에퀴피나필름코팅정50밀리그램

1) 약리작용

이 약은 선택적이고 가역적인 MAO-B 억제 효과를 가지며, 내인성 도파민 및 레보도파에서 기원한 도파민의 뇌의 농도를 증가시킨다. 이 MAO-B 억제는 이 약의 주요 작용 기전으로 여겨진다. 이 약은 또한 비-도파민성 효과 (전압 개폐 나트륨 채널 억제 효과를 통한 글루탐산 방출 억제 효과)를 가진다.

2) 약동학적 정보

① 흡수

건강한 일본인 성인 시험대상자에게 공복 조건에서 단회 및 반복 투여 후, 이 약은 t_max 1.0 – 3.5 시간으로 빠르게 흡수되었다. 또한 건강한 성인 시험대상자가 이 약 50 mg을 단회 경구 투여 받았을 때, 생체 이용률은 95%였다 (비-일본인 자료).

공복 및 식후 조건에서 이 약 50 mg을 단회 경구 투여 받은 건강한 일본인 성인 시험대상자 (n=8)에서 혈장 약동학적 파라미터 (C_max, t_max, t_1/2 및 AUC_0-t) 비교 시 음식의 영향은 보이지 않았다.

표 4. 건강한 일본인 시험 대상자에서 공복 조건 하에서 단회 경구 투여 시 이 약의 혈장 약동학적 파라미터

용량

평가 시험대상자 수

t_max^a

(시간)

C_max

(ng/mL)

AUC_0–∞

(ng·hr/mL)

t_1/2

(시간)

50 mg

8

3.5 (1.0 - 6.0)

463.02 ± 52.54

14343.2 ± 3085.4

24.16 ± 2.37

100 mg

8

1.0 (1.0 - 5.0)

1006.71 ± 209.13

24440.0 ± 2178.2

22.39 ± 2.36

200 mg

8

1.5 (1.0 - 5.0)

2172.88 ± 298.69

53845.3 ± 8751.0

20.44 ± 2.85

a: Median and range (minimum – maximum) Mean ± SD

표 5. 건강한 일본인 성인 시험대상자에서 반복 경구 투여 후 이 약의 혈장 약동학적 파라미터

용량

(평가 시험대상자 수)

일

t_max^a

(시간)

C_max

(ng/mL)

AUC_0–24h

(ng·hr/mL)

t_1/2

(시간)

50 mg

(8)

1

3.0 (0.5 – 4.0)

398.51 ± 72.98

5647.5 ± 793.8

18.67 ± 2.97

7

1.0 (1.0 – 6.0)

745.84 ± 93.40

11434.4 ± 1758.3

21.61 ± 1.92

100 mg

(7)

1

4.0 (3.0 – 5.0)

936.06 ± 154.02

13989.5 ± 2325.7

18.90 ± 3.52

7

1.0 (0.5 – 6.0)

1819.01 ± 451.92

28754.7 ± 7215.5

21.56 ± 2.91

200 mg

(8)

1

3.0 (2.0 – 4.0)

1842.86 ± 214.24

26595.0 ± 2479.9

18.16 ± 1.45

7

1.0 (1.0 – 5.0)

3632.43 ± 547.66

53976.0 ± 5553.3

20.39 ± 2.16

a: Median and range (minimum – maximum) Mean ± SD

② 분포

건강한 성인 시험대상자가 이 약 50 mg을 단회 정맥 투여 받았을 때, 분포 용적은 165L였다 (비-일본인 자료). 사람에서 혈장 단백 결합은 89%였다 (생체외시험).

③ 대사

이 약의 주요 제거 경로는 대사이다. 이 약은 비특이적 세포질 아미드 분해효소 및 CYP3A4에 의해 대사되고, MAO-A 및 알데히드 탈수소효소가 중간체의 대사에 관여한다고 제시되었다. 이 약의 대사 능력에 대한 비마이크로솜 효소 (세포질 아미드 분해효소/MAO-A)의 기여가 CYP3A4보다 클 것으로 추정되었다 (생체외시험, 비-일본인 자료).

④ 배설

건강한 성인 시험대상자가 14C-사피나미드 400 mg을 단회 경구 투여 받았을 때, 전체 방사능의 78%가 배설되었다 (소변 76% 및 대변 1.5%). 미량의 미변화체가 투여 후 48시간 내에 소변으로 배설되었고, 이는 투여된 이 약의 대부분이 대사됨을 보여준다 (비-일본인 자료).

건강한 일본인 시험대상자가 이 약 50, 100 및 200 mg을 단회 경구 투여 받았을 때, 투여 후 96시간까지 4.5 – 4.9%가 소변에서 미변화체로 배설되었고, 투여 후 96시간까지 대사체의 누적 소변 배설률은 프로피온산 대사체가 31.5 – 34.3%, 벤조산 대사체가 0.22 – 0.25% 그리고 글루쿠론산 포합체가 28.4 – 32.8%였다.

⑤ 특수 환자군

○ 신장애 환자

중등증의 신장애 (eGFR 30 – 59 mL/분) 및 중증의 신장애 (eGFR 30 mL/분 미만이면서 투석을 필요로 하지 않음)가 있는 시험대상자가 이 약 50 mg을 단 회 투여 받았을 때, 혈중 약동학 파라미터가 정상 신 기능 (eGFR 90 mL/min 초과)을 가진 시험대상자와 비슷했다 (비-일본인 자료).

○ 간장애 환자

경증 및 중등증의 간장애 (Child-Pugh A 및 B)가 있는 시험대상자가 이 약 50 mg을 단 회 투여 받았을 때, 정상 간기능을 가진 시험대상자에 비해 AUC_0-∞가 각각 32% 및 82%로 증가했다 (비-일본인 자료).

주) 이 약의 허가된 1일 상용량은 50 mg이며, 최대 100 mg이다.

⑥ 약물상호작용

○ 케토코나졸

건강한 성인 시험대상자 (n=14)가 케토코나졸 (CYP3A4 억제제) 200 mg을 1일 2회 6일 간 반복 투여 받고, 이 약 100 mg을 단회 투여 받았을 때, 이 약 단독 투여에 비해 C_max와 AUC_0-∞가 각 6.6% 및 12.9% 증가했다 (비-일본인 자료).

○ 미다졸람

건강한 성인 시험대상자 (n=16)가 이 약 100 mg 을 1일 1회 14일 간 반복 투여 받고, 미다졸람 (CYP3A4 기질) 7.5 mg을 단회 투여 받았을 때, 미다졸람 단독 투여에 비해 C_max와 AUC_0-t가 각 2% 및 20% 감소했다 (비-일본인 자료).

○ 카페인

건강한 성인 시험대상자 (n=16)가 이 약 100 mg을 1일 1회 14일 간 반복 투여 받고, 카페인 (CYP1A2 기질) 200 mg을 단회 투여 받았을 때, 카페인 단독 투여에 비해 C_max와 AUC_0-t가 각 7% 및 14% 증가했다 (비-일본인 자료).

○ 로수바스타틴

건강한 성인 시험대상자 (n=24)가 이 약 100 mg을 1일 1회 11일 간 반복 투여 받고, 로수바스타틴 칼슘 (BCRP 기질) 20 mg을 단회 투여 받았을 때, 로수바스타틴 칼슘 단독 투여에 비해 C_max와 AUC_0-t가 각 29% 및 21% 증가했다 (비-일본인 자료).

○ 레보도파/카비도파

파킨슨병 환자 (n=24)가 레보도파/카비도파와 병용하여 이 약 100 mg을 1일 1회 6일 간 반복 투여 받았을 때, 레보도파/카비도파 단독 투여에 비해 레보도파의 C_max와 AUC_0-6가 각 0.6% 및 7.2% 감소했다 (비-일본인 자료).

○ CYP 유도

사람 간세포를 이용한 효소 유도 시험에서, 1 μM 농도 이상의 이 약은 위약에 비해 CYP2B6 mRNA의 발현을 2배 이상 증가시켰고, 이는 이 약에 의한 CYP2B6 유도의 가능성을 제시한다 (생체외시험).

3) 임상 시험 정보

① 다국가 3상 시험

레보도파 단독 혹은 다른 파킨슨병 치료제와 병용 요법으로 치료 받고 있으며 운동 동요가 있는 중-후기의 파킨슨병 환자에서 이 약의 부가요법으로서의 유효성은 두 개의 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 평가되었다: SETTLE 시험 (시험27919; 50-100mg/일; 24주) 및 시험016/018 (50 및 100mg/일; 2년, 이중맹검, 위약대조 시험).

1차 유효성 평가변수는 ‘문제가 되는 운동이상증이 없는 ON 시간’의 베이스라인 대비 변화였다. 2차 유효성 평가 변수는 OFF 시간, UPDRS II 및 III, 그리고 CGI-C (임상총괄평가 척도 변화)였다.

아래 표에 요약된 바와 같이, SETTLE 시험과 시험 016/018 모두 목표 용량인 50 mg/일 및 100 mg/일에서 일차 및 선택된 이차 유효성 평가변수에 대해 위약 대비 이 약의 유의한 우월성을 보였다. 위약 대비 두 용량의 사피나미드에서 ON 시간에 대한 효과는 24개월의 이중 맹검 치료 기간 끝까지 유지되었다.

시험

시험 016

(24주)

시험 016/018

(2년)

시험 27919 (SETTLE)^*

(24주)

용량(mg/일) ^(a)

위약

사피나미드

위약

사피나미드

위약

사피나미드

50

100

50

100

50-100 ^(d)

무작위배정 수

222

223

224

222

223

224

275

274

연령(세) ^(b)

59.4 (9.5)

60.1 (9.7)

60.1 (9.2)

59.4 (9.5)

60.1 (9.7)

60.1 (9.2)

62.1 (9.0)

61.7 (9.0)

파킨슨병 지속기간(년) ^(b)

8.4 (3.8)

7.9 (3.9)

8.2 (3.8)

8.4 (3.8)

7.9 (3.9)

8.2 (3.8)

9.0 (4.9)

8.9 (4.4)

문제가 되는 운동이상증이 없는 ON 시간 (시간) ^(c)

Baseline ^(b)

9.3 (2.2)

9.4 (2.2)

9.6 (2.5)

9.3 (2.2)

9.4 (2.2)

9.6 (2.5)

9.1 (2.5)

9.3 (2.4)

LSM 변화(SE)

0.5 (0.2)

1.0 (0.2)

1.2 (0.2)

0.8 (0.2)

1.4 (0.2)

1.5 (0.2)

0.6 (0.1)

1.4 (0.1)

위약 대비 LS 차이

 

 

0.5

0.7

 

 

0.6

0.7

 

 

0.9

95% 신뢰구간

 

 

[0.1, 0.9]

[0.3, 1.0]

 

 

[0.1, 1.0]

[0.2, 1.1]

 

 

[0.6, 1.2]

 

 

p-value

 

 

0.0054

0.0002

 

 

0.0110

0.0028

 

 

<0.0001

OFF 시간 (시간) ^(c)

Baseline ^(b)

5.3 (2.1)

5.2 (2.0)

5.2 (2.2)

5.3 (2.1)

5.2 (2.2)

5.2 (2.1)

5.4 (2.0)

5.3 (2.0)

LSM 변화(SE)

-0.8 (0.20)

-1.4 (0.20)

-1.5 (0.20)

-1.0 (0.20)

-1.5 (0.19)

-1.6 (0.19)

-0.5 (0.10)

-1.5 (0.10)

위약 대비 LS 차이

 

 

-0.6

-0.7

 

 

-0.5

-0.6

 

 

-1.0

95% 신뢰구간

 

 

[-0.9, -0.3]

[-1.0, -0.4]

 

 

[-0.8, -0.2]

[-0.9, -0.3]

 

 

[-1.3, -0.7]

p-value

 

 

0.0002

<0.0001

 

 

0.0028

0.0003

 

 

<0.0001

UPDRS III ^(c)

Baseline ^(b)

28.6 (12.0)

27.3 (12.8)

28.4 (13.5)

28.6 (12.0)

27.3 (12.8)

28.4 (13.5)

23.0 (12.8)

22.3 (11.8)

LSM 변화(SE)

-4.5 (0.83)

-6.1 (0.82)

-6.8 (0.82)

-4.4 (0.85)

-5.6 (0.84)

-6.5 (0.84)

-2.6 (0.34)

-3.5 (0.34)

위약 대비 LS 차이

 

 

-1.6

-2.3

 

 

-1.2

-2.1

 

 

-0.9

95% 신뢰구간

 

 

[-3.0, -0.2]

[-3.7, -0.9]

 

 

[-2.6, 0.2]

[-3.5, -0.6]

 

 

[-1.8, 0.0]

p-value

 

 

0.0207

0.0010

 

 

0.0939

0.0047

 

 

0.0514

(a) 일일 목표 용량, (b) 평균 (SD), (c) 분석 집단 (mITT); 평가변수의 베이스라인 대비 변화에 대한 MMRM 모델은 치료, 지역 및 방문을 고정 효과로 하며, 베이스라인 값을 공변량으로 한다; (d) 100 mg/일의 목표용량;

SE 표준 오차, SD 표준 편차, LSM 최소 자승 평균

mITT 집단: 시험 016/018 - 위약 (n=212), 사피나미드 50 mg/일 (n=217) 및 100 mg/일 (n=216), 및 SETTLE - 위약 (n=270), 사피나미드 50-100 mg/일 (n=273)

* 한국인이 참여한 임상시험

② 일본인 대상 2/3상 시험

레보도파 함유 제제로 치료 받고 있으며, 약효 소진 현상을 나타내는 일본인 파킨슨병 환자를 대상으로 한 무작위배정 이중맹검 시험에서, 위약 대비 이 약 50 mg 및 100 mg 투여군에서 베이스라인부터 최종 평가 시점까지의 평균 일일 “ON” 시간 변화에 있어 통계적으로 유의한 증가가 있었다.

표 6. 베이스라인으로부터 최종 평가 시점까지의 평균 일일 “ON” 시간 변화

치료군 (평가 시험대상자 수)

최종 평가 시점 – 베이스라인^a (시간)

위약군과의 비교^b

군 간 변화의 차이

[95%CI, Lower, Upper]

P-값

위약 (n=136)

–0.17 ± 0.26

—

—

사피나미드 50 mg (n=131)

1.22 ± 0.26

1.39 [0.67, 2.11]

0.0002

사피나미드 100 mg (n=128)

1.49 ± 0.26

1.66 [0.93, 2.39]

< 0.0001

a: LS 평균 ± 표준오차

b: 반응 변수로서 베이스라인 대비 변화, 고정 효과로서 치료군, 평가 시점 및 치료군과 평가 시점 간 교호작용, 그리고 공변량으로서 베이스라인 값을 가진 반복 측정 혼합 모델 (MMRM)

위약군 대비 이 약 50 mg 및 100 mg 투여군에서 베이스라인 대비 최종 평가 시점까지 UPDRS Part III (운동 검사) (“ON” 시기 동안)의 변화에 있어서 통계적으로 유의한 감소가 있었다 (두 군 모두 p<0.0001).

표 7. 베이스라인으로부터 최종 평가 시점까지 UPDRS Part III (“ON” 시기 동안)의 변화

치료군 (평가 시험대상자 수)

최종 평가 시점 – 베이스라인^a

위약군과의 비교^b

군 간 변화의 차이

[95%CI, Lower, Upper]

P-값

위약 (n=136)

–1.17 ± 0.53

—

—

사피나미드 50 mg (n=131)

–5.24 ± 0.53

–4.06 [–5.54, –2.59]

< 0.0001

사피나미드 100 mg (n=128)

–5.35 ± 0.53

–4.18 [–5.66, –2.69]

< 0.0001

a: LS 평균 ± 표준오차

b: 반응 변수로서 베이스라인 대비 변화, 고정 효과로서 치료군, 평가 시점 및 치료군과 평가 시점 간 교호작용, 그리고 공변량으로서 베이스라인 값을 가진 반복 측정 혼합 모델 (MMRM)

위약군 대비 이 약 50 mg 및 100 mg 투여군에서 베이스라인 대비 최종 평가 시점까지 UPDRS Part II (일상 생활 활동) (“OFF” 시기 동안)의 변화에 있어서 통계적으로 유의한 감소가 있었다 (두 군 모두 p=0.0002).

표 8. 베이스라인으로부터 최종 평가 시점까지 UPDRS Part II (“OFF” 시기 동안)의 변화

치료군 (평가 시험대상자 수)

최종 평가 시점 – 베이스라인^a

위약군과의 비교^b

군 간 변화의 차이

[95%CI, Lower, Upper]

P-값

위약 (n=136)

-0.33 ± 0.38

—

—

사피나미드 50 mg (n=131)

-2.34 ± 0.37

-2.01 [-3.06, -0.97]

0.0002

사피나미드 100 mg (n=128)

-2.38 ± 0.38

-2.05 [-3.10, -1.00]

0.0002

a: LS 평균 ± 표준오차

b: 반응 변수로서 베이스라인 대비 변화, 고정 효과로서 치료군, 평가 시점 및 치료군과 평가 시점 간 교호작용, 그리고 공변량으로서 베이스라인 값을 가진 반복 측정 혼합 모델 (MMRM)

베이스라인으로부터 최종 평가 시점까지 UPDRS Part I (정신 기능/행동/감정) 총 점수의 변화에 있어 위약군 대비 차이는 50 mg 군에서 -0.24 (P=0.0575) 및 100 mg 군에서 -0.28 (P=0.0244)였다.

③ 일본인 대상 3상 시험

레보도파 함유 제제로 치료 받고 있으며, 약효 소진 현상을 나타내는 일본인 파킨슨병 환자에서 한 공개 라벨, 장기 시험에서, 이 약 50 – 100mg/일에 의한 베이스라인 대비 평균 일일 “ON” 시간의 변화 (평균±표준편차)는 제4주에 1.05±1.74시간 (n=193)이었고, 제52주 (LOCF)에 0.80±3.07시간 (n=194)으로, 장기 치료 후 지속적인 효과를 보였다.

④ QT 간격에 대한 영향

이 약 100mg 및 350mg을 건강한 시험대상자에게 1일 1회 6일 간 투여했을 때, QTc 간격이 투여 후 최소 1시간에 달했고, 위약군 대비 각각 -5.4 msec, -15.5 msec의 차이를 보였다. 이 효과는 이 약의 혈중 농도와 관련된다 (비-일본인 자료).

4) 독성시험 정보

① 망막 독성

사람에서의 최대 권장 투여용량(MRHD)인 100mg/kg/일의 복용량의 혈장 노출보다 낮은 노출에서 알비노 및 색소 랫트의 망막에서 광 수용체 세포의 변성 및 손실이 관찰되었다. 동 결과는 용량 및 시간 의존적이었으며, 사피나미드로 1 년의 경구 투여 후 최소 손실에서 심각한 외부 핵 세포 층 손실로 진행되었다. 2 년의 연구에서 전체 망막 위축 및 흉터 및 수정체 불투명도(백내장)가 시험 된 모든 경구 용량 (0, 25, 50 및 100 mg/kg/일)에서 관찰되었다.

사피나미드 단독으로 또는 프라미펙솔과 함께 경구 투여 한 랫트에서의 연구에서 25 mg/kg/일의 투여용량에서는 망막 변화를 일으키지 않으나, 50 mg/kg/일의 투여용량에서는 사피나미드 단독 투여군에서도 색소 및 알비노 랫트 둘 다에서 망막 병리가 악화되었다. 독성시험에서는 망막 독성의 원인을 확인할 수 없었으며, 사람과의 관련성은 알려져 있지 않다.

② 유전독성

시험관 내 (Ames, 마우스 림프종) 및 생체 내 (마우스 미세 핵) 시험에서 유전 독성에 대해 음성이었다.

③ 생식독성

암컷의 짝짓기 전과 짝짓기 기간 및 임신 초기에 계속해서 수컷과 암컷에게 사피나미드 (0, 50, 100, 150 mg/kg/일)를 경구 투여 한 랫트의 수태능 연구에서, 생식 기능에 대한 부작용은 수컷 (정자 이상)과 암컷 모두에서 관찰되었다.

동물 시험에서 임신한 랫트에서 기관형성 기간에 이 약의 투여는 이소성 고환, 비뇨기적 변화 (세뇨관 확장 및 신우 확장) 및 태아의 골격 이상을 유발했다. 또한, 레보도파/카비도파와의 병용 투여는 골격 기형 (견갑골 휨 및 장골의 짧아짐/휨/두꺼워짐)의 발생 증가를 야기했다. 토끼에서, 레보도파/카비도파와의 병용 투여는 레보도파/카비도파 단독에서 관찰되었던 심혈관 기형 (심실중격결손증 및 심장으로 직행하는 1개의 혈관의 확장)의 발생 증가 및 배아 또는 태아의 사산률 증가를 야기했다. 출산 전후에 이 약을 투여 받은 모체 (랫트)에서의 연구는 새끼에서 사망률 증가 및 간담도 장애와 관련된 변화 (피부 및 두개골의 노란색/주황색 변색)를 보였다.

생식독성에 대한 무영향 용량 (50 mg/kg/일)은 체표 면적(mg/m²) 기준으로 사람에서의 최대 권장 투여용량(MRHD)의 약 5 배이다.

④ 발암성

마우스 및 랫트에서의 발암성 연구에서, 사피나미드는 2년 동안 각각 0, 50, 100 및 200 mg/kg/일 및 0, 25, 50 및 100 mg/kg/일의 경구 용량으로 투여되었다. 두 종 모두에서 시험 된 최고 용량은 체표 면적(mg/m²) 기준으로 사람에서의 최대 권장 투여용량(MRHD)의 약 10 배였다. 어느 종에서도 발암원성의 가능성에 대한 증거는 관찰되지 않았다.