그라나텍점안액0.4%

국소 베타차단제 또는 프로스타글란딘유도체에 불충분하게 반응하거나 사용이 불가능한 개방각 녹내장 환자·고안압 환자에서의 안압감소

1회 1방울, 1일 2회 점안한다.

이 약을 다른 점안제와 병용투여할 경우에는 최소 5분 이상의 간격을 두고 투여한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 662명 중 500명(75.5%)에서 이상반응이 확인되었다.

가장 흔하게 보고된 이상반응은 결막충혈 457명(69.0%), 결막염(알레르기성 결막염 포함) 71명(10.7%), 안검염(알레르기성 안검염 포함) 68명(10.3%) 등이었다.

다음과 같은 이상반응이 확인된 경우에는 사용을 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

 

 

5%이상

0.1~5%미만

빈도불명

눈

결막충혈(69.0%)^주1), 결막염(알레르기성 결막염 포함)^주2), 안검염(알레르기성 안검염 포함)^주2), 눈의 자극

각막상피장애(각막미란, 점상각막염 등), 눈가려움, 눈의 이물감, 눈의 통증, 눈곱, 결막여포증, 안압상승

안검 부종, 시야 흐림

과민증

-

발진, 홍반

접촉성피부염

주1）통상적으로 점안 시에 일시적으로 발현하지만, 지속되는 경우에는 주의한다.

주2）장기투여 시에 알레르기성 결막염ㆍ안검염의 발현빈도가 높아지는 경향을 보인다.

1) 임상시험 시 각막두께가 감소하는 경향이 확인되었다. 이 약 투여에 의한 각막 두께의 감소는 가역적이었다.

2) 이 약에 들어있는 염화벤잘코늄에 의해 콘택트렌즈가 변색되는 경우가 있으므로, 콘택트렌즈를 착용한 상태에서는 점안을 피한다. 이 약 투여 후 적어도 15분이 경과한 후 렌즈를 착용한다.

1) 임신 중 투여에 관한 안전성은 확립되어 있지 않다. 따라서 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 신중히 투여한다.

2) 랫드에 경구투여시 이 약이 유즙으로 이행되는 것이 보고되었다. 따라서 수유부에는 투여하지 않도록하고, 부득이하게 투여할 경우에는 수유를 중지한다.

1) 소아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다.

1) 이 약은 점안용으로만 사용해야 한다.

2) 점안할 때에 환자는 원칙적으로 똑바로 누운 상태에서 눈꺼풀을 벌려 결막낭 내에 점안하고 1~5분간 눈을 감고 누낭(눈물주머니) 부위를 눌러준다.

3) 용기의 끝이 눈꺼풀 및 속눈썹에 닿으면 눈곱이나 진균 등에 의해 약액이 오염 또는 혼탁될 수 있으므로 주의한다.

4) 다른 점안제와 병용할 경우에는 적어도 5분 이상의 간격을 두고 점안한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 오용을 막고 품질의 보존을 위하여 다른 용기에 바꾸어 넣지 않는다.

3) 개봉 후 4주가 경과했을 경우 남은 액은 사용하지 않도록 한다.

1) 약리작용

이 약은 Rho 키나아제를 억제하여 섬유주대 슈렘관으로의 방수 유출을 촉진한다.

2) 약동학적 정보

① 혈장 및 뇨: 건강한 성인남성에게 이 약을 양쪽 눈에 1회 1방울씩, 1일 2회 7일간 반복점안 했을 때, 리파스딜 및 주대사체 M1의 혈장 중 농도의 추이 및 약동학적 파라미터는 다음 도표와 같으며, 리파스딜의 전신순환으로의 이동 및 체내로부터의 소실은 신속하였다. 리파스딜 및 M1은 반복투여를 종료한 후 12시간 내에 그 대부분이 소변으로 배설되었다.

그림1. 건강한 성인남성의 반복투여시 혈장 중 농도의 추이

표1 . 건강한 성인남성의 반복투여시 혈장 중 약동학적 파라미터

 

 

 

 

 

 

 

 

t_max（hr）

 

 

 

 

C_max（ng/mL)

 

 

 

 

_AUC0－τ

（ng・hr/mL）

t_1/2(hr）

리파스딜

점안

 

 

 

 

1일째

0.083［0.0］

n＝7

0.420±0.278

n＝8

0.183±0.135

n＝8

－

점안

7일째

0.083［56.6]

n＝8

0.622±0.161

n＝8

0.231±0.091

n＝8

0.455

n＝1

M1

점안

1일째

0.500［37.6]

n＝8

1.198±0.582

n＝8

3.838±2.085

n＝8

－

 

 

 

 

점안

7일째

0.500［31.4]

n＝8

1.465±0.504

n＝8

4.761±1.869

n＝8

2.189±0.465

n＝8

 

 

 

 

평균값±표준편차, 단 tmax는 중앙값［변동계수（%）］

② 눈조직내 농도: 이 약(50μL)을 유색토끼의 양쪽 눈에 단회 점안했을 때 각막 및 안방수에서는 0.25시간일 때 최고 농도(각각 68135.4 ng/g 및 4126.39 ng/mL)에 도달했으며 그 후에는 급속히 소실되었다. 수정체에서는 0.5시간일 때 최고 농도(154.37 ng/g)에 도달했으며 그 후 서서히 소실되었다. 유색토끼에게 14C-리파스딜염산염점안액1.0%（50 μL)를 단회 점안투여했을 때 급속하게 눈조직으로 이동하였으며, 눈조직의 방사능 농도는 특히 멜라닌을 함유한 조직인 홍채ㆍ모양체 및 망막ㆍ맥락막에서 높았다. 1일 2회 7일간 반복투여 했을 때, 멜라닌 함유조직에서는 단회투여 했을 때와 비교해서 방사능 농도가 명백하게 높아졌지만, 양쪽 모두에서 눈조직의 방사능 농도가 소실되는 경향을 확인하였다.

3) 임상시험 정보

개방각 녹내장 또는 고안압증환자를 대상으로 위약 또는 이 약을 양쪽 눈에 1회 1방울씩, 1일 2회 8주간 점안하였다. 단독 투여 시, 라타노프로스트 병용 시, 티몰롤 병용 시 안압의 변화량은 다음과 같았다.

표2. 각 3건의 임상시험에서의 안압변화 (mmHg)

 

 

 

 

단독투여시

라타노프로스트 병용

티몰롤 병용

8주 시점 베이스라인 대비 안압변화량, 평균(표준오차)

위약군

(n=54)

리파스딜

0.4%

(n=52)

위약군

(n=102)

리파스딜

0.4%

(n=101)

위약군

(n=103)

리파스딜

0.4%

(n=102)

베이스라인 안압

23.1

22.7

19.6

20.1

19.7

19.9

아침점안 직전

안압

변화량

-1.84(0.28)

-2.87(0.29)

-1.81(0.16)

-2.25(0.16)

-1.49(0.16)

-2.38(0.16)

위약군간 차,

평균(표준오차)

-1.02(0.41)

95% CI; -1.826~-0.219

-0.44(0.23)

95% CI; -0.894~0.018

-0.90(0.23)

95% CI; -1.345~-0.448

점안

2시간 후

안압

변화량

-1.68(0.28)

-3.96(0.28)

-1.84(0.18)

-3.19(0.18)

-1.30(0.17)

-2.88(0.17)

위약군

간 차, 평균

(표준오차)

-2.28(0.40)

95% CI; -3.072~-1.493

-1.36(0.25)

95% CI; -1.85~-0.86

-1.58(0.24)

95% CI; -2.059~-1.101

95% CI: 안압변화량의 군간 차이에 대한 95% 신뢰구간

4) 독성시험 정보

(1) 반복투여독성

토끼 13주 점안시험의 암컷 2.0%(2회/일) 용량군과 토끼 26주 점안시험의 1.0% (4회/일) 이상의 용량군에서 수정체 앞 피질 얕은 층 아래 봉합선 부분에서 발현되는 것이 특징인 수정체혼탁(병리조직학적으로는 수정체의 섬유변성)이 확인되었다.

(2) 유전독성

In-vitro 복귀돌연변이시험은 음성으로 판정되었지만, 염색체이상시험에서 18.25 μg/mL (사람의 임상용량의 Cmax의 28545배) 이상에서 배수성 세포수의 증가가 확인되었다. 또한, in-vivo 랫드 소핵시험 및 토끼 각막 UDS(Unscheduled DNA synthesis)시험은 음성으로 판정되었다.

(3) 생식발생독성

랫드의 생식독성시험에서는 30 mg/kg/day (수컷은 사람의 임상용량의 AUC의 34055배, 암컷은 12598배)에서도 암수 모두 수태능에 미치는 영향은 확인되지 않았다.