
랫드 및 원숭이를 대상으로 한 독성시험과 원숭이를 대상으로 한 추가 심혈관, 호흡기 및 중추신경계 안전성 시험이 수행되었다. 단회 투여 또는 최대 6개월까지 고용량(최대 300mg/kg/week)으로 주 1회 반복투여 후, 이 약의 내약성은 우수하였고 표적 장기의 독성은 확인되지 않았다.
발암성 및 유전독성
이 약의 발암성 및 유전독성 시험은 수행되지 않았다.
생식발생 독성
이 약(0, 50, 100 또는 200 mg/kg)을 교미 전과 교미 기간에 수컷 및 암컷 랫드에게 매주 피하로 투여하고 암컷 랫드에게는 장기형성 기간 내내 지속적으로 투여하였을 때, 수컷 또는 암컷의 생식 능력에 대한 유해 영향은 관찰되지 않았다. 시험한 최고 용량에서의 혈장노출(AUC)은 675mg 투여했을 때 인간에게서 나타난 값의 약 2배에 해당하였다. 임상적으로 예상되는 것보다 높은 혈장 노출을 유도하는 투여량을 장기형성 기간 동안 랫드 및 토끼에게 투여한 경우와 임신 및 수유 기간 내내 랫드에게 투여한 경우에, 발생에 대한 유해 영향은 초래되지 않았다.
발육기 독성
이 약(0, 50, 150 또는 450mg/kg)을 생후 28일부터 63일까지 어린 랫드에게 매주 피하로 투여하였을 때 성장, 성적 성숙, 신경 행동 또는 생식 기능에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았다. 월 기준으로 계산했을 때, 시험한 최고 용량에서의 혈장노출(AUC)은 권장 용량인 225mg을 투여 받은 소아 환자에서 나타난 값의 약 58배에 해당하였다.
