킴리아주

1. 25세 이하의 소아 및 젊은 성인 환자에서의 이식 후 재발 또는 2차 재발 및 이후의 재발 또는 불응성 B세포 급성 림프성 백혈병(B-cell acute lymphoblastic leukemia, ALL)의 치료

2. 두가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 성인 환자의 치료

3. 두가지 이상의 치료 후 재발성 또는 불응성 소포성 림프종(follicular lymphoma, FL) 성인 환자의 치료

이 약은 치료에 적합한 의료기관에서만 투여되어야 한다. 이 약은 혈액암의 치료에 경험이 있고 이 약의 투여 및 치료 환자 관리에 대해 교육을 받은 의사의 지시 하에 투여가 시작되고 감독되어야 한다. 사이토카인 방출 증후군이 발생할 경우 사용하기 위한 환자 당 최소 2회 용량의 토실리주맙 및 응급 장비가 이 약의 주입 전에 현장에 반드시 준비되어 있어야 한다. 치료 센터는 토실리주맙 추가 용량을 적시에 구비할 수 있어야 한다.

• 반드시 환자 본인에게만 사용해야 한다.

• 정맥 내 투여만 가능하다. 백혈구 제거 필터는 사용되지 않아야 한다.

• 단회 치료이다.

이 약은 제조 및 출하에 보통 3-4주 정도 소요된다.

1. 권장 용량

이 약은 단회 치료로서 제공된다.

<B 세포 급성 림프성 백혈병 (ALL)>:

• 50 kg 이하 환자: 체중(kg) 당 0.2 - 5.0 x 10⁶ CAR-양성 생존 T세포

• 50 kg 초과 환자: (체중 비보정) 0.1 - 2.5 x 10⁸ CAR-양성 생존 T세포

<미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL) 및 소포성 림프종 (FL)>:

• (체중 비보정) 0.6 - 6.0 x 10⁸ CAR-양성 생존 T세포

2. 치료-전 전처치 (림프구 제거 화학요법)

림프구 제거 화학요법을 시작하기 전에, 이 약을 투여하는 것이 가능한지 반드시 확인해야 한다.

B세포 ALL 및 DLBCL 환자의 경우, 림프구 제거 화학요법을 완료하고 2-14일 후에 이 약을 주입하는 것이 권장된다. FL 환자의 경우, 림프구 제거 화학요법을 완료하고 2-6일 후에 이 약을 주입하는 것이 권장된다.

주입 전 1주일 이내에 백혈구 수가 1,000 cells/µL미만을 보이는 등 환자가 상당한 혈구감소증을 경험하는 경우 림프구 제거 화학요법이 생략 될 수 있다.

만일 림프구 제거 화학요법 완료와 이 약의 투여 사이의 간격에 4주 이상의 지연이 있고 WBC 수가 >1,000 cells/µL인 경우, 환자는 이 약을 투여 받기 전에 림프구 제거 화학요법을 재 실시해야 한다.

림프구 제거 화학요법의 권장 요법은 다음과 같다.

<B 세포 급성 림프성 백혈병 (ALL)>:

• 플루다라빈 (30 mg/m² 4일간 매일 정맥내 투여) 및 시클로포스파미드 (플루다라빈 첫 용량투여와 함께 시작하여 500 mg/m² 2일간 매일 정맥내 투여)

만일 환자가 이전에 시클로포스파미드 투여 시 4등급 출혈성 방광염을 경험하였거나 림프구 제거 화학요법 직전에 실시된 시클로포스파미드 포함 요법에 불응성으로 확인되었을 경우에는 다음의 요법을 사용해야 한다:

• 시타라빈 (500 mg/m² 2일간 매일 정맥내 투여) 및 에토포시드 (시타라빈 첫 용량 투여와 함께 시작하여 150 mg/m²  3일간 매일 정맥내 투여)

<미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL) 및 소포성 림프종(FL)>:

• 플루다라빈 (25 mg/m² 3일간 매일 정맥내 투여) 및 시클로포스파미드 (플루다라빈 첫 용량투여와 함께 시작하여 250 mg/m² 3일간 매일 정맥내 투여)

만일 환자가 이전에 시클로포스파미드 투여 시 4등급 출혈성 방광염을 경험하였거나 림프구 제거 화학요법 직전에 실시된 시클로포스파미드 포함 요법에 불응성으로 확인되었을 경우에는 다음의 요법을 사용해야 한다:

• 벤다무스틴 (90 mg/m² 2일간 매일 정맥내 투여)

3. 주입 전 안전성 모니터링

이 약의 치료와 관련된 위험으로 인해, 환자가 주입 전 다음의 상태일 경우, 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다.

• 선행 화학요법에서 해소되지 않은 중대한 약물이상반응 (특히, 폐 반응, 심장 반응, 또는 저혈압)

• 조절되지 않은 활동성 감염

• 활동성 이식편대 숙주 질환(GVHD)

• 림프구 제거 화학요법 실시 후, 백혈병 부담의 유의한 임상적 악화 또는 림프종의 급격한 진행

4. 투여 방법

1) 예비 투약: 잠재적 급성 주입 반응을 최소화하기 위하여 이 약 주입 전 약 30-60분 이내에 아세트아미노펜 및 디펜히드라민 또는 다른 H1 항히스타민제를 예비 투약하는 것이 권장된다. 전신 코르티코스테로이드의 예방적 사용은 이 약의 활성을 간섭할 수 있으므로 투여하지 않아야 한다.

2) 주입 전 임상적 평가

안전성 위험 요인이 있는 특정 환자에서는 이 약의 치료를 미루어야 한다.

3) 주입 후 모니터링

• 환자에게 이 약 주입 후, 사이토카인 방출 증후군, 신경계 사건, 및 기타 독성의 징후 및 증상에 대해 최소 첫 일주일 동안2-3회 모니터링해야 한다. 사이토카인 방출 증후군 및/또는 신경계 사건의 첫 징후 및 증상이 나타나면 의사는 환자의 입원을 고려해야 한다.

• 환자에게 이 약 주입 후 최소 4주 동안은 적합성을 승인 받은 치료 센터 인근 (2시간 거리) 에 머무를 것을 권고해야 한다.

4) 주입 준비

환자 신원 확인: 이 약 주입 전, 환자의 신원이 주입백에 기재된 환자 신원 정보와 일치하는지 반드시 확인하여야 한다.

주입백 점검 및 해동: 이 약의 해동시점 및 주입 시점은 잘 조절되어야 한다. 주입 시작 시간을 먼저 확정하고, 환자가 준비되었을 때 이 약을 주입할 수 있도록 해동 시간을 조절해야 한다. 주입백은 누출 시 유출을 방지하고, 해동 중 포트 오염을 막기 위해 두 번째 백 안에 넣어져 있어야 한다. 해동 전에 주입백들이 깨지거나 균열이 있는지 점검한다. 이 약은 수조 또는 건식 해동 방법을 이용하여 주입백 안에 얼려져 있는 상태가 보이지 않을 때까지 37° C에서 해동해야 한다. 주입백을 해동 장치에서 즉시 꺼내야 하며, 해동이 완료된 후에는 37°C에 보관하면 안 된다.

이 약이 해동되고 상온 (20 - 25°C)에 있게 되면, 제품의 생존율(viability)을 최대로 유지하기 위하여 주입 도중 중지 시간을 포함해 30분 이내에 주입해야 한다. 치료 용량으로 1개 이상의 주입백이 필요한 경우, 첫 번째 백의 내용물이 안전하게 주입될 때까지 두 번째 백을 해동해서는 안된다. 이 약의 주입백에 파손 또는 누출이 있는 것으로 보이는 경우, 이를 주입해서는 안되며, 절차에 따라 폐기해야 한다.

해동된 주입백에 세포 덩어리가 있는지 확인한다. 세포덩어리가 있는 경우, 부드럽게 백을 흔들어 내용물이 섞이게 한다. 부드럽게 흔들어 섞이게 하여 작은 세포 덩어리들이 분산되어야 하며 분산되지 않을 경우, 이를 주입해서는 안된다.

5) 투여

이 약은 조작 (manipulation)해서는 안된다. 예를 들어, 주입 전에 이 약을 세척 (원심분리하고 새로운 매체에 재현탁)해서는 안된다. 주입백의 모든 내용물이 주입되어야 한다.

이 약은 백혈구 제거 필터가 없는 라텍스-불포함 튜브를 통해 정맥내 주입으로 중력 흐름(gravity flow)에 따라 대략 분당 10-20 mL의 속도로 투여되어야 한다. 주입 전에 주입관을 프라이밍하고 주입 후에 관류시키기 위해 염화나트륨 9 mg/mL (0.9%) 주사액을 사용해야 한다. 이 약의 전체 부피가 주입된 후, 환자에게 가능한 한 많은 세포가 주입될 수 있도록 역 프라이밍을 통해 10 - 30 mL의 염화나트륨 9 mg/mL (0.9%) 주사액으로 이 약의 주입백을 관류시켜야 한다.

임상시험에서, 이 약의 부피가 적을 경우의 투여에 대한 대체 방법으로 정맥내 일시 주입이 사용되었다. 폐기에 관한 특별 주의사항은 사용상의 주의사항을 참조한다.

6) 이 약의 취급 또는 투여시 주의

• 이 약은 유전적으로 조작된 인간 혈액 세포를 포함한다. 따라서 모든 인체 유래 물질과 마찬가지로 이 약을 취급하는 의료전문가는 감염성 질환의 잠재적 전파를 방지하기 위해 적절한 주의 조치 (장갑 및 보안경 착용)를 취해야 한다.

1) 사이토카인 방출 증후군 (Cytokine Release Syndrome, CRS)

생명을 위협하는 사건 또는 치명적 사건을 포함하여 사이토카인 방출 증후군이 이 약 주입 후 빈번히 발생하였다. 거의 모든 경우에, 사이토카인 방출 증후군의 발생 시기는 소아 및 젊은 성인 B세포 급성 림프성백혈병 환자에서 이 약 주입 후 1 – 10일 (중앙값 3일) 사이, 성인 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서는 이 약 주입 후 1 – 9일 (중앙값 3일) 사이였으며, 성인 소포성 림프종 환자에서는 이 약 주입 후 1 – 14일 (중앙값 4일) 사이였다. 사이토카인 방출 증후군의 해소에 걸린 시간의 중앙값은 B 세포 급성 림프성백혈병 환자에서 8일이었고 거대 B세포 림프종 환자에서 7일, 소포성 림프종 환자에서 4일이었다.

사이토카인 방출 증후군의 징후 및 증상에는 고열, 저혈압, 저산소증, 호흡곤란, 빈호흡, 빈맥, 피로, 두통, 경직, 근육통, 관절통, 오심, 구토, 설사, 발한, 발진 및 식욕부진이 포함된다. 심장 기능부전 및 신장 기능부전, 그리고AST 상승, ALT 상승또는 총 빌리루빈 상승을 동반한 간 손상을 비롯한 장기 기능이상 또한 관찰될 수 있다. 추가로, 사이토카인 방출 증후군이 있는 상황에서 낮은 피브리노겐 수준을 동반한 파종성 혈관내 응고(DIC), 모세관 누출 증후군(CLS), 대식세포 활성화 증후군(MAS), 및 혈구 탐식성 림프조직구증(HLH)이 발생할 수 있다. 발열을 포함한 이들 사건의 징후 또는 증상에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

<사이토카인 방출 증후군(CRS)의 관리>

이 약으로 치료받은 환자는 CRS 합병증의 위험을 줄이거나 관리하기 위해 코르티코스테로이드 기반 요법 병행 또는 단독 항인터루킨-6 기반 치료(예, 토실리주맙)를 받을 수 있다. CRS 관리 전략은 가장 최신의 적절한 가이드라인에 따라 시행될 수 있다. 환자 당 최소 2회 용량의 토실리주맙이 이 약 주입 전에 현장에 반드시 준비되어 있어야 한다. 치료 센터는 토실리주맙 추가 용량을 적시에 구할 수 있어야 한다. 티사젠렉류셀은 토실리주맙 및 코르티코스테로이드 투여 후에 계속하여 확장 및 지속된다. 의학적으로 유의한 심장 기능이상이 있는 환자는 중환자 기준으로 관리되어야 한다; 심초음파 검사 등의 조치가 고려되어야 한다.  이 약과 관련된 사이토카인 방출 증후군의 관리에 종양 괴사 인자 길항제(항TNF약제)는 권장되지 않는다.

중증 CRS 위험 요인: 소아 및 젊은 성인 B세포 급성림프성백혈병 환자에서 중증 CRS의 위험요인은, 이 약 주입 전 높은 종양 부담이 있거나, 림프구 제거 화학요법 이후 조절되지 않거나 가속화된 종양 부담, 활동성 감염, 또는 이 약 주입 후 조기 발생한 발열 또는 CRS이다. 이약 주입 전 높은 종양 부담은 성인 DLBCL 환자에서도 중증 CRS 발생의 위험 요인으로도 확인되었다.

소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서 이 약을 투여하기 전에, 환자의 종양 부담을 낮추고 조절하기 위해 노력해야 한다.

모든 효능 효과 적응증에서, 감염에 대해 적절한 예방 및 치료적 처치가 제공되어야 하며, 기존 감염 모두에 대해 완전히 해소되어야 한다. 감염은 CRS 도중 발생할 수도 있으며 치명적 사건의 위험을 증가시킬 수 있다.

2) 신경계 독성

이 약 사용 시 신경계 독성 (면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)으로 알려진), 특히, 뇌병증의 징후 및 증상, 혼돈 상태, 또는 섬망 등이 발생할 수 있으며, 중증이거나 생명을 위협할 수 있다. 기타 증상으로 의식 수준 저하, 발작, 실어증, 및 발화 장애가 있다. 신경계 독성 대다수가 이 약 주입 후 8주 이내에 발생하였으며 일시적이었다. 이 약 주입 후 첫 번째 신경계 사건 발생에 걸린 시간의 중앙값은 B세포 ALL에서 8일이었고 DLBCL에서 6일, FL에서 9일이었다. 해소에 걸린 기간의 중앙값은 B세포 ALL에서 7일이었고 DLBCL에서 13일, FL에서 2일이었다.

신경계 사건은 CRS와 동시에 발생하거나, CRS 해소 후에 발생하거나, CRS 없이도 발생할 수 있다.

신경계 사건에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 이 약으로 치료받은 환자는 ICANS를 포함하는 신경계 독성의 위험을 줄이거나 관리하기 위해 가장 최신의 적절한 가이드라인에 따라 지지요법을 받을 수 있다.

3) 이차 악성 종양

이 약으로 치료받은 환자에서 이차 악성종양이 발생할 수 있다. 이 약을 포함한 BCMA 및 CD19 유도 유전자 변형 자가 T세포 면역요법으로 혈액암을 치료한 후 T세포 악성종양이 발생했다. CAR 양성 종양을 포함한 성숙 T세포 악성종양은 주입 후 몇 주 내에 나타날 수 있으며 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 환자는 T세포 기원을 포함한 이차 악성종양에 대해 평생 모니터링 되어야 한다. 이차 악성종양이 발생한 경우, 담당 의사에게 알려 검사를 위한 샘플 수집 등 안내를 받아야 한다.

이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분(디메틸설폭시드 또는 덱스트란40)에 과민반응이 있는 환자

1) 감염 및 열성 호중구 감소증

조절되지 않는 활동성 감염이 있는 환자는 감염이 해소되기 전까지 이 약의 치료를 시작해서는 안된다. 이 약의 주입 전에 감염 예방 치료는 이전의 면역억제 정도에 기반하여 표준 진료지침을 따라야 한다.

생명을 위협하는 감염 또는 치명적 감염을 비롯하여 중대한 감염이 이 약 주입 후 발생하였다. 감염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 적절히 치료해야 한다. 적절하게, 이 약 치료 전과 치료중에 예방적 항생제 투여를 실시하고 추적 검사를 이용해야 한다. 감염은 병발한 CRS의 경과 및 관리를 복잡하게 하는 것으로 알려져 있다. 면역억제 환자에서 중추 신경계의 기회 감염이 보고되었으며, 일부 사례에서는 늦게 발병하는 경우(존 커닝햄 바이러스(John Cunningham virus) 재활성화로 인한 진행 다초점 백색질 뇌증 포함)도 보고되었다. 신경학적 이상사례를 보이는 환자에게 적절한 진단 평가를 실시해야 한다.

열성 호중구 감소증이 이 약 주입 후 관찰되었으며 CRS와 동시에 발생할 수 있다. 열성 호중구 감소증이 발생한 경우, 감염을 평가하고 의학적으로 권고되는 바에 따라 광범위 항생제, 수액, 및 기타 보조 치료로 적절히 관리해야 한다.

이 약 투여 후 완전 관해에 도달한 환자에서, 면역글로불린 수준이 감소한 결과로 인해 감염 위험이 증가할 수 있다. 면역글로불린 수준이 낮은 환자에서는 면역글로불린 보충 및 감염 징후/증상에 신속한 주의 등 선제 조치가 연령 및 표준 지침에 따라 취해져야 한다.

2) 장기간의 혈구 감소증

림프구 제거 화학요법 및 이 약 치료 후 환자가 몇 주 동안 계속하여 혈구감소증을 나타낼 수 있으며, 이러한 환자는 표준 진료 지침에 따라 관리되어야 한다. 이 약 치료 후 제 28일에 혈구감소증을 보인 환자 대다수가 소아 ALL 및 DLBCL에서 치료 후 3개월 이내에, FL에서는 6개월 이내에 2등급 이하로 해소되었다. 장시간의 호중구 감소증은 감염 위험 증가와 관련이 있다. 골수 성장 인자, 특히, 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF)는 CRS 증상을 악화시킬 가능성이 있으며 이 약 주입 후 첫 3주 동안 그리고 CRS 해소 전까지 권장되지 않는다.

3) 저감마글로불린혈증

저감마글로불린혈증 및 무감마글로불린혈증이 이 약 주입 후 발생할 수 있다. 이 약의  치료 후 면역글로불린 수준을 모니터링해야 한다. 면역글로불린 수준이 낮은 환자에서는 감염 예방 조치, 항생제 예방 치료, 및 면역글로불린 보충과 같은 선제 조치가 연령 및 표준 진료지침에 따라 취해져야 한다.

4) 생백신

이 약의 치료 도중 또는 이후 생백신 면역접종의 안전성은 연구된 바 없다. 림프구 제거 화학요법 시작 전 적어도 6주 동안, 이 약의 치료 도중, 그리고 이 약 치료 후 면역 회복 전까지는 생백신 접종이 권장되지 않는다.

5) 종양 용해 증후군

종양 용해 증후군은 중증일 수 있으며, 때때로 관찰되었다. 종양 용해 증후군의 위험을 최소화하기 위하여, 요산 증가 또는 높은 종양 부담이 있는 환자는 이 약 주입 전에 알로푸리놀 또는 다른 예방 치료제를 투여 받아야 한다. 종양 용해 증후군의 징후 및 증상을 모니터링해야 하며, 사건은 표준 진료지침에 따라 관리해야 한다.

6) 선행 조혈모세포이식

이 약이 이식편대숙주반응을 악화시킬 잠재적 위험이 있기 때문에 이 약 치료 전 4개월 이내에 동종 조혈모세포이식을 받는 것은 권장되지 않는다. 이 약 제조를 위한 백혈구 성분채집술은 동종조혈모세포이식을 받고 적어도 12주 후에 실시되어야 한다.

7) 바이러스 재활성화

B 세포를 목표로 하는 의약품으로 치료받은 환자에서 바이러스 재활성화 (예, HBV 재활성화)가 발생할 수 있으며 전격성 간염, 간부전, 및 사망을 초래할 수 있다.

8) 선행 항-CD19 치료

이전에 항 CD19치료에 노출된 환자에서의 이 약의 사용 경험은 제한적이다.

9) 덱스트란 40 및 DMSO 함량

이 약은 mL 당 11 mg의 덱스트란 40 및 82.5 mg의 DMSO를 포함한다. 아나필락시스를 포함한 중대한 과민반응이 보고되었다 (4. 약물이상반응 참조). 이들 첨가제 각각은 비경구 투여 후 아나필락시스 반응을 유발할 가능성이 있는 것으로 알려져 있다. 모든 환자를 주입 기간 동안 면밀히 관찰해야 한다.

10) 태아 위험

이 약이 임부 또는 태아에게 미치는 위험성을 평가한 전임상 또는 임상 자료는 없다.

11) 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향

신경계 독성이 발생할 가능성이 있으므로, 이 약을 투여 받은 환자는 주입 후 8주 이내에 의식/협응 변화 또는 감소 또는 발작을 경험할 위험이 있다. 이러한 초기 기간에는 운전 또는 위험한 직업이나 활동 (중장비 또는 잠재적으로 위험한 기계류 조작)을 피하는 것이 권고된다.

이 약의 안전성은 소아 및 젊은 성인 B 세포 ALL 환자 및 DLBCL 환자, FL 환자에서 수행된 3건의 다기관 핵심 임상시험 (CCTL019B2202, CCTL019C2201, CCTL019E2202)에서 이 약을 투여 받은 총 291명의 환자에 기반하여 평가되었다.

소아 및 젊은 성인 B 세포 급성 림프성 백혈병 (ALL)

이 항에 기술된 약물이상반응은 다기관 핵심 임상시험(CCTL019B2202로 이하 B2202, ELIANA)에서 이 약을 주입 받은 79명의 환자에서 분석 되었다.

• 가장 흔한 비-혈액학적 약물이상반응 (≥40%)은 사이토카인 방출 증후군 (77%), 감염 (57%), 저감마글로불린혈증 (53%), 발열 (42%) 이었다.

• 가장 흔한 혈액학적 실험실 검사치 이상은 백혈구 감소 (100%), 혈색소 감소 (100%), 호중구 감소 (100%), 림프구 감소 (100%) 및 혈소판 감소 (97%)였다.

• 3등급 및 4등급 약물이상반응이 환자의 89%에서 보고되었다. 가장 흔한 (>40%) 3등급 및 4등급 비-혈액학적 약물이상반응은 사이토카인 방출 증후군 (48%)이었다.

• 가장 흔한 (>40%) 3등급 및 4등급 혈액학적 실험실 검사치 이상은 백혈구 감소 (97%), 림프구 감소 (96%), 호중구 감소 (95%), 혈소판 감소 (77%), 및 헤모글로빈 감소 (48%)였다 .

• 3등급 및 4등급 약물이상반응은 주입 후 8주 이후 (51% 환자)에 비해 주입 후 첫 8주 이내 (82% 환자)에 더 흔히 관찰되었다.

미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL)

이 항에 기술된 약물이상반응은 1건의 다기관 핵심 임상시험(CCTL019C2201로 이하 C2201, JULIET)에서 이 약을 주입 받은 115명의 환자에서 분석 되었다.

• 가장 흔한 비-혈액학적 약물이상반응은 사이토카인 방출 증후군 (57%), 감염 (48%), 발열 (35%), 설사 (31%), 오심 (29%), 저혈압 (25%) 및 피로 (27%)였다.

• 가장 흔한 혈액학적 실험실 검사치 이상은 림프구 감소 (100%), 백혈구 감소 (99%), 헤모글로빈 감소 (99%), 호중구 감소 (97%), 및 혈소판 감소 (95%)였다.

• 3등급 및 4등급 약물이상반응이 환자의 88%에서 보고되었다. 가장 흔한 3등급 및 4등급 비-혈액학적 약물이상반응은 감염 (34%) 및 사이토카인 방출 증후군 (23%)이었다.

• 가장 흔한 (>25%) 3등급 및 4등급 혈액학적 실험실 검사치 이상은 림프구 수 감소 (95%), 호중구 수 감소 (82%), 백혈구 수 감소 (78%), 헤모글로빈 감소 (59%) 및 혈소판 수 감소 (56%)였다.

• 3등급 및 4등급 약물이상반응은 주입 후 8주 이후 (48%)에 비해 주입 후 첫 8주 이내 (82%)에 더 흔히 관찰되었다.

소포성 림프종 (FL)

이 항에 기술된 약물이상반응은 1건의 다기관 핵심 임상시험 (CCTL019E2202로 이하 E2202, ELARA)에서 이 약을 주입 받은 97명의 환자에서 분석 되었다.

• 가장 흔한 비-혈액학적 약물이상반응(≥25%)은 사이토카인 방출 증후군 (50%), 감염 (50%) 및 두통 (26%)이었다.

• 가장 흔한 혈액학적 실험실 검사치 이상은 헤모글로빈 감소 (94%), 림프구 감소 (92%), 백혈구 감소 (91%), 호중구 감소 (89%) 및 혈소판 감소 (89%)였다.

• 3등급 및 4등급 약물이상반응이 환자의 76%에서 보고되었다. 가장 흔한 3등급 및 4등급 비-혈액학적 약물이상반응은 감염 (16%)이었다.

• 가장 흔한 (>25%) 3등급 및 4등급 혈액학적 실험실 검사치 이상은 림프구 수 감소 (87%), 백혈구 수 감소 (74%), 호중구 수 감소 (71%), 혈소판 수 감소 (26%) 및 헤모글로빈 감소 (25%)였다.

• 3등급 및 4등급 약물이상반응은 주입 후 8주 이후 (42%)에 비해 주입 후 첫 8주 이내 (69%)에 더 흔히 관찰되었다.

표 1. B세포 급성 림프성 백혈병의 핵심 임상시험(B2202)에서 이 약 주입 후 약물이상반응

N=79

모든 등급

3 등급

4 등급

빈도 범주

(모든 등급)

 

n

%

n

%

n

%

 

혈액 및 림프계 장애

열성 호중구 감소증

27

34

25

32

2

3

매우 흔함

빈혈

25

32

9

11

0

0

매우 흔함

출혈

25

32

6

8

2

3

매우 흔함

호중구 감소증

11

14

2

3

7

9

매우 흔함

혈소판 감소증

9

11

3

4

6

8

매우 흔함

혈구 탐식성 림프조직구증

5

6

2

3

1

1

흔함

응고병증

5

6

2

3

0

0

흔함

백혈구 감소증

3

4

1

1

1

1

흔함

림프구 감소증

2

3

2

3

0

0

흔함

범혈구 감소증

2

3

2

3

0

0

흔함

심장 장애

빈맥

19

24

2

3

1

1

매우 흔함

심부전

7

9

4

5

2

3

흔함

심장 마비

3

4

0

0

3

4

흔함

눈 장애

시각 장애

2

3

0

0

0

0

흔함

위장 장애

구토

25

32

1

1

0

0

매우 흔함

설사

23

29

1

1

0

0

매우 흔함

오심

21

27

2

3

0

0

매우 흔함

복통

14

18

2

3

0

0

매우 흔함

변비

14

18

0

0

0

0

매우 흔함

구내염

3

4

1

1

0

0

흔함

복부 팽만

3

4

0

0

0

0

흔함

복수

3

4

0

0

0

0

흔함

구강건조

1

1

0

0

0

0

흔함

전신 장애 및 투여 부위 상태

발열

33

42

8

10

2

3

매우 흔함

부종

18

23

6

8

0

0

매우 흔함

통증

20

25

2

3

0

0

매우 흔함

피로

18

23

0

0

0

0

매우 흔함

오한

7

9

0

0

0

0

흔함

무력증

3

4

0

0

0

0

흔함

다발성 장기 기능이상 증후군

2

3

0

0

2

3

흔함

인플루엔자 유사 질환

2

3

0

0

0

0

흔함

간담도 장애

간 효소 상승

24

30

11

14

3

4

매우 흔함

고빌리루빈혈증

5

6

1

1

0

0

흔함

면역계 장애

사이토카인 방출 증후군

61

77

17

22

21

27

매우 흔함

저감마글로불린혈증

42

53

10

13

0

0

매우 흔함

주입 관련 반응

5

6

1

1

0

0

흔함

이식편 대 숙주 질환

2

3

2

3

0

0

흔함

감염

감염 – 불특정 병원체

45

57

14

18

7

9

매우 흔함

바이러스 감염 장애

30

38

15

19

2

3

매우 흔함

세균 감염 장애

23

29

12

15

1

1

매우 흔함

진균 감염 장애

12

15

4

5

3

4

매우 흔함

검사치 이상

백혈구 수 감소

79

100

5

6

72

91

매우 흔함

헤모글로빈 감소

79

100

38

48

0

0

매우 흔함

호중구 수 감소

77

98

6

8

69

87

매우 흔함

림프구 수 감소

77

98

20

25

56

71

매우 흔함

혈소판 수 감소

77

98

13

17

48

61

매우 흔함

혈액 빌리루빈 증가

13

17

9

11

0

0

매우 흔함

국제 정상화 비 증가

9

11

0

0

0

0

매우 흔함

혈액 피브리노겐 감소

7

9

1

1

1

1

흔함

활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 연장

4

5

1

1

0

0

흔함

프로트롬빈 시간 연장

3

4

0

0

0

0

흔함

피브린 D 이량체 증가

2

3

1

1

0

0

흔함

체중 감소

2

3

1

1

0

0

흔함

대사 및 영양 장애

식욕 감소

30

38

11

14

1

1

매우 흔함

저칼륨혈증

20

25

9

11

2

3

매우 흔함

저인산혈증

18

23

8

10

1

1

매우 흔함

저칼슘혈증

16

20

5

6

0

0

매우 흔함

저알부민혈증

11

14

1

1

0

0

매우 흔함

고요산혈증

9

11

1

1

0

0

매우 흔함

고혈당증

8

10

4

5

0

0

매우 흔함

고페리틴혈증

8

10

2

3

0

0

매우 흔함

저마그네슘혈증

6

8

0

0

0

0

흔함

종양 용해 증후군

5

6

4

5

1

1

흔함

고인산혈증

5

6

0

0

1

1

흔함

고칼슘혈증

3

4

2

3

0

0

흔함

고칼륨혈증

3

4

1

1

1

1

흔함

고나트륨혈증

3

4

1

1

1

1

흔함

저나트륨혈증

3

4

0

0

0

0

흔함

고마그네슘혈증

2

3

0

0

0

0

흔함

근골격 및 결합 조직 장애

근골격 통증

19

24

3

4

0

0

매우 흔함

관절통

11

14

1

1

0

0

매우 흔함

근육통

10

13

0

0

0

0

매우 흔함

신경계 장애

두통

28

35

2

3

0

0

매우 흔함

뇌병증

24

30

7

9

0

0

매우 흔함

떨림

6

8

0

0

0

0

흔함

발작

5

6

3

4

0

0

흔함

어지러움

4

5

0

0

0

0

흔함

말초 신경병증

3

4

0

0

0

0

흔함

발화 장애

2

3

1

1

0

0

흔함

운동기능이상

1

1

0

0

0

0

흔함

신경통

1

1

0

0

0

0

흔함

정신계 장애

섬망

15

19

3

4

0

0

매우 흔함

불안

13

17

2

3

0

0

매우 흔함

수면 장애

9

11

0

0

0

0

매우 흔함

신장 및 배뇨 장애

급성 신장 손상

17

22

3

4

8

10

매우 흔함

호흡, 흉부, 및 종격 장애

기침

21

27

0

0

0

0

매우 흔함

저산소증

20

25

10

13

6

8

매우 흔함

호흡곤란

15

19

3

4

8

10

매우 흔함

폐 부종

12

15

6

8

1

1

매우 흔함

코막힘

9

11

0

0

0

0

매우 흔함

흉막 삼출

8

10

2

3

1

1

매우 흔함

빈호흡

8

10

4

5

0

0

매우 흔함

입인두 통증

8

10

0

0

0

0

매우 흔함

급성 호흡 곤란 증후군

3

4

0

0

3

4

흔함

폐 침윤

1

1

1

1

0

0

흔함

피부 및 피하 조직 장애

발진

14

18

1

1

0

0

매우 흔함

소양증

7

9

0

0

0

0

흔함

홍반

5

6

0

0

0

0

흔함

다한증

3

4

0

0

0

0

흔함

야간 발한

1

1

0

0

0

0

흔함

혈관 장애

저혈압

23

29

8

10

8

10

매우 흔함

고혈압

15

19

4

5

0

0

매우 흔함

모세관 누출 증후군

2

3

1

1

0

0

매우 흔함

혈전증

2

3

1

1

0

0

흔함

홍조

1

1

0

0

0

0

흔함

CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 이상반응 공통 용어 기준

HLGT (High Level Group Term) 상급 그룹 용어

PT (Preferred Term) 선호 용어

복통에 포함된 PT: 복통, 상부 복통

급성 신장 손상에 포함된 PT: 급성 신장 손상, 무뇨증, 질소혈증, 혈액 크레아티닌 증가, 신부전, 신세관 기능이상, 신세관 괴사

세균성 감염 장애에 포함된 HLGT: 세균성 감염 장애

심부전에 포함된 PT: 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 기능이상, 우심실 기능이상

기침에 포함된 PT: 기침, 젖은 기침

섬망에 포함된 PT: 초조, 섬망, 환각, 시각적 환각, 자극 과민성, 안절부절

어지러움에 포함된 PT: 어지러움

호흡곤란에 포함된 PT: 급성 호흡 부전, 운동성 호흡곤란, 호흡 곤란, 호흡 부전

뇌병증에 포함된 PT: 자동증, 인지 장애, 혼돈 상태, 의식 수준 저하, 주의력 교란, 뇌병증, 기면, 기억 장애, 정신 상태 변화, 졸음

피로에 포함된 PT: 피로, 병감

진균 감염 장애에 포함된 HLGT: 진균 감염 장애

이식편 대 숙주병에 포함된 PT: 이식편 대 숙주병

출혈에 포함된 PT: 항문 출혈, 카테터 부위 출혈, 뇌 출혈, 결막 출혈, 타박상, 출혈성 방광염, 파종성 혈관내 응고, 비출혈, 위장 출혈, 치은 출혈, 출혈 관절증, 토혈, 혈뇨, 객혈, 월경과다, 흑색변, 구강 출혈, 복막 혈종, 점상 출혈, 인두 출혈, 자반증, 망막 출혈, 질 출혈

두통에 포함된 PT: 두통, 편두통

간 효소 상승에 포함된 PT: 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파트산 아미노전이효소 증가, 혈액 알칼리성 인산화효소 증가, 트랜스아미나제 증가

고페리틴혈증에 포함된 PT: 혈장 페리틴 증가

저알부민혈증에 포함된 PT: 저알부민혈증

저감마글로불린혈증에 포함된 PT: 혈액 면역글로불린 A 감소, 혈액 면역글로불린 G 감소, 혈액 면역글로불린 M 감소, 저감마글로불린혈증, 면역결핍, 분류 불능형 면역결핍, 면역글로불린 감소

저혈압에 포함된 PT: 저혈압

감염 – 불특정 병원체에 포함된 HLGT: 감염 – 불특정 병원체

운동 기능이상에 포함된 PT: 근육 연축

근골격통증에 포함된 PT: 등 통증, 뼈 통증, 근골격 가슴 통증, 근골격통증, 목 통증, 비-심장성 가슴 통증

신경통에 포함된 PT: 신경통

부종에 포함된 PT: 안면 부종, 체액 과부하, 전신 부종, 국소 부종, 말초 부종, 말초 종창

입인두 통증에 포함된 PT:입인두 통증

통증에 포함된 PT: 통증, 사지 통증

말초 신경병증에 포함된 PT: 감각 과민, 감각 저하, 이상 감각

폐 부종에 포함된 PT:폐 부종

발진에 포함된 PT: 피부염, 발진, 반구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진

발작에 포함된 PT: 전신 긴장-간대 발작, 발작

수면 장애에 포함된 PT: 불면증, 악몽, 수면 장애

발화 장애에 포함된 PT: 실어증, 조음장애

빈맥에 포함된 PT: 동성 빈맥, 빈맥

혈전증에 포함된 PT: 혈전증

경련에 포함된 PT: 경련

바이러스 감염 장애에 포함된 HLGT: 바이러스 감염 장애

시각 장애에 포함된 PT: 시각 장애

* 빈도는 실험실 검사치에 기반한다. 환자는 베이스라인 후 관찰된 최악의 등급에만 계수되었다.

표 2. 미만성 거대 B세포 림프종의 핵심 임상시험(C2201)에서 이 약 주입 후 약물이상반응

N=115

모든 등급

3 등급

4 등급

빈도 범주

(모든 등급)

 

n

%

n

%

n

%

 

혈액 및 림프계 장애

빈혈

55

48

42

37

3

3

매우 흔함

출혈

25

22

4

4

5

4

매우 흔함

호중구 감소증

23

20

7

6

16

14

매우 흔함

열성 호중구 감소증

19

17

16

14

3

3

매우 흔함

혈소판 감소증

15

13

3

3

11

10

매우 흔함

백혈구 감소증

4

4

2

2

0

0

흔함

범혈구 감소증

4

4

2

2

1

1

흔함

혈구 탐식성 림프조직구증

2

2

0

0

1

1

흔함

B세포 무형성

1

1

1

1

0

0

흔하지 않음

림프구 감소증

1

1

0

0

0

0

흔하지 않음

심장 장애

빈맥

16

14

4

4

0

0

흔함

심방세동

6

5

2

2

0

0

흔함

심장 마비

3

3

0

0

3

3

흔함

심부전

1

1

0

0

1

1

흔하지 않음

심실 주기외수축

1

1

0

0

0

0

흔하지 않음

눈 장애

시각 장애

7

6

0

0

0

0

흔함

위장 장애

설사

36

31

1

1

0

0

매우 흔함

오심

33

29

1

1

0

0

매우 흔함

변비

19

17

1

1

0

0

매우 흔함

복통

12

10

2

2

0

0

매우 흔함

구토

10

9

1

1

0

0

흔함

구내염

7

6

0

0

0

0

흔함

구강 건조

6

5

0

0

0

0

흔함

복부 팽만

4

4

2

2

0

0

흔함

복수

3

3

0

0

0

0

흔함

전신 장애 및 투여 부위 상태

발열

40

35

6

5

0

0

매우 흔함

피로

31

27

7

6

0

0

매우 흔함

부종

31

27

3

3

0

0

매우 흔함

통증

16

14

3

3

0

0

매우 흔함

오한

14

12

0

0

0

0

매우 흔함

인플루엔자 유사 질환

10

9

1

1

0

0

흔함

무력증

8

7

0

0

0

0

흔함

다발성 장기 기능이상 증후군

3

3

0

0

3

3

흔함

간담도 장애

간 효소 상승

10

9

1

1

1

1

흔함

고빌리루빈혈증

3

3

3

3

0

0

흔함

면역계 장애

사이토카인 방출 증후군

66

57

17

15

9

8

매우 흔함

저감마글로불린혈증

20

17

7

6

0

0

매우 흔함

주입 관련 반응

3

3

0

0

0

0

흔함

감염

감염 – 불특정 병원체

55

48

23

20

7

6

매우 흔함

세균 감염 장애

20

17

9

8

0

0

매우 흔함

진균 감염 장애

13

11

5

4

1

1

매우 흔함

바이러스 감염 장애

13

11

2

2

0

0

매우 흔함

검사치 이상

림프구 수 감소

115

100

33

29

76

66

매우 흔함

백혈구 수 감소

114

99

40

35

50

44

매우 흔함

헤모글로빈 감소

114

99

68

59

0

0

매우 흔함

호중구 수 감소

112

97

24

21

70

61

매우 흔함

혈소판 수 감소

109

95

16

14

48

42

매우 흔함

체중 감소

14

12

4

4

0

0

매우 흔함

피브린 D 이량체 증가

5

4

1

1

0

0

흔함

혈액 피브리노겐 감소

4

4

4

4

0

0

흔함

혈액 빌리루빈 증가

3

3

2

2

0

0

흔함

활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 연장

2

2

2

2

0

0

흔함

대사 및 영양 장애

저칼륨혈증

26

23

10

9

0

0

매우 흔함

저인산혈증

19

17

15

13

0

0

매우 흔함

저마그네슘혈증

19

17

0

0

0

0

매우 흔함

식욕 감소

16

14

4

4

0

0

매우 흔함

저나트륨혈증

9

8

4

4

1

1

흔함

저칼슘혈증

6

5

0

0

0

0

흔함

고칼슘혈증

5

4

0

0

1

1

흔함

저알부민혈증

5

4

3

3

0

0

흔함

고혈당증

5

4

2

2

0

0

흔함

고페리틴혈증

5

4

1

1

0

0

흔함

고칼륨혈증

3

3

0

0

0

0

흔함

고요산혈증

2

2

0

0

2

2

흔함

종양 용해 증후군

2

2

1

1

1

1

흔함

고마그네슘혈증

1

1

1

1

0

0

흔하지 않음

고나트륨혈증

1

1

0

0

0

0

흔하지 않음

고인산혈증

1

1

0

0

0

0

흔하지 않음

근골격 및 결합 조직 장애

관절통

16

14

0

0

0

0

매우 흔함

근골격 통증

15

13

1

1

0

0

매우 흔함

근육통

6

5

0

0

0

0

흔함

신경계 장애

두통

24

21

1

1

0

0

매우 흔함

뇌병증

18

16

8

7

5

4

매우 흔함

어지러움

14

12

2

2

0

0

매우 흔함

말초 신경병증

10

9

0

0

0

0

흔함

운동 기능이상

7

6

1

1

0

0

흔함

떨림

7

6

0

0

0

0

흔함

발화 장애

5

4

1

1

0

0

흔함

신경통

3

3

1

1

0

0

흔함

발작

3

3

1

1

0

0

흔함

운동실조

2

2

1

1

0

0

흔함

허혈성 뇌 경색

1

1

1

1

0

0

흔하지 않음

정신계 장애

불안

12

10

1

1

0

0

매우 흔함

수면장애

12

10

0

0

0

0

매우 흔함

섬망

6

5

3

3

0

0

흔함

신장 및 배뇨 장애

급성 신장 손상

19

17

4

4

3

3

매우 흔함

호흡, 흉부, 및 종격 장애

호흡곤란

24

21

5

4

2

2

매우 흔함

기침

20

17

0

0

0

0

매우 흔함

저산소증

9

8

3

3

1

1

흔함

입인두 통증

9

8

1

1

0

0

흔함

폐 부종

6

5

2

2

0

0

흔함

코막힘

5

4

0

0

0

0

흔함

흉막 삼출

3

3

1

1

0

0

흔함

빈호흡

3

3

0

0

0

0

흔함

피부 및 피하 조직 장애

발진

13

11

0

0

0

0

매우 흔함

야간 발한

6

5

0

0

0

0

흔함

소양증

5

4

0

0

0

0

흔함

다한증

4

4

0

0

0

0

흔함

홍반

2

2

1

1

0

0

흔함

혈관 장애

저혈압

29

25

7

6

3

3

매우 흔함

혈전증

7

6

3

3

0

0

흔함

고혈압

5

4

2

2

1

1

흔함

모세관 누출 증후군

1

1

0

0

0

0

흔하지 않음

CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 이상반응 공통 용어 기준

HLGT (High Level Group Term) 상급 그룹 용어

PT (Preferred Term) 선호 용어

복통에 포함된 PT: 복부 불편감, 복통, 상부 복통

급성 신장 손상에 포함된 PT: 급성 신장 손상,혈액 크레아티닌 비정상, 혈액 크레아티닌 증가

운동실조에 포함된 PT: 운동실조, 운동거리 측정 장애

세균성 감염 장애에 포함된 HLGT: 세균성 감염 장애

심부전에 포함된 PT: 심부전, 울혈성 심부전

기침에 포함된 PT: 기침, 젖은 기침, 상기도 기침 증후군

섬망에 포함된 PT: 초조, 섬망, 자극 과민성

어지러움에 포함된 PT: 어지러움, 전실신, 실신

호흡곤란에 포함된 PT: 호흡곤란, 운동성 호흡곤란, 호흡 곤란, 호흡 부전

뇌병증에 포함된 PT: 인지 장애, 혼돈 상태, 주의력 교란, 뇌병증, 기면, 기억 장애, 정신 상태 변화, 대사성 뇌병증, 졸음, 사고 비정상

피로에 포함된 PT: 피로, 병감

진균 감염 장애에 포함된 HLGT: 진균 감염 장애

출혈에 포함된 PT: 항문 출혈, 혈뇨, 뇌 출혈, 타박상, 출혈성 방광염, 파종성 혈관내 응고, 십이지장궤양 출혈, 비출혈, 눈 타박상, 위장 출혈, 토혈, 혈변, 혈뇨, 대장 출혈, 흑색변, 구강 출혈, 점상 출혈, 인두 출혈, 시술 후 출혈, 자반증, 망막 출혈, 외상성 혈종, 종양 출혈, 상부 위장 출혈

두통에 포함된 PT: 두통, 편두통

간 효소 상승에 포함된 PT: 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파트산 아미노전이효소 증가, 혈액 알칼리성 인산화효소 증가, 트랜스아미나제 증가

고페리틴혈증에 포함된 PT: 혈장 페리틴 증가

저알부민혈증에 포함된 PT: 저알부민혈증

저감마글로불린혈증에 포함된 PT: 혈액 면역글로불린 G 감소, 저감마글로불린혈증, 면역결핍, 면역글로불린 감소

저혈압에 포함된 PT: 저혈압, 기립성 저혈압

감염 – 불특정 병원체에 포함된 HLGT: 감염 – 불특정 병원체

운동 기능이상에 포함된 PT: 근육 연축, 근육 단일수축, 간대성 근경련, 근육병증

근골격통증에 포함된 PT: 등 통증, 옆구리 통증, 근골격 가슴 통증, 목 통증, 비-심장성 가슴 통증

신경통에 포함된 PT: 신경통, 좌골 신경통

부종에 포함된 PT: 안면 부종, 체액 과부하, 체액 저류, 전신 부종, 국소 부종, 말초 부종, 말초 종창

입인두 통증에 포함된 PT: 구강 통증, 입인두 통증

통증에 포함된 PT: 통증, 사지 통증

말초 신경병증에 포함된 PT: 감각 과민, 감각 저하, 말초 신경병증, 이상 감각, 말초 감각 신경병증

폐 부종에 포함된 PT: 급성 폐 부종, 폐 부종

발진에 포함된 PT: 피부염, 여드름양 피부염, 접촉성 피부염, 발진, 반구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진

발작에 포함된 PT: 발작, 간질 지속증

수면 장애에 포함된 PT: 불면증, 수면 장애

발화 장애에 포함된 PT: 실어증, 조음장애, 발화 장애

빈맥에 포함된 PT: 동성 빈맥, 심실상 빈맥, 빈맥

혈전증에 포함된 PT: 심부 정맥 혈전증, 색전증, 폐 색전증, 혈전증, 대정맥 혈전증, 정맥 혈전증

경련에 포함된 PT: 운동이상증, 경련

바이러스 감염 장애에 포함된 HLGT: 바이러스 감염 장애

시각 장애에 포함된 PT: 시야 흐림, 시각 장애

* 빈도는 실험실 검사치에 기반한다. 환자는 베이스라인 후 관찰된 최악의 등급에만 계수되었다.

표 3. 소포성 림프종의 핵심 임상시험(E2202)에서 이 약 주입 후 약물이상반응

N=97

모든 등급

3 등급

4 등급

빈도 범주

(모든 등급)

 

n

%

n

%

n

%

 

혈액 및 림프계 장애

호중구 감소증

41

42

21

22

20

21

매우 흔함

빈혈

25

26

16

17

0

0

매우 흔함

혈소판 감소증

19

20

4

4

7

7

매우 흔함

열성 호중구 감소증

12

12

11

11

1

1

매우 흔함

백혈구 감소증

8

8

5

5

3

3

흔함

림프구 감소증

8

8

5

5

3

3

흔함

출혈

6

6

2

2

0

0

흔함

범혈구 감소증

3

3

0

0

2

2

흔함

응고병증

1

1

1

1

0

0

흔함

혈구 탐식성 림프조직구증

1

1

1

1

0

0

흔함

심장 장애

빈맥

2

2

0

0

0

0

흔함

심방세동

1

1

0

0

0

0

흔함

눈 장애

시각 장애

2

2

0

0

0

0

흔함

위장 장애

설사

21

22

1

1

0

0

매우 흔함

오심

15

16

2

2

0

0

매우 흔함

변비

14

14

0

0

0

0

매우 흔함

구토

9

9

0

0

0

0

흔함

복통

8

8

1

1

0

0

흔함

구내염

3

3

1

1

0

0

흔함

복부 팽만

2

2

0

0

0

0

흔함

구강 건조

2

2

0

0

0

0

흔함

전신 장애 및 투여 부위 상태

발열

19

20

1

1

0

0

매우 흔함

피로

17

18

3

3

0

0

매우 흔함

부종

8

8

0

0

0

0

흔함

통증

8

8

0

0

0

0

흔함

오한

7

7

0

0

0

0

흔함

무력증

6

6

0

0

0

0

흔함

간담도 장애

간 효소 상승

7

7

0

0

1

1

흔함

고빌리루빈혈증

1

1

1

1

0

0

흔함

면역계 장애

사이토카인 방출 증후군

48

50

0

0

0

0

매우 흔함

저감마글로불린혈증

16

17

1

1

0

0

매우 흔함

주입 관련 반응

3

3

2

2

0

0

흔함

이식편 대 숙주 질환

1

1

1

1

0

0

흔함

감염

감염 – 불특정 병원체

35

36

10

10

0

0

매우 흔함

바이러스 감염 장애

16

17

3

3

0

0

매우 흔함

세균 감염 장애

6

6

4

4

0

0

흔함

진균 감염 장애

2

2

0

0

0

0

흔함

검사치 이상

헤모글로빈 감소

91

94

24

25

0

0

매우 흔함

림프구 수 감소

89

92

33

34

51

53

매우 흔함

백혈구 수 감소

88

91

40

41

32

33

매우 흔함

호중구 수 감소

86

89

24

25

45

46

매우 흔함

혈소판 수 감소

86

89

8

8

17

18

매우 흔함

체중 감소

6

6

0

0

0

0

흔함

혈액 빌리루빈 증가

1

1

0

0

0

0

흔함

국제 정상화 비 증가

1

1

0

0

0

0

흔함

대사 및 영양 장애

저인산혈증

9

9

5

5

0

0

흔함

저칼륨혈증

9

9

2

2

0

0

흔함

저마그네슘혈증

8

8

0

0

0

0

흔함

식욕 감소

7

7

0

0

0

0

흔함

고혈당증

5

5

1

1

0

0

흔함

저알부민혈증

4

4

1

1

0

0

흔함

고칼륨혈증

4

4

0

0

0

0

흔함

고칼슘혈증

2

2

0

0

1

1

흔함

종양 용해 증후군

2

2

2

2

0

0

흔함

저나트륨혈증

2

2

0

0

0

0

흔함

고나트륨혈증

1

1

0

0

1

1

흔함

고페리틴혈증

1

1

0

0

0

0

흔함

고인산혈증

1

1

0

0

0

0

흔함

근골격 및 결합 조직 장애

근골격 통증

14

14

1

1

0

0

매우 흔함

관절통

10

10

0

0

0

0

매우 흔함

근육통

8

8

0

0

0

0

흔함

신경계 장애

두통

25

26

2

2

0

0

매우 흔함

어지러움

8

8

1

1

0

0

흔함

운동 기능이상

7

7

0

0

0

0

흔함

말초 신경병증

7

7

0

0

0

0

흔함

면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군

4

4

0

0

1

1

흔함

뇌병증

3

3

1

1

0

0

흔함

떨림

3

3

0

0

0

0

흔함

정신계 장애

수면장애

6

6

0

0

0

0

흔함

불안

2

2

0

0

0

0

흔함

섬망

1

1

1

1

0

0

흔함

신장 및 배뇨 장애

급성 신장 손상

4

4

0

0

1

1

흔함

호흡, 흉부, 및 종격 장애

기침

17

18

0

0

0

0

매우 흔함

호흡곤란

7

7

1

1

0

0

흔함

흉막 삼출

6

6

1

1

0

0

흔함

입인두 통증

4

4

0

0

0

0

흔함

코막힘

2

2

0

0

0

0

흔함

피부 및 피하 조직 장애

발진

10

10

0

0

0

0

매우 흔함

소양증

9

9

0

0

0

0

흔함

야간 발한

3

3

0

0

0

0

흔함

홍반

2

2

0

0

0

0

흔함

다한증

1

1

0

0

0

0

흔함

혈관 장애

저혈압

9

9

0

0

0

0

흔함

고혈압

5

5

1

1

0

0

흔함

혈전증

1

1

1

1

0

0

흔함

CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 이상반응 공통 용어 기준

HLGT (High Level Group Term) 상급 그룹 용어

PT (Preferred Term) 선호 용어

복통에 포함된 PT: 복통, 상부 복통

급성 신장 손상에 포함된 PT: 급성 신장 손상, 혈액 크레아티닌 증가

세균성 감염 장애에 포함된 HLGT: 세균성 감염 장애

기침에 포함된 PT: 기침, 젖은 기침

섬망에 포함된 PT: 섬망

어지러움에 포함된 PT: 어지러움, 실신

호흡곤란에 포함된 PT: 급성 호흡 부전, 호흡곤란

뇌병증에 포함된 PT: 뇌병증

피로에 포함된 PT: 피로, 병감

진균 감염 장애에 포함된 HLGT: 진균 감염 장애

출혈에 포함된 PT: 소혈종, 카테터 부위 출혈, 타박상, 혈변, 혈종, 점막 출혈, 구강 내 소혈종, 점상 출혈, 자반증, 경막하혈종

두통에 포함된 PT: 두통, 편두통

간 효소 상승에 포함된 PT: 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파트산 아미노전이효소 증가, 간 효소 증가, 트랜스아미나제 증가

고페리틴혈증에 포함된 PT: 고페리틴혈증

저알부민혈증에 포함된 PT: 혈액 알부민 감소, 저알부민혈증

저감마글로불린혈증에 포함된 PT: 혈액 면역글로불린 G 감소, 저감마글로불린혈증

저혈압에 포함된 PT: 저혈압, 기립성 저혈압

감염 – 불특정 병원체에 포함된 HLGT: 감염 – 불특정 병원체

운동 기능이상에 포함된 PT: 근육 연축, 간대성 근경련

근골격통증에 포함된 PT: 등 통증, 뼈 통증, 옆구리 통증, 근골격 가슴 통증, 목 통증, 비-심장성 가슴 통증

부종에 포함된 PT: 체액 저류, 국소 부종, 말초 부종, 말초 종창

입인두 통증에 포함된 PT: 입인두 통증

통증에 포함된 PT: 통증, 사지 통증

말초 신경병증에 포함된 PT: 감각이상, 감각 저하, 말초 신경병증, 이상 감각, 말초 감각 신경병증

발진에 포함된 PT: 발진, 반구진 발진, 구진 발진

수면 장애에 포함된 PT: 불면증

빈맥에 포함된 PT: 동성 빈맥

혈전증에 포함된 PT: 심부 정맥 혈전증

떨림에 포함된 PT: 운동이상증, 떨림

바이러스 감염 장애에 포함된 HLGT: 바이러스 감염 장애

시각 장애에 포함된 PT: 시야 흐림, 시각 장애

* 빈도는 실험실 검사치에 기반한다. 환자는 베이스라인 후 관찰된 최악의 등급에만 계수되었다.

자발 보고 및 문헌으로부터 보고된 약물이상반응

아래의 약물이상반응은 이 약의 시판 후 경험에서 자발 증례 보고, 문헌 증례, 동정적 사용 프로그램, 및 임상시험을 통해 보고되었다. 이들 반응은 불특정 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이므로, 신뢰성 있게 빈도를 추정하거나 이 약의 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능하지는 않다.

- 빈도 불명: 아나필락시스 반응/주입 관련 반응, 신경계 독성, T세포 기원 이차 악성종양.

사이토카인 방출 증후군

소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자를 대상으로 진행 중인 임상시험에서 (N=79), 사이토카인 방출 증후군에 대한 PENN 등급 판정 시스템 (Porter et al 2015) 에 기반하여 분류된 CRS 반응이 환자의 77%에서 보고되었다 (3등급 또는 4등급의 경우 48%). 두 건의 사망이 이 약 주입 후 30일 이내에 발생하였고 그 중 한 명은 사이토카인 방출 증후군일 가능성을 시사하던 중 진행성 백혈병으로 사망하였고, 다른 한 명의 경우 해소 중인 사이토카인 방출 증후군, 복부 구획 증후군, 응고병증, 및 신부전이 있는 도중 치명적인 두개내 출혈이 발생되어 사망하였다.

진행 중인 DLBCL 임상시험에서 (N=115), 사이토카인 방출 증후군이 환자의 57%에서 보고되었다 (3등급 또는 4등급의 경우 23%).

진행 중인 FL 임상시험에서 (N=97), 사이토카인 방출 증후군이 환자의 50%에서 보고되었다. 3등급 또는 4등급은 보고되지 않았으며, 이 약 투여 1년 이후 발생한 1건의 CRS에서 치명적인 결과가 보고되었다.

소아 및 젊은 성인 B세포ALL 환자 및 DLBCL 임상시험에서 사이토카인 방출 증후군은 Penn 척도에 따라 다음과 같이 등급이 판정되었다: 1등급: 보조 치료를 요하는 경증 반응; 2등급: 정맥내 치료를 요하는 중등증 반응; 3등급: 저용량 혈압상승제 또는 산소 보충을 요하는 중증 반응; 4등급: 고용량 혈압상승제 또는 기관 삽관을 요하는 생명을 위협하는 반응; 5등급: 사망.

FL 임상시험에서 사이토카인 방출 증후군은 Lee 척도에 따라 다음과 같이 등급이 판정되었다: 1등급: 대증 치료를 요하는 일반적인 경증 증상; 2등급: 저유량 산소 보충 또는 저용량 혈압상승제와 같은 중등도의 중재를 요하는 증상; 3등급: 고유량 산소 보충 및 고용량 혈압상승제와 같은 공격적 중재를 요하는 증상; 4등급: 기관 삽관을 요하는 생명을 위협하는 증상; 5등급: 사망.

사이토카인 방출 증후군의 임상 관리에 대해서는 사용상의 주의사항의 1. 경고항을 참조한다.

감염 및 열성 호중구 감소증

B세포 ALL 환자에서 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 중증 감염 (3등급 또는 4등급)이 이 약 주입 후 환자의 48%에서 발생하였다. 전체 발생률은 72%였다 (불특정 감염 57%, 세균 감염 27%, 바이러스 감염 38%, 및 진균 감염 15%) . 환자의 43%가 이 약 주입 후 8주 이내에 감염을 경험하였다.

DLBCL 환자에서 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 중증 감염 (3등급 또는 4등급)이 환자의 34%에서 발생하였다. 전체 발생률 (모든 등급)은 58%였다 (불특정 감염 48%, 세균 감염 15%, 진균 감염 11% 및 바이러스 감염 11%). 환자의 37%가 8주 이내에 감염을 경험하였다.

FL 환자에서 중증 감염 (3등급 또는 4등급)이 환자의 16%에서 발생하였다. 전체 발생률 (모든 등급)은 50%였다 (불특정 감염 36%, 바이러스 감염 17%, 세균 감염 6% 및 진균 감염 2%). 환자의 19%가 8주 이내에 감염을 경험하였다.

중증 열성 호중구 감소증 (3등급 또는 4등급)이 소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자의 34%, DLBCL 환자의 17% 및 FL환자의 12%에서 관찰되었다. 이 약 주입 전후 열성 호중구 감소증의 관리는 사용상의 주의사항의 3. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것을 참조한다.

제 28일까지 해소되지 않은 조혈 혈구감소증

선행 화학요법 및 이 약의 치료로 인해 혈구 감소증은 매우 흔하다. 소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자 모두가 이 약 주입 후 임의의 시점에 3등급 또는 4등급의 혈구 감소증을 경험하였다. 실험실 결과에 기반한 이 약 주입 후 제 28일까지 해소되지 않은 3등급 및 4등급의 혈구 감소증에는 백혈구 수 감소 (57%), 호중구 수 감소 (54%), 림프구 수 감소 (44%), 혈소판 수 감소 (42%), 및 헤모글로빈 감소 (13%)를 포함한다.

모든 성인 DLBCL 환자가 이 약 주입 후 3등급 및 4등급의 혈구 감소증을 경험하였다. 실험실 결과에 기반한 이 약 주입 후 제 28일까지 해소되지 않은 3등급 및 4등급의 혈구 감소증에는 혈소판 수 감소 (39%), 림프구 수 감소 (29%), 호중구 수 감소 (25%), 백혈구 수 감소 (21%) 및 헤모글로빈 감소 (14%)를 포함한다.

성인 FL 환자의 99%가 이 약 주입 후 임의의 시점에 3등급 또는 4등급의 혈구 감소증을 경험하였다. 실험실 결과에 기반한 이 약 주입 후 제 28일까지 해소되지 않은 3등급 및 4등급의 혈구 감소증에는 림프구 수 감소 (23%), 혈소판 수 감소 (17%), 호중구 수 감소 (16%), 백혈구 수 감소 (13%) 및 헤모글로빈 감소 (3%)를 포함한다.

신경독성 사건

신경 독성 사건의 대다수가 주입 후 8주 이내에 발생하였으며 일시적이었다.

소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서, 심각한 신경학적 약물이상반응이 이 약 주입 후 8주 이내에 환자의 39%에서 발생하였다 (3등급 또는 4등급의 경우 13%). DLBCL 환자에서는 이 약 주입 후 8주 이내에 환자의 20%에서 발생하였다 (3등급 또는 4등급의 경우 11%). FL 환자에서는 이 약 주입 후 8주 이내에 환자의 9%에서 발생하였다 (3등급 또는 4등급의 경우 1%).

기타 이 약 주입 후 나타나는 가장 흔한 신경계 사건은 두통이었다 (소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서 35%, DLBCL 환자에서 21%, FL 환자에서 26%).

신경계 독성의 임상 관리에 대해서는 사용상의 주의사항의 1. 경고항을 참조한다.

〇 환자용 사용설명서 및 안내

주입 전에 환자는 환자용 사용 설명서의 정보를 읽어야 한다. 특히, 환자는 이 약 주입 후 사이토카인 방출 증후군, 신경계 증상, 또는 기타 독성이 발생할 경우 즉시 의사에게 알리도록 교육 받아야 하며, 적어도 4주 동안은 이 약 치료를 받은 치료센터로부터 2시간 거리 이내에 머물러야 한다는 안내를 받아야 한다.

〇 혈액, 장기 및 세포 기증

이 약으로 치료받은 환자는 혈액, 장기, 조직, 정자, 난자, 및 기타 세포를 기증해서는 안된다.

〇 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 또는 인간 면역결핍 바이러스에 대한 혈청 반응 양성 환자

HIV 검사 양성 환자 또는 활동성 HBV 또는 활동성 HCV 환자에 대해 이 약을 제조한 경험은 없다. 이 환자들로부터의 백혈구 성분 채집물은 이 약으로 제조될 수 없다. 제조를 위해 세포를 수집하기 전에 임상 가이드라인에 따라 HBV, HCV, 및 HIV 스크리닝이 반드시 실시되어야 한다. 인체세포관리업자가 HBV, HCV 및 HIV 스크리닝을 수행하고, 결과가 음성일 경우 제조를 위해 세포를 수집한다.

〇 활동성 중추 신경계 백혈병 또는 림프종 환자

활동성 중추신경계 백혈병 및 활동성 중추신경계 림프종 환자에서 이 약을 사용한 경험은 제한적이다. 따라서 이들 집단에서 이 약의 위험 대비 유익성은 확립되지 않았다.

〇 동반 질환을 가진 환자

활동성 중추신경계 장애 또는 부적절한 신장, 간, 폐, 또는 심장 기능이 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 이 환자들은 이약의 주입 후 나타난 약물이상반응의 결과에 더 취약할 가능성이 높고 특별한 주의를 필요로 한다.

티사젠렉류셀에 대해 약동학적 약물 상호작용 시험은 수행되지 않았다.

T세포 기능을 저해하는 것으로 알려진 약제의 동시 투여는 공식적으로 연구되지 않았다. 사이토카인 방출 증후군 치료 알고리즘에 따른 토실리주맙 및 스테로이드 투여는 CAR‑T 세포의 확장 및 지속성에 영향을 미치지 않는다. T세포 기능을 자극하는 것으로 알려진 약제의 동시 투여는 연구된 바 없으며 그 영향이 알려져 있지 않다.

1) 임부

임부에서 이 약의 사용에 대한 자료는 없다. 임부에게 투여 시 이 약이 태아에 위해를 유발할 수 있는지를 평가하기 위한 동물 시험은 수행되지 않았다. 이 약이 태반을 통해 태아에게 전달되고 B세포 림프구 감소증을 비롯한 태아 독성을 유발할 가능성이 있는지 알려져 있지 않다. 이 약은 임부 및 피임을 하지않은 가임 여성에게 권장되지 않는다.

임부는 태아에게 생기는 잠재적 위험에 대해 안내 받아야 한다.  이 약의 치료 후의 임신은 담당의사와 상의해야 한다.

이 약을 투여 받은 임부는 저감마글로불린혈증을 경험할 수 있다. 이 약으로 치료 받은 산모의 신생아는 면역글로불린 수치를 평가받아야 한다.

2) 수유부

이 약의 세포가 사람의 모유로 전달되는지 알려져 있지 않다. 모유 수유를 한 영아에게 생기는 위험을 배제할 수 없다. 수유부는 모유 수유를 한 영아에게 생기는 잠재적 위험에 대해 안내를 받아야 한다. 이 약의 투여 이후, 모유 수유는 담당의사와 상의해야 한다.

3) 가임여성과 남성

이 약은 태아 독성을 유발할 가능성이 있다.

임신 진단: 이 약의 치료를 시작하기 전 가임 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.

피임 : 가임 여성은 이 약 투여 후 효과적인 피임법 (즉, 임신 확률이 1% 미만인 방법)을 사용해야 한다. 이 약을 투여받은 성생활을 하는 남성은 가임 여성 또는 임부와 성관계 도중 콘돔을 사용해야 한다. 이 약 치료 후 피임 기간에 대해 권장사항을 제시하기위한 자료가 충분하지 않다. 이 약의 치료 후 임신 또는 아이를 갖는 것에 대해 담당의사와 상의해야 한다.

불임: 이 약이 남성 및 여성 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약이 수태능에 미치는 영향은 동물 시험에서 평가되지 않았다.

B 세포 급성 림프성 백혈병(ALL): 3세 미만의 소아 환자를 대상으로 한 공식적 임상시험은 수행되지 않았다.

미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 및 소포성 림프종 (FL): 18세 미만의 소아 환자를 대상으로 한 공식적 임상시험은 수행되지 않았다.

B 세포 급성 림프성 백혈병(ALL): 65세 이상의 성인 재발성 또는 불응성 B세포 급성 림프성 백혈병 환자 집단에서의 경험은 제한적이다. 이 집단에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 및 소포성 림프종 (FL): 65세 이상의 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다.

이 약은 세포 기반 치료제이기 때문에 신장 제거 또는 간 대사를 거칠 것으로 예상되지 않는다. 신장애 또는 간장애 환자를 대상으로 한 시험은 수행되지 않았다.

1) 혈청학 검사 간섭

이 약을 만드는 데 사용된 렌티바이러스 벡터와 HIV 바이러스 사이에 동일한 유전 정보가 제한적이고 짧은 구간으로 존재하기 때문에, 몇몇 상용 HIV 핵산검사에서 가양성 결과가 나올 수 있다.

이 약의 치료전 전처치, 투여전 모니터링, 투여방법, 투여 후 모니터링에 대하여는 반드시 ‘용법용량’ 항에 따라야 한다.

1) 배합 금기

배합 적합성 시험이 수행되지 않았으며, 이 제품을 다른 의약품과 혼합하면 안된다.

2) 보관 시 특별 주의사항

이 약은 반드시 온도가 모니터링되는 시스템에서 영하120°C 이하에 보관되어야 한다. 사용기한은 제품 라벨에 표기되어 있다. 제품을 사용할 준비가 될 때까지 해동하지 않는다.  이 약은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.

3) 폐기 시 특별 주의사항

사용되지 않은 제품 또는 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기되어야 한다. 이 약은 밀폐되고, 부서지지 않고, 새지 않는 용기에 담긴 채 운송되어야 한다.

고체 및 액체 폐기물: 이 약과 접촉한 모든 물질은 국내 치료 센터의 절차에 따라 잠재적으로 감염성이 있는 폐기물로 취급 및 폐기되어야 한다.