비트락비캡슐25밀리그램

이 약은 표적 외(off-target) 키나제와의 활성을 피하기 위하여 합리적으로 설계된 ATP-경쟁적인 선택적 트로포미오신 수용체 키나제(TRK) 저해제이다. 이 약은 NTRK1, NTRK2 및 NTRK3을 통해 각각 발현되는 TRKA, TRKB 및 TRKC를 포함하는 TRK 단백질 계열에 작용한다. 광범위한 정제 효소 패널 분석에서, 이 약은 TRKA, TRKB 및 TRKC를 저해했으며 IC₅₀ 값은 5~11nM였다. 다른 키나제에 대한 활성은 100배 더 높은 농도에서 유일하게 발생했다. 이 약은 체외 및 체내 종양 모델에서, 유전자 융합으로 인해 TRK 단백질이 지속적으로 활성화된 세포, 단백질 조절 도메인이 결손된 세포, 또는 TRK 단백질이 과잉 발현된 세포에서 항-종양 활성을 보였다.

사람 유전자 NTRK1, NTRK2 및 NTRK3의 염색체 재배열에 의한 프레임 내(in-frame) 유전자 융합은 발암성 TRK 융합 단백질의 형성을 일으킨다. 그 결과 새로운 키메라 발암성 단백질들이 이상 발현되며, 키나제의 지속적인 활성을 유도함에 따라 후속적으로 세포 증식 및 생존에 관여하는 하위 세포 신호 경로를 활성화하여 TRK 융합 양성 암으로 이어진다.

질병 진행 이후 TRK 저해제에 대한 획득 내성 돌연변이가 관찰된 바 있다. 이 약은 임상적으로 확인된 획득 내성 돌연변이인 G595R을 포함한 TRKA 키나제 도메인의 점 돌연변이가 있는 세포주에서 최저의 활성을 나타낸다. 이 약에 대한 획득 내성이 임상적으로 확인된 TRKC 키나제 도메인의 점 돌연변이에는 G623R, G696A 및 F617L 등이 있다.

이 약에 대한 일차 내성을 유발하는 분자적 원인은 알려져 있지 않다. 따라서, NTRK 유전자 융합 이외 발암성 유발인자의 동시 존재가 TRK 저해의 유효성에 영향을 미치는지 여부는 알 수 없다. 임의의 동시 유전체 변이가 이 약의 유효성에 미치는 영향을 측정한 결과는 아래와 같다(임상적 유효성 참조).

심장 전기생리학

36명의 건강한 성인 시험대상자에게 이 약 100mg~900mg 용량을 단회 투여했을 때, QT 간격은 임상적 관련성이 있는 수준으로 연장되지 않았다.

200mg 용량은 이 약 100mg BID 투여 시 정상 상태에서 관찰된 것과 유사한 피크 노출(Cmax)에 해당한다. 이 약 투여 시 QTcF의 단축이 관찰되었으며, Cmax 이후 3~24시간 사이에 최대 평균 효과가 관찰되었고, 베이스라인 대비 QTcF 감소의 기하평균 값은 -13.2msec였다(범위: -10 ~ -15.6msec). 이 관찰 결과의 임상적 관련성은 규명된 바 없다.

시험 개요

이 약의 유효성 및 안전성은 성인과 소아 암 환자를 대상으로 한 3건의 다기관, 공개, 단일군 임상시험에서 연구되었다(표 5). 두 연구는 여전히 진행 중이다.

NTRK 유전자 융합 기록 유무와 관계없이 환자들은 연구 1 및 연구 3(“SCOUT”)의 참여가 허용되었다. 연구 2(“NAVIGATE”)에는 TRK 융합 양성 암 환자만 등록할 수 있었다. 통합 일차 유효성 분석군에는 3개 연구 전반에 걸쳐 등록된, 2024년 7월 자로 이 약을 최소 1회 투여 받은 TRK 융합 양성 비-CNS 원발성 종양 환자가 환자 364명이 포함되었고 이 환자들은 RECIST v1.1에 따라 평가했을 때 병변 측정이 가능했다. 이 환자들은 이전에 각자의 종양 유형 및 병기에 적합한 표준 요법을 받았거나, 연구자의 소견상 근치 수술(예: 사지 절단술, 안면 절제술 또는 마비 유발 시술)을 받았거나, 내약성을 나타낼 가능성이 거의 없거나, 진행성 질병 상태에서 가용한 표준 치료를 통해 임상적으로 의미 있는 유익성이 도출될 수 없는 환자여야 했다. 주요 유효성 결과 척도는 맹검독립검토위원회(BIRC)를 통해 확인된 객관적 반응률(ORR) 및 반응지속기간(DOR)이었다.

또한, 베이스라인 시점에 측정 가능한 병변이 있었던 원발성 CNS 종양 환자 60명이 연구 2(“NAVIGATE”) 및 연구 3(“SCOUT”)에서 이 약을 투여 받았다. 60명의 원발성 CNS 종양 환자 중 57명은 이전에 항암 요법을 받았다(수술, 방사선요법 및/또는 이전의 전신 요법). 종양 반응은 연구자가 RANO 또는 RECIST v1.1 기준을 활용하여 평가하였다.

NTRK 유전자 융합은 다음과 같은 분자적 검사를 위한 조직 샘플로 확인하였다: 327명의 환자에서 차세대 염기서열분석(NGS), 14명의 환자에서 중합효소연쇄반응(PCR), 18명의 환자에서 형광동소보합법(FISH), 그리고 5명의 환자에서 다른 검사법(시퀀싱, 나노스트링(Nanostring), Sanger 시퀀싱 또는 염색체 마이크로어레이(Chromosome Microarray))을 사용했다.

표 5. 고형암 및 원발성 CNS 종양의 유효성 분석에 포함된 임상시험들

연구 명칭, 설계 및 환자군

용량 및 제형

유효성 분석에 포함된 종양 유형

n

연구 1

NCT02122913

제1상, 공개, 용량 증량 및 확장 시험: 확장 단계 요건-NTRK 유전자 융합암

성인 NTRK 유전자 융합 진행성 고형암 환자(18세 이상)

1일 1회 또는 1일 2회 투여, 최대 용량 200mg

(25mg, 100mg 캡슐 또는 20mg/mL 경구용 액제)

갑상선(n=4)

침샘(n=3)

GIST(n=2)^a

연조직 육종(n=2)

NSCLC(n=1)^b,c

원발 부위 미상의 암(n=1)

13

연구 2 “NAVIGATE”

NCT02576431

제2상, 다국가, 공개, 종양 "바구니(basket)" 시험

성인 및 12세 이상의 소아 NTRK 유전자 융합 진행성 고형암 환자

1회 100mg, 1일 2회 투여

(25mg, 100mg 캡슐 또는 20mg/mL 경구용 액제)

NSCLC(n=29)^b,c

연조직 육종(n=28)

갑상선(n=26)^b

대장(n=25)

침샘(n=24)

원발성 CNS(n=19)

흑색종(n=10)^b

유방, 비-분비(n=10)^b

췌장(n=7)

유방, 분비(n=5)

담관암종(n=4)

GIST(n=3)^a

위(n=3)

전립선(n=2)

충수, 비정형 폐 유암종, 골육종, 자궁경부, 간^e, 십이지장, 외이도^b, 식도, SCLC^b,d, 직장, 고환^b, 흉선, 원발 부위 미상의 암, 요로상피, 자궁(각 n=1)

210

연구 3 “SCOUT”

NCT02637687

제1/2상, 다국가, 공개, 용량 증량 및 확장 시험: 제2상 확장 코호트 요건-국소 진행성 영아 섬유육종을 포함한 NTRK 유전자 융합 진행성 고형암

진행성 암 또는 원발성 CNS 종양이 있는 출생- 21세까지의 소아 환자

1일 2회 투여, 최대 용량 100mg/m²

(25mg, 100mg 캡슐 또는 20mg/mL 경구용 액제)

영아 섬유육종(n=49)

연조직 육종(n=42)^b

원발성 CNS (n=41)

선천성 중배엽성 신종(n=2)

골육종(n=2)

유방, 분비 및 자궁경부, 지방 섬유종증, 흑색종, 갑상선(각 n=1)

141

총 환자 수(n)^*

 

364

^* IRC 종양 반응 평가에 따른 304명의 환자와 연구자의 종양 반응 평가에 따른 60명의 원발성 CNS 종양(별 아교 세포종, 신경절 신경 아교종, 아교 모세포종, 신경아교종, 신경 교종, 신경 및 혼합 신경교세포종, 희돌기 교종, 원시신경-외배엽 종양, 그리고 명시되지 않음 포함) 환자로 구성

^a GIST: 위장관 기질 종양

^b 다음의 종양 유형 환자에서 뇌 전이가 관찰되었음: 폐암(NSCLC, SCLC), 갑상선암, 흑색종, 유방암(비-분비), 외이도, 연조직 육종 및 고환

^c NSCLC: 비소세포 폐암

^d SCLC: 소세포 폐암

^e 간세포 암종

NTRK 유전자 융합 고형암 환자 총 304명의 베이스라인 특성은 다음과 같았다: 연령 중앙값 44.5세(범위: 0~90세); 18세 미만 33%; 18세 이상 67%; 백인 55% 및 남성 47%; ECOG PS 0-1(88%), 2(10%), 또는 3(2%). 환자 중 91%는 이전에 수술, 방사선요법 또는 전신 요법으로 정의된 항암 치료를 받았다. 이들 중 72%는 이전에 전신 요법을 받았으며, 이전 전신 요법 횟수의 중앙값은 1회였다. 전체 환자 중 25%는 이전에 전신 요법을 받지 않았다. 304명의 환자 중, 가장 흔한 종양 유형은 연조직 육종(24%), 영아 섬유육종(16%), 폐암(11%), 갑상선암(10%) 침샘암(9%) 및 직장암(8%)이었다.

연구자의 평가에 따른 NTRK 유전자 융합 원발성 CNS 종양 환자 60명에 대한 베이스라인 특성은 다음과 같았다: 연령 중앙값 9.1세(범위: 0~79세); 18세 미만 43명, 18세 이상 17명, 백인 39명, 남성 28명; 그리고 ECOG PS 0-1(52명) 또는 2(5명). 57명(95%)의 환자들은 이전에 수술, 방사선요법 또는 전신 요법으로 정의된 항암치료를 받았다. 이전 전신 요법 횟수의 중앙값은 1회였다.

유효성 결과

일차 분석군(n=304) 및 원발성 CNS 종양(n=60)환자가 추가된 통합 집단(n=364)에서의 객관적 반응률, 반응기간 및 최초 반응까지의 시간에 대한 통합 유효성 결과는 표 6 및 표 7과 같다.

표 6. 원발성 CNS 종양을 포함 및 제외한 고형암 통합 유효성 결과

유효성 매개변수

원발성 CNS 종양을 제외한 고형암(n=304)에 대한 분석^a

원발성 CNS 종양을 포함한 고형암(n=364)에 대한 분석^a,b

객관적 반응률(ORR) % (n)

[95% CI]

65% (198)

[59, 70]

60% (219)

[55, 65]

완전 반응(CR)

22% (66)

20% (71)

병리학적 완전 반응^c

7% (20)

5% (20)

부분 반응(PR)

37% (112)

35% (128)

최초 반응까지의 시간(중앙값, 개월)

[범위]

1.84

[0.89, 22.90]

1.84

[0.89, 49.87]

반응기간(중앙값, 개월)

[범위]

12개월 이상 %

24개월 이상 %

36개월 이상 %

48개월 이상 %

43.3

[0.0+, 84.7+]

80%

66%

57%

48%

43.3

[0.0+, 84.7+]

79%

65%

54%

47%

+ 표시는 진행중임을 나타냄

^a 원발성 CNS 종양을 제외한 고형암에 대해 RECIST v1.1에 의한 독립 검토위원회의 분석(304명).

^b 원발성 CNS 종양에 대해 RANO 또는 RECIST v1.1 기준 중 하나를 활용한 평가(60명).

^c 병리학적 완전 반응은 이 약으로 치료하고 수술한 후 병리학 평가에서 생존 종양 세포가 없고, 절제면이 음성인 환자에서 도달한 완전 반응이었다. 이 환자들에 대한 수술 전 최상의 반응은 RECIST v.1.1에 따라 수술 후 병리학적 완전 반응으로 재 분류되었다.

표 7. 종양 유형별 객관적 반응률 및 반응기간*

종양 유형

환자

(n=364)

ORR^a

DOR

%

95% CI

개월

범위

(개월)

≥ 12

≥ 24

≥ 36

연조직 육종

72

68%

56%, 79%

80%

72%

60%

0.03+, 84.7+

원발성 CNS

60

35%

23%, 48%

66%

50%

50%

2.8+, 70.9+

영아 섬유육종

49

94%

83%, 99%

83%

66%

60%

1.6+, 73.7+

폐

32

69%

50%, 84%

75%

52%

45%

1.9+, 67.2+

갑상선

31

65%

45%, 81%

85%

63%

47%

3.7, 83.9+

침샘

27

85%

66%, 96%

91%

86%

76%

2.7, 81.1+

대장

25

48%

28%, 69%

83%

62%

31%

3.9, 56.3+

유방

16

 

 

 

 

 

 

   비-분비^c

10

30%

7%, 65%

67%

0%

0%

7.4, 15.3

   분비^b

6

83%

36%, 100%

80%

80%

80%

11.1, 69.2+

흑색종

11

45%

17%, 77%

50%

NR

NR

1.9+, 23.2+

췌장

7

14%

0%, 58%

0%

0%

0%

5.8, 5.8

위장관 기질 종양

5

80%

28%, 99%

75%

38%

38%

9.5, 50.4+

골육종

3

33%

1%, 91%

0%

0%

0%

9.5, 9.5

선천성 중배엽성 신종

2

100%

16%, 100%

100%

100%

50%

32.9, 44.5

자궁경부

2

50%

1%, 99%

100%

NR

NR

18.7+, 18.7+

원발 부위 미상의 암

2

100%

16%, 100%

0

0

0

5.6, 7.4

외이도

1

100%

3%, 100%

100%

100%

NR

45.1+, 45.1+

지방섬유종증

1

100%

3%, 100%

100%

NR

NR

17.7+, 17.7+

DOR: 반응기간

NE: 미평가

NR: 미도달

* 다음의 종양 유형에 대한 가용 자료 없음: 담관암종(n=4); 위(n=3); 전립선(n=2); 충수, 간, 십이지장, 식도, 직장, 고환, 흉선, 요로상피 및 자궁(각 n=1)

+ 표시는 진행 중인 반응을 나타냄

^a RANO 또는 RECIST v1.1 기준 중 하나를 활용한 시험자의 평가에 따라 평가된 원발성 CNS 종양 환자들을 제외한 모든 종양 유형에 대해서는 RECIST v1.1을 통한 독립 검토위원회의 분석에 따라 평가됨.

^b 완전 반응 2명, 부분 반응 2명

^c 완전 반응 1명, 부분 반응 2명

TRK 융합 양성 암의 희귀성으로 인해, 환자들은 여러 종양 유형 전반에 걸쳐 연구되었으며, 일부 종양 유형의 경우에는 환자 수가 제한적이었으므로 종양 유형별 ORR 추정치의 불확실성을 가져왔다. 전체 집단에서의 ORR은 특정 종양 유형에서 예상된 반응을 반영하지 않을 수도 있다.

성인 하위 집단(n=222)에서, ORR은 51%였다. 소아 하위 집단(n=142)에서, ORR은 74%였다.

이 약 투여 전에 넓은 범위의 분자적 특성이 규명된 환자 257명에서, NTRK 유전자 융합 이외 다른 유전적 변이가 있는 환자 120명에서의 ORR은 53%였고, 다른 유전적 변이가 없는 환자 137명에서의 ORR은 68%였다.

통합 일차 분석군

통합 일차 분석군은 304명의 환자로 구성되었으며, 원발성 CNS 종양 환자는 포함되지 않았다. 질병 진행 전 치료 기간의 중앙값은 15.9개월(범위: 0.1~99.4개월)이었다(2024년 7월의 자료 마감(data cut-off) 기준). 12개월 이상 이 약을 투여 받은 환자는 55%, 24개월 이상 이 약을 투여 받은 환자는 37%, 36개월 이상 이 약을 투여 받은 환자는 28%이며, 분석 시점에 환자 27%에 대해 추적관찰 중이다.

분석 시점에, 반응기간의 중앙값은 43.3개월(범위: 0.0+~84.7+), 80%[95% CI: 74, 86]에서 12개월 이상 반응이 지속, 66%[95% CI: 59, 74]에서 24개월 이상 반응이 지속, 57%[95% CI: 49, 64]에서 36개월 이상 반응이 지속된 것으로 추정되었다. 치료를 받은 환자 중 83%[95% CI: 79, 88]는 치료 시작 후 1년 경과 시점에 생존한 상태였고 2년 후에 73%[95% CI: 68, 78]가 생존, 3년 후에 68%[95% CI: 63, 74]가 생존했으며 전체 생존기간의 중앙값에는 도달하지 않았다. 분석 시점에 무진행 생존 기간의 중앙값은 28.0개월이었고, 무진행 생존율은 1년 후 63%[95% CI: 57, 69], 2년 후 54%[95% CI: 48, 60], 3년 후 44%[95% CI: 38, 50]였다. 통합 일차 분석군에서 종양 크기 변화의 중앙값은 66% 감소였다.

원발성 CNS 종양 환자

자료 마감(data cut-off) 시점에, 원발성 CNS 종양 환자 60명 중 확인된 반응이 21명(35%)에서 관찰되었으며 60명 중 5명(8%)이 완전 반응이었고 16명(27%)이 부분 반응이었다. 추가로 24명(40%)의 환자가 안정 병변을 가지고 있었다. 13명(22%)의 환자는 진행성 질병 상태였다. 자료 마감 시점에, 치료 기간의 범위는 1.2~67.3개월이었으며 환자 60명 중 20명은 계속 치료를 받고 있었고 이들 모두 진행 후 치료를 받았다.

이 약 캡슐을 투여 받은 암 환자에서, 투여 후 약 1시간 경과 시점에 피크 혈장 농도(Cmax)에 도달했다. 반감기(t½)는 약 3시간이며, 정상 상태는 8일 이내에 도달하고, 전신 축적은 1.6배이다. 권장 용량 100mg을 1일 2회 투여 시, 성인의 정상 상태 Cmax 기하 평균(± 표준편차) 및 일일 AUC는 각각 914 ± 445ng/mL 및 5410 ± 3813ng*h/mL였다. 체외 시험결과는 이 약이 OATP1B1 또는 OATP1B3의 기질이 아님을 보여주었다.

체외 시험 결과는 이 약이 임상적 관련성이 있는 농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP2D6를 억제하지 않으며, 이들 CYP 기질의 청소율에 영향을 미칠 가능성이 거의 없음을 보여준다.

체외 시험 결과는 이 약이 임상적 관련성이 있는 농도에서 수송체인 BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 및 MATE2-K를 억제하지 않으며, 이들 수송체의 기질 청소율에 영향을 미칠 가능성이 거의 없음을 보여준다.

흡수

이 약은 캡슐 및 경구용 액제 제형으로 사용 가능하다.

이 약 100mg을 단회 경구 투여 후 이 약의 평균 절대 생체이용률은 34%였다(범위: 32%~37%). 건강한 성인 시험대상자에서 액제의 AUC는 캡슐과 비슷했으며 액제의 Cmax가 36% 더 높았다.

밤새 금식한 이후 Cmax 및 AUC를 비교했을 때, 이 약을 투여 받은 건강한 시험대상자에서 고지방 고칼로리 식사 이후 Cmax는 약 35% 감소했으며 AUC에 대한 영향은 없었다.

위장 pH 상승제가 이 약에 미치는 영향

이 약의 용해도는 pH 의존적이다. 체외 시험 결과는 이 약이 위장관(GI)에 해당하는 액체 용적에서 위장관 pH 전 범위에 걸쳐 완전히 용해된다는 것을 보여준다. 따라서, 이 약이 pH 조절제의 영향을 받을 가능성은 거의 없다.

분포

건강한 성인 시험대상자에서 IV 마이크로추적자와 100mg 경구 용량을 정맥내 투여 후, 이 약의 평균 분포 용적은 48L이었다. 체외 시험에서 이 약의 사람 혈장 단백질 결합은 약 70%였고 약물 농도와는 독립적이었다. 혈액 대 혈장 농도 비는 약 0.9였다.

생체내 변환

이 약은 체외 시험에서 대부분 CYP3A4/5를 통해 대사되었다. 건강한 성인 시험대상자에게 방사성 표지된 이 약 100mg을 단회 경구 투여한 후 주요한 혈액 순환 방사성 약물 성분(circulating radioactive drug component)은 미변화 라로트렉티닙(19%) 및 히드록시피롤리딘-요소 부분이 상실된 후 형성되는 O-글루쿠로나이드(26%) 였다.

제거

이 약 100mg을 1일 2회 투여 받은 암 환자의 혈장 내 반감기는 약 3시간이었다. 이 약 100mg을 경구 투여하고 IV 마이크로추적자를 정맥 주입한 후 이 약의 평균 청소율(CL)은 약 34L/h였다.

배설

건강한 성인 시험대상자에서 방사성 표지된 이 약 100mg을 경구 투여한 후 투여한 방사능의 58%는 대변에서 회수되었고, 39%는 소변에서 회수되었다. 이 약 경구 용량 100mg과 IV 마이크로추적자를 함께 투여했을 때에는 투여한 방사능 중 35%가 대변에서 회수되었고 53%가 소변에서 회수되었다. IV 마이크로추적자 투여 이후 소변 내 미변화 약물로서 배설된 비율은 29%였으므로, 총 청소율 중 직접적인 신장 배설이 29%를 차지한다는 것을 보여주었다.

선형성/비-선형성

건강한 성인 시험대상자에서 이 약 단회 투여 후 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)과 최대 혈장 농도(Cmax)는 400mg까지 용량에 비례했으며, 600~900mg 용량에서는 용량 비례성을 약간 초과하였다.

특정 집단

소아 환자

집단 약동학 분석에 따르면 권장 용량인 100mg/m²에서(최대 100mg BID) 소아 환자(생후 1개월 ~ 3개월 미만)에서의 노출(Cmax 및 AUC)은 100mg BID 용량을 투여 받은 성인(만 18세 이상)보다 3배 더 높았다. 권장 용량에서, 소아 환자(3개월~12세 미만)의 Cmax는 성인보다 높았으나 AUC는 성인과 비슷했다. 만 12세가 넘는 소아 환자의 경우 권장 용량에서 성인에서 관찰된 것과 비슷한 Cmax 및 AUC를 나타낼 가능성이 높다.

권장 용량 수준에서 소아(1개월~6세 미만)에서의 노출을 정의하는 자료는 제한적이다(n=33).

고령자

고령자에서의 자료는 제한적이다. 65세를 넘은 환자 2명에 대한 PK 자료만이 이용 가능하다.

간장애 환자

경증(Child-Pugh A), 중등도(Child-Pugh B) 및 중증(Child-Pugh C) 간장애가 있는 시험대상자와, 연령, 체질량 지수 및 성별에 적합한 정상 간 기능을 가진 건강한 성인 시험대상자 대조군에서 약동학 시험이 수행되었다. 모든 시험대상자는 이 약 100mg을 단회 투여 받았다. 경증, 중등도 및 중증 간장애가 있는 시험대상자에서 정상 간 기능 대비 각각 1.3배, 2배 및 3.2배의 AUC_0-inf 증가가 관찰되었다. Cmax는 각각 1.1배, 1.1배 및 1.5배로 약간 증가한 것이 관찰되었다.

신장애 환자

투석을 요하는 말기 신장 질환을 앓고 있는 시험대상자와, 연령, 체질량지수 및 성별에 적합한 정상 신장 기능을 가진 건강한 성인 시험대상자 대조군에서 약동학 시험이 수행되었다. 모든 시험대상자는 이 약 100mg을 단회 투여 받았다. 정상 신장 기능을 가진 시험대상자 대비 신장애가 있는 시험대상자에서 각각 1.25배 및 1.46배의 Cmax 및 AUC_0-inf 증가가 관찰되었다.

기타 특정 집단

성별은 이 약의 약동학에 임상적으로 유의한 수준의 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 인종이 이 약의 전신 노출에 미치는 잠재적인 영향을 연구하기에는 자료가 충분하지 않았다.

전신 독성

랫트 및 원숭이에게 최대 3개월 동안 매일 경구 투여한 시험에서 전신 독성을 평가하였다. 용량 제한(dose-limiting) 피부 병변은 랫트에서만 관찰되었고, 이 병변은 치사율과 이환률의 주요 원인이었다. 피부 병변은 원숭이에서는 관찰되지 않았다.

원숭이에서 위장관 독성의 임상 징후는 용량을 제한토록 하는 독성 반응이었다. 랫트에서는 사람 권장 임상 용량에서 AUC의 1~2배에 해당하는 용량에서 중증 독성(STD10)이 관찰되었다. 원숭이에서는 권장 임상 용량에서의 사람 AUC의 10배를 초과하는 해당 용량에서 관련성 있는 전신 독성이 관찰되지 않았다.

태아 독성/최기형성

수태한 랫트 및 토끼에게 기관형성기 동안 모체 독성 용량, 즉 사람 권장 임상 용량에서 AUC의 32배(랫트) 및 16배(토끼)에 해당하는 용량의 라로트렉티닙을 매일 투여했을 때, 최기형성과 태아 독성이 나타나지 않았다. 이 약은 두 종 모두에서 태반을 투과한다.

생식 독성

이 약에 대한 수태능 시험은 수행된 적이 없다. 이 약은 3개월 독성 시험에서 사람 권장 임상 용량에서 AUC의 약 7배(수컷 랫트) 및 10배(수컷 원숭이)에 해당하는 최고 시험 용량에서 랫트 및 원숭이 수컷의 생식 기관에 조직학적 영향을 미치지 않았다. 또한, 이 약은 랫트의 정자발생에 영향을 미치지 않았다.

랫트 대상 1개월 반복 투여 시험에서, 보다 적은 황체, 비발정기 발생의 증가 및 자궁 위축을 동반한 자궁 중량의 감소가 관찰되었고, 이러한 효과는 가역적이었다. 랫트 및 원숭이 대상 3개월 독성 시험에서, 사람 권장 임상 용량에서 AUC의 약 3배(암컷 랫트) 및 17배(암컷 원숭이)의 용량에서 암컷 생식 기관에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.

이 약을 생후(PND) 7일부터 70일까지 발육기 랫트에 투여하였다. 권장 용량에서의 AUC의 2.5배~4배에 해당하는 최고 용량 수준에서 이유-전(Pre-weaning) 사망(PND 21 이전)이 관찰되었다. 성장과 신경계에 대한 효과는 권장 용량 AUC의 0.5배~4배에서 관찰되었다. 이유-전의 수컷 및 암컷 새끼들에서 체중 증량은 감소하였고, 암컷에서는 노출 종료 시점에 이유-후 체중 증량이 증가한 반면, 수컷에서는 이유-후 체중 증량이 감소되었고 회복되지 않았다. 수컷의 성장 감소는 사춘기 지연과 관련성이 있었다. 신경계 영향(즉, 뒷다리 기능 변화 및 가능성이 높은 안검 폐색 증가)은 부분 회복을 나타냈다. 고용량에서는 정상적인 교미가 이루어졌음에도 불구하고 수태율의 감소 또한 보고되었다.

유전독성 및 발암성

이 약에 대한 발암성 시험은 수행된 바가 없다.

이 약은 박테리아 복귀 돌연변이(Ames) 시험 및 체외 포유류 돌연변이 유발 시험 결과 돌연변이 유발성이 없었다. 이 약은 최대 내약 용량인 500mg/kg에서 체내 마우스 소핵 시험 결과 음성이었다.

안전성 약리학

이 약에 대한 안전성 약리학은 다양한 생물종의 심혈관계, 중추신경계, 호흡계 및 위장관계에 대한 영향을 평가한 여러 체외 및 체내 연구들에서 평가되었다. 이 약은 원격 측정한 원숭이에서 사람 치료 노출의 약 6배 수준일 때(Cmax) 혈류역학 매개변수 및 ECG 간격에 대해 유해한 효과를 미치지 않았다. 이 약은 성체 동물에서 사람 노출의 7배 이상의 노출 수준(Cmax)일 때 (랫트, 마우스, 사이노몰거스 원숭이) 신경행동학적 소견을 나타내지 않았다. 이 약은 랫트에서 사람 치료 노출의 8배 이상의 노출(Cmax)일 때 호흡 기능에 영향을 미치지 않았다. 랫트에서 이 약은 장 통과 속도를 높였으며 위 분비 및 산도를 증가시켰다.