14. 약리작용
작용 기전
빅테그라비르는 통합효소 억제제(INSTI)로써, 통합효소 활성 부위에 결합하고, HIV 복제 주기에 필수적인 레트로바이러스 데옥시리보핵산(DNA) 통합효소 단계를 차단한다. 빅테그라비르는 HIV-1 및 HIV-2에 대한 활성을 나타낸다.
엠트리시타빈은 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NRTI)이며 2’-데옥시시티딘의 유사체이다. 엠트리시타빈은 세포 효소에 의해 인산화되어 엠트리시타빈 삼인산을 형성한다. 엠트리시타빈 삼인산은 HIV 역전사효소(RT)를 통해 바이러스 DNA로 통합되어 HIV 복제를 억제하며 이는 DNA 사슬 종결로 이어진다. 엠트리시타빈은 HIV‑1, HIV‑2 및 HBV에 대해 활성을 나타낸다.
테노포비르 알라페나미드는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(NtRTI)이며 테노포비르의 포스포나미데이트 전구약물(2’-데옥시아데노신 일인산 유사체)이다. 테노포비르 알라페나미드는 세포에 투과 가능하며 높은 혈장 안정성과 카텝신 A에 의한 가수분해를 통한 세포내 활성화를 통해, 테노포비르 디소프록실보다 더 효율적으로 테노포비르를 말초 혈액 단핵세포(PBMC)(림프구 및 기타 HIV 표적 세포 포함) 및 대식세포로 운반한다. 그 후 세포내 테노포비르는 약리학적 활성대사물인 이인산테노포비르로 인산화된다. 이인산테노포비르는 HIV RT를 통해 바이러스 DNA로 통합되어 HIV 복제를 억제하고 이는 DNA 사슬 종결로 이어진다. 테노포비르는 HIV‑1, HIV‑2 및 HBV에 대해 활성을 나타낸다.
체외 항바이러스 활성
HIV-1의 실험실 및 임상 분리주에 대한 빅테그라비르의 항바이러스 활성은 림프아형 세포주, PBMC, 일차 단핵구/대식세포 및 CD4+ T-림프구에서 평가되었다. 빅테그라비르에 대한 50% 유효 농도(EC50) 값의 범위는 < 0.05 - 6.6 nM였다. 빅테그라비르의 단백질 조절된 EC95는 야생형 HIV-1 바이러스의 경우 361 nM(0.162 micrograms/mL)였다. 빅테그라비르는 세포 배양에서 아형 A, B, C, D, E, F, G을 포함한 HIV‑1군(M, N, O)(EC50 값의 범위는 < 0.05 - 1.71 nM임) 및 HIV‑2(EC50 = 1.1 nM)에 대한 항바이러스 활성을 나타냈다.
HIV‑1의 실험실 및 임상 분리주에 대한 엠트리시타빈의 항바이러스 활성은 림프아형 세포주, MAGI CCR5 세포주 및 PBMC에서 평가되었다. 엠트리시타빈에 대한 EC50 값의 범위는 0.0013 - 0.64 µM였다. 엠트리시타빈은 세포 배양에서 HIV‑1 클레이드 A, B, C, D, E, F 및 G(EC50 값의 범위는 0.007 - 0.075 μM임)와 HIV‑2(EC50 값의 범위는 0.007 - 1.5 μM)에 대한 항바이러스 활성을 나타냈다.
HIV‑1 아형 B의 실험실 및 임상 분리주에 대한 테노포비르 알라페나미드의 항바이러스 활성을 림프아형 세포주, PBMC, 일차 단핵 세포/대식세포 및 CD4 T 림프구에서 평가하였다. 테노포비르 알라페나미드에 대한 EC50 값의 범위는 2.0 - 14.7 nM였다. 테노포비르 알라페나미드는 세포 배양에서 아형 A, B, C, D, E, F 및 G을 포함한 모든 HIV‑1군(M, N, O) (EC50 값의 범위는 0.10 - 12.0 nM임) 및 HIV‑2(EC50 값의 범위는 0.91 - 2.63 nM임)에 대한 항바이러스 활성을 나타냈다.
내성
1) 체외(in vitro)
빅테그라비르에 대한 감수성이 감소된 HIV‑1 분리주가 세포 배양에서 선별되었다. 한 가지 선택에서 아미노산 치환 M50I 및 R263K이 나타났으며 빅테그라비르에 대한 표현형 감수성은 M50I, R263K 및 M50I+R263K에 대해 각각 1.3, 2.2, 2.9배 감소하였다. 두 번째 선택에서 아미노산 치환 T66I 및 S153F가 나타났으며 빅테그라비르에 대한 표현형 감수성은 T66I, S153F 및 T66I+S153F에 대해 각각 0.4, 1.9, 0.5배 변화되었다.
엠트리시타빈에 대한 감수성이 감소한 HIV-1 분리주가 세포 배양에 선택되었으며 HIV-1 RT에서 M184V/I 변이를 가졌다.
테노포비르 알라페나미드에 대한 감수성이 감소한 HIV-1 분리주가 세포 배양에 선택되었고 HIV-1 RT 내 K65R 돌연변이를 가졌으며, 더불어 HIV-1 RT 내 K70E 돌연변이도 일시적으로 관찰되었다. K65R 변이가 발생한 HIV‑1 분리주는 아바카비르, 엠트리시타빈, 테노포비르 및 라미부딘에 대한 감수성을 낮은 수준으로 감소시켰다. 테노포비르 알라페나미드에 대한 체외 약물 내성 선별 연구 결과 배양이 연장된 후에도 높은 수준의 내성이 발생하지 않았다.
2) 치료 경험이 없는 환자 및 바이러스 억제 환자
체내(in vivo)
치료 경험이 없는 환자(GS-US-380-1489 및 GS-US-380-1490 시험)에서 이중 맹검 단계의 144주까지 또는 공개라벨 연장 단계의 96주 동안, 이 약을 투여받은 환자 중 바이러스 실패 확인 시점 또는 시험약 조기 중단 시점에 HIV-1 RNA ≥ 200 copies/mL인 내성 분석 최종 모집단(n=11 데이터 포함)에서 빅테그라비르, 엠트리시타빈 또는 테노포비르 알라페나미드에 대해 치료 중 발현된 유전형 또는 표현형 내성이 있는 HIV-1를 가진 환자는 없었다. 연구 참여 시점에 이 약을 투여받은 치료 경험이 없는 환자 1명이 기존 INSTI 내성 관련 돌연변이 Q148H+G140S를 가지고 있었으며, 4주부터 144주까지 HIV-1 RNA < 50 copies/mL이었다. 또한 6명이 기존 INSTI 내성 관련 돌연변이 T97A를 가지고 있었으며, 또한 대상자 모두에서 HIV-1 RNA는 제144주 또는 마지막 방문에 < 50 copies/mL였다.
바이러스 억제된 환자(GS–US-380-1844 및 GS-US-380-1878 시험)에서 이 약을 투여받은 환자 중 바이러스 실패 확인 시점, 48주, 또는 시험약 조기 중단 시점에 HIV-1 RNA ≥ 200 copies/mL인 내성 분석 최종 모집단(n=3)에서 빅테그라비르, 엠트리시타빈 또는 테노포비르 알라페나미드에 대해 치료 중 발현된 유전형 또는 표현형 내성이 있는 HIV-1를 가진 환자는 없었다. GS-US-380-4030 연구에서 이 약을 투여받은 환자 중 빅테그라비르, 엠트리시타빈 또는 테노포비르 알라페나미드에 대해 치료 중 발현된 표현형 내성이 있는 환자는 없었다.
3) 교차 내성
빅테그라비르의 감수성은 INSTI 내성 임상 분리주 64개를 대상으로 검사되었다(단일 치환을 포함한 분리주 20개 및 2개 이상의 치환을 포함한 분리주 44개). 이들 가운데 Q148H/K/R이 결여된 모든 단일 및 이중 변이 분리주, 그리고 추가적인 INSTI 내성 관련 치환을 포함한 Q148H/K/R이 있는 분리주 24개 중 10개가 빅테그라비르에 대해 ≤ 2.5배 감소된 감수성을 보였다. 통합효소에 G140A/C/S 및 Q148H/R/K 치환을 포함한 분리주 24개 가운데 14개에서 빅테그라비르에 대해 > 2.5배 감소한 감수성이 나타났다. 이들 가운데 분리주 14개 중 9개가 L74M, T97A 또는 E138A/K에서 추가 변이를 가졌다. 다른 시험에서 G118R 및 T97A+G118R을 포함한 특정 부위 변이는 빅테그라비르에 대해 각각 3.4배 및 2.8배 감소한 감수성을 보였다. 이러한 체외 교차내성 데이터의 상관성은 임상진료에서 확인이 필요하다.
빅테그라비르는 야생형 균주와 비교했을 때 5 NNRTI 내성, 3 NRTI 내성 및 4 PI 내성 HIV-1 돌연변이 클론에 대해 동등한 항바이러스 활성을 입증하였다.
M184V/I 치환을 포함한 엠트리시타빈 내성 바이러스는 라미부딘에는 교차 내성을 보였지만 디다노신, 스타부딘, 테노포비르 및 지도부딘에는 민감도를 유지하였다.
K65R 및 K70E 돌연변이는 아바카비르, 디다노신, 라미부딘, 엠트리시타빈 및 테노포비르에 대한 감수성 감소를 야기했지만 지도부딘에 대한 민감도는 유지하였다. T69S 이중 삽입 변이, 또는 K65R을 포함하는 Q151M 변이 복합체가 있는 다중 뉴클레오시드 내성 HIV-1은 테노포비르 알라페나미드에 대한 감수성 감소를 나타냈다.
15. 약동학적 정보
흡수
빅테그라비르는 이 약 투여 후 2.0 - 4.0시간에 최고 혈장 농도를 나타내며 흡수된다. 중지방(~600 kcal, 27% 지방) 또는 고지방 음식(~800 kcal, 50% 지방)과 함께 이 약물을 투여했을 때 공복 조건에 비해 빅테그라비르 AUC가 증가(24%)했다. 이러한 약간의 변화는 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않으며 이 약은 음식 섭취와 관계없이 투여할 수 있다.
음식물 섭취 여부와 관계없이 HIV-1 감염 성인에 대한 이 약의 경구 투여 후 빅테그라비르의 다회 투여 평균(CV%) 약동학적 매개변수는 Cmax = 6.15 mcg/mL(22.9%), AUCtau = 102 mcg•h/mL(26.9%) 및 Ctrough = 2.61 mcg/mL(35.2%)였다.
엠트리시타빈은 이 약 투여 후 1.5 - 2.0시간에 최고 혈장 농도를 나타내며 빠르고 광범위하게 흡수된다. 200 mg 경질 캡슐의 엠트리시타빈의 평균 절대 생체이용률은 93%였다. 엠트리시타빈 전신 노출은 엠트리시타빈이 음식과 함께 투여될 때 영향을 받지 않았으며 이 약은 음식 섭취와 관계없이 투여할 수 있다.
음식물 섭취 여부와 관계없이 HIV-1 감염 성인에 대한 이 약의 경구 투여 후 엠트리시타빈의 다회 투여 평균(CV%) 약동학적 매개변수는 Cmax = 2.13 mcg/mL(34.7%), AUCtau = 12.3 mcg•h/mL(29.2%) 및 Ctrough = 0.096 mcg/mL(37.4%)였다.
테노포비르 알라페나미드는 이 약 투여 후 0.5 - 2.0시간에 최고 혈장 농도를 나타내며 빠르게 흡수된다. 중지방 음식(~600 kcal, 27% 지방) 또는 고지방 음식(~800 kcal, 50% 지방)과 함께 테노포비르 알라페나미드를 투여했을 때 공복 조건에 비해 AUClast가 각각 48% 및 63% 증가하였다. 이러한 약간의 변화는 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않으며 이 약은 음식 섭취와 관계없이 투여할 수 있다.
음식물 섭취 여부와 관계없이 HIV-1 감염 성인에 대한 이 약의 경구 투여 이후 테노포비르 알라페나미드의 다회 투여 평균(CV%) 약동학적 매개변수는 Cmax = 0.121 mcg/mL(15.4%), AUCtau = 0.142 mcg•h/mL(17.3%)였다.
분포
빅테그라비르의 사람 혈장단백질에 대한 체외 결합은 > 99%였다(유리 분획 ~0.25%). 체외 사람 혈액 대 혈장 빅테그라비르 농도 비율은 0.64였다.
엠트리시타빈의 체외 사람 혈장단백질에 대한 결합은 < 4%이며 0.02 - 200 mcg/mL범위의 농도와는 관계가 없었다. 최고 혈장 농도에서 평균 혈장 대 혈액 엠트리시타빈 농도 비율은 ~1.0이었으며 평균 정액 대 혈장 엠트리시타빈 농도 비율은 ~4.0이었다.
테노포비르의 체외 사람 혈장 단백질에 대한 결합은 0.7%미만이며 0.01 - 25 mcg/mL 범위의 농도와는 관계가 없었다. 임상연구 중 수집된 샘플 내 테노포비르 알라페나미드의 사람 혈장 단백질에 대한 생체 외 결합은 약 80%였다.
대사 및 소실
대사는 사람 내 빅테그라비르의 주요 제거 경로이다.
체외 표현형 연구 결과 빅테그라비르가 주로 CYP3A 및 UGT1A1에 의해 대사됨을 보여주었다. [14C]-빅테그라비르의 단회 경구 투여 후 대변에서 확보한 용량의 ~60%에는 미변화 모체, 데스플루오로-하이드록시-BIC-시스테인 결합체 및 다른 소량의 산화 대사물을 포함하였다. 용량의 35%가 소변에서 회복되었으며 주로 빅테그라비르의 글루쿠로니드 및 다른 소량의 산화 대사물과 2상 결합체로 구성되었다. 미변화 모체의 신장 청소율은 미미하였다.
[14C]-엠트리시타빈 투여 후 엠트리시타빈 용량은 소변(~86%)과 대변(~14%)에서 완전히 회수되었다. 용량의 13%는 소변을 통해 3개의 추정 대사물로 회수되었다. 엠트리시타빈의 생체 전환에는 3'‑설폭시드 부분입체이성질체(용량의 ~9%)를 형성하기 위한 티올 모이어티의 산화 및 2'‑O‑글루쿠로니드(용량의 ~4%)를 형성하기 위한 글루쿠로니산과의 접합이 포함된다. 그 외 대사물은 확인되지 않았다.
대사는 사람 내 테노포비르 알라페나미드의 주요 제거 경로로서 경구 용량의 > 80%에 해당되는 비중을 차지한다. 체외 연구 결과 테노포비르 알라페나미드는 PBMC(림프구 및 기타 HIV 표적 세포 포함)와 대식세포에서 카텝신 A에 의해 테노포비르(주요 대사물)로 대사되며 간세포에서 카르복실에스테라아제-1에 의해 대사된다. 생체 내에서, 테노포비르 알라페나미드는 세포 내에서 가수분해되어 활성 대사물인 이인산테노포비르에 대해 인산화된 테노포비르(주요 대사물)를 형성한다. 사람 임상 연구에서 테노포비르 알라페나미드 25 mg을 경구 투여했을 때 테노포비르 디소프록실 300 mg을 경구 투여했을 때보다 이인산테노포비르 농도가 PBMC에서 > 4배 더 높았고 혈장 내 테노포비르 농도는 > 90% 더 낮았다.
빅테그라비르는 주로 간 대사를 통해 제거된다. 빅테그라비르 원형으로의 신배설은 부차적인 경로이다(용량의 ~1%). 혈장 빅테그라비르 반감기는 17.3시간이었다.
엠트리시타빈은 신장의 사구체 여과 및 활성 세뇨관 분비를 통해 주로 배설된다. 혈장 엠트리시타빈 반감기는 약 10시간이었다.
테노포비르 알라페나미드는 테노포비르로 대사 후 제거된다. 테노포비르 알라페나미드와 테노포비르의 혈장 반감기 중간값은 각각 0.51시간 및 32.37시간이다. 테노포비르는 신장의 사구체 여과 및 활성 세뇨관 분비를 통해 제거된다. 무손상 테노포비르 알라페나미드의 신배설은 부차적 경로이며 용량의 1% 미만이 소변으로 제거된다.
선형성
빅테그라비르의 다회 투여 약동학은 25 - 100 mg 범위에서 용량 비례적이다. 엠트리시타빈의 다회 투여 약동학은 25 - 200 mg 범위에서 용량 비례적이다. 테노포비르 알라페나미드 노출은 8 mg - 125 mg의 용량 범위에 대해 용량 비례적이다.
기타 특수 모집단
1) 신장애
중증 신장애 (크레아티닌 청소율 추정치 15 mL/min 이상, 30 mL/min 미만)
1상 시험에서 건강한 대상자와 중증 신장애를 가진 대상자 간에 빅테그라비르, 테노포비르 알라페나미드 또는 테노포비르 약동학의 임상적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(CrCl 추정치 15 mL/min 이상, 30 mL/min 미만). 별도의 엠트리시타빈 단일 성분에 대한 1상 시험에서, 평균 전신 엠트리시타빈 노출은 중증 신장애 환자(CrCl < 30 mL/min) (33.7 µg•h/mL)에서 정상 신기능을 가진 대상자(11.8 µg•h/mL)에 비해 더 높았다. 크레아티닌 청소율 추정치 15 mL/min 이상, 30 mL/min 미만의 환자에서의 이 약의 안전성은 확립되지 않았다.
말기 신장애 (크레아티닌 청소율 추정치 15 mL/min 미만)
GS-US-292-1825 시험에서 엘비테그라비르+코비시스타트와 함께 엠트리시타빈+테노포비르 알라페나미드를 고정용량 복합제(E/C/F/TAF)로 투여받은 12명의 만성 혈액투석 중인 말기 신장애(크레아티닌 청소율 추정치 15 mL/min 미만) 환자에서의 엠트리시타빈 및 테노포비르 노출은 정상 신기능을 가진 환자에서보다 상당히 높게 나타났다. 정상 신기능 환자 대비 만성 혈액투석 중인 말기 신장애 환자에서 임상적으로 의미 있는 테노포비르 알라페나미드의 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. GS-US-292-1825 시험의 연장 군에서, 정상 신기능 환자 대비 말기 신장애 환자에서 더 낮은 빅테그라비르 Ctrough가 관찰되었으나, 이러한 차이는 임상적 관련성이 없는 것으로 고려된다. 이 시험에서 만성 혈액투석을 받는 말기 신장애 환자에서 추가적인 이상반응은 확인되지 않았다(사용상의 주의사항 중 ‘3. 이상반응’ 참조).
만성 혈액투석을 받지 않는 말기 신장애(CrCl 추정치 15 mL/min 미만) 환자에서 빅테그라비르, 엠트리시타빈 또는 테노포비르 알라페나미드의 약동학 데이터는 없다. 이러한 환자에서의 이 약의 안전성은 확립되지 않았다.
2) 간장애
빅테그라비르 약동학의 임상적으로 유의한 변화는 중등도 간장애가 있는 대상자에서 관찰되지 않았다. 간장애가 있는 시험대상자에 대해 엠트리시타빈 약동학은 연구되지 않았으나, 엠트리시타빈은 간 효소에 의해 유의미하게 대사되지 않으므로 간 손상의 영향은 제한적이어야 한다. 경증, 중등도 또는 중증 간장애 환자에서 테노포비르 알라페나미드 또는 그 대사물 테노포비르의 약동학 상 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
3) 연령, 성별 및 인종
고령자(≥ 65세)를 대상으로 한 빅테그라비르, 엠트리시타빈, 테노포비르의 약동학은 완전히 평가되지는 않았다. 성인 대상 시험의 집단 약동학 분석에서 빅테그라비르, 엠트리시타빈 또는 테노포비르 알라페나미드 노출은 연령, 성별 또는 인종에 따라 임상적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다.
4) 소아
GS-US-380-1474 시험에서 이 약 B/F/TAF 50 mg/200 mg/25 mg 용량을 투여한 6세 이상 12세 미만(25 kg 이상) 어린이 50명의 평균 빅테그라비르 Cmax 및 엠트리시타빈과 테노포비르 알라페나미드의 노출량(AUC 및/또는 Cmax)은 일반적으로 성인에 비해 높았다.
표 3: 어린이, 청소년 및 성인의 빅테그라비르, 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 노출
| |
6세 이상 12세 미만, 체중 25 kg 이상의 어린이a |
12세 이상 18세 미만, 체중 35 kg 이상의 청소년a |
성인b |
| 이 약 |
| n=25 |
n=24 |
n=77 |
| 빅테그라비르 |
| AUCtau (ng•h/mL) |
121 034.2 (36.4) |
109 668.1 (30.6) |
94 227.1 (34.7) |
| Cmax (ng/mL) |
10 988.8 (28.3) |
8 087.1 (29.9) |
6 801.6 (30.1) |
| Ctau (ng/mL) |
2 366.6 (78.8)c |
2 327.4 (48.6) |
2 256.7 (47.3)f |
| 엠트리시타빈 |
| AUCtau (ng•h/mL) |
17 565.1 (36.9) |
13 579.1 (21.7) |
12 293.6 (29.2) |
| Cmax (ng/mL) |
3 888.4 (31.0) |
2 689.2 (34.0) |
2 127.0 (34.7) |
| Ctau (ng/mL) |
226.7 (322.8)c |
64.4 (25.0) |
96.0 (37.4)g |
| 테노포비르 알라페나미드 푸마르산염 |
| AUCtau (ng•h/mL) |
434.5 (94.9)d |
347.9 (113.2)e |
229.3 (63.0) |
| Cmax (ng/mL) |
581.8 (99.9)c |
333.9 (110.6) |
276.5 (62.4) |
| Ctau (ng/mL) |
N/A |
N/A |
N/A |
| 테노포비르 |
|
|
|
| AUCtau (ng•h/mL) |
427.7 (28.5) |
333.5 (31.5) |
292.6 (27.4)h |
| Cmax (ng/mL) |
35.5 (89.0) |
24.0 (64.2) |
15.2 (26.1)h |
| Ctau (ng/mL) |
14.0 (30.2)c |
11.1 (32.4) |
10.6 (28.5)h |
N/A = 해당 없음; %CV = 변동 계수 백분율
데이터는 평균으로 표시됨 (%CV).
a. GS-US-380-1474 시험의 집중 PK 데이터
b. GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 시험의 빅테그라비르, 엠트리시타빈 및 테노포비르 알라페나미드 PK 노출에 대한 집중 PK 데이터와 GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 시험의 테노포비르 PK 노출에 대한 집단 PK 데이터
c. n = 24
d. n = 22
e. n = 23
f. n = 75
g. n = 74
h. n = 841
5) 임부
빅테그라비르, 엠트리시타빈, 테노포비르알라페나미드의 혈장 노출은 산후에 비해 임신중에 낮은 반면, 산후 노출은 일반적으로 비임신 성인보다 높았다(표 4). 노출은 일반적으로 임신 2기에서 3기 사이, 산후 6주에서 12주 사이에 비슷했다. 빅테그라비르, 엠트리시타빈, 테노포비르알라페나미드의 노출-반응 관계에 근거할 때 임신 중 노출 변화는 임상적으로 관련있는 것으로 간주되지 않았다. 그러나 임부에게 다가 양이온 함유 경구 약물 또는 보충제를 함께 투여하는 경우에는 용량 조절이 권장된다 (사용상의 주의사항 중 ‘5. 약물 상호작용’ 참조).
표4. 바이러스학적으로 억제된 HIV 감염 임부의 임신 3기 및 산후 12주에서 빅테그라비르, 엠트리시타빈, 테노포비르알라페나미드의 정상상태 PK 매개변수와 HIV-1 감염 비임신 성인의 과거 데이터의 비교
| 매개변수 평균 (%CV) |
임신 3기 (N=30) |
산후 12주 (N=32) |
비 임신HIV-1감염 성인 |
| 빅테그라비르 |
| Cmax (µg per mL) |
5.37 (25.9) |
11.0 (24.9) |
6.15 (22.9)b |
| AUCtau (µg•h per mL) |
60.2 (29.1) |
148 (28.5) |
102 (26.9)b |
| Unbound AUCtaua (µg•h per mL) |
0.219 (33.9) |
0.374 (32.2) |
NA |
| Ctrough (µg per mL) |
1.07 (41.7) |
3.64 (34.1) |
2.61 (35.2)b |
| 엠트리시타빈 |
| Cmax (µg per mL) |
2.59 (26.5) |
3.36 (26.9) |
2.13 (34.7)c |
| AUCtau (µg•h per mL) |
10.4 (20.3) |
15.3 (21.9) |
12.3 (29.2)c |
| Ctrough (µg per mL) |
0.05 (27.2) |
0.08 (33.7) |
0.096 (37.4)c |
| 테노포비르 알라페나미드 |
| Cmax (µg per mL) |
0.27 (42.1) |
0.49 (52.5) |
0.121 (15.4)d |
| AUCtau (µg•h per mL) |
0.21 (45.0) |
0.30 (31.8) |
0.142 (17.3)d |
| Unbound AUCtaua (µg•h per mL) |
0.016 (28.4) |
0.017 (23.4) |
NA |
CV = 변동계수; NA = 데이터 없음
a. 개별AUCtau 추정치를 %비결합 분율로 보정하여 계산됨.
b. 임상시험1489, 1490, 1844, 1878; N = 1193 의 집단PK 분석.
c. 임상시험 1489, 1490, 1844, 1878; N = 77의 집중 PK 분석.
d. 임상시험 1489, 1490; N = 486의 집단 PK 분석.
16. 임상시험 정보
치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에 대한 이 약의 유효성 및 안전성은 두 건의 무작위배정, 이중맹검, 활성 대조군 시험 GS-US-380-1489 (n=629) 및 GS-US-380-1490 (n=645)의 48주 및 144주 데이터를 기반으로 한다.
또한, 144주 이후 이 연구들의 선택적 연장 단계에서 추가로 96주 동안 이 약을 공개 라벨로 투여받은 성인(n=1025)에 대해 이용 가능한 추가적인 유효성 및 안전성 데이터가 있다.
바이러스 억제된 HIV-1 감염 성인에 대한 이 약의 유효성 및 안전성은 무작위배정, 이중맹검, 활성 대조군 시험 GS-US-380-1844 (n=563), 무작위배정, 공개라벨, 활성 대조군 시험 GS-US-380-1878 (n=577) 및 무작위배정, 이중맹검, 활성 대조군 시험 GS-US-380-4030 (n=284; 이 중 47명은 베이스라인에서 HIV의 엠트리시타빈 관련 내성 변이 M184V/I를 가지고 있었음)의 48주 데이터를 기반으로 한다.
표5: HIV-1 감염자를 대상으로 이 약에 대해 진행된 임상시험
| 임상 |
대상 |
시험군 (N) |
시점 (주) |
| 시험1489a (NCT 02607930) |
항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 |
이 약 (314) ABC/DTG/3TC (315) |
144 + 96 (OLE)b |
| 시험 1490a (NCT 02607956) |
이 약 (320) DTG + FTC/TAF(325) |
144 + 96 (OLE)b |
| 시험 1844a (NCT 02603120) |
바이러스 억제d된 성인 |
이 약 (282) ABC/DTG/3TC (281) |
48 |
| 시험 1878c (NCT 02603107) |
이 약 (290) ATV 또는 DRV (코비시스타트 또는 리토나비르 병용)와 FTC/TDF 또는 ABC/3TC 중의 한 가지 (287) |
48 |
| 시험 4030a (NCT 03110380) |
이 약 (284 [M184V/I (47)]) DTG + FTC/TAF (281 [M184V/I (34)]) |
48 |
| 시험 1825e (NCT 02600819) |
만성 혈액투석 중인 ESRDf가 있는 바이러스 억제d된 성인 |
엘비테그라비르 및 코비스스타트와 병용하여 FTC +TAF (55). 시험 1825 연장 단계에서, 10명의 바이러스 억제된 시험대상자가 이 약으로 전환함. |
48g |
| 시험 4449e (NCT 03405935) |
바이러스 억제d된 65세 이상의 성인 |
이 약 (86) |
48 |
| 시험 1474e (코호트 1) (NCT 02881320) |
바이러스 억제d된 12세 이상 18세 미만(35 kg 이상)의 청소년 |
이 약 (50) |
48 |
| 시험 1474e (코호트 2) (NCT 02881320) |
바이러스 억제d된 6세 이상 12세 미만(25 kg 이상)의 어린이 |
이 약 (50) |
48 |
ABC=아바카비르, DTG=돌루테그라비르, 3TC=라미부딘, FTC/TAF=엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드, ATV=아타자나비르, DRV=다루나비르
OLE=공개 라벨 연장
a. 무작위배정, 이중맹검, 활성 대조군 시험
b. 144주 이중맹검 활성 대조군에 이어 연장 단계에서 시험 1489 및 시험 1490의 시험대상자 1025명이 이 약을 96주간 투여받았음
c. 무작위배정, 공개 라벨, 활성 대조군 시험
d. 기저시점 HIV-1 RNA 50 copies/mL 미만
e. 공개 라벨 시험
f. 말기 신장애 (Cockcroft-Gault method에 의한 크레아티닌 청소율 추정치가 15 mL/분 미만)
g. 시험대상자는 엘비테그라비르 및 코비시스타트와 병용한 FTC+TAF를 투여받았고, 연장 단계에서 10명의 시험대상자가 이 약을 48주간 투여 받았음
치료 경험이 없는 HIV‑1 감염 환자
GS‑US‑380‑1489 시험에서 환자들은 이 약(B/F/TAF)(n=314) 또는 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 (600/50/300 mg) (n=315)을 1일 1회 투여받도록 1:1 비율로 무작위배정 되었다. GS‑US‑380‑1490 시험에서 환자들은 이 약(B/F/TAF)(n=320) 또는 돌루테그라비르 + 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 (50+200/25 mg) (n=325)를 1일 1회 투여받도록 1:1 비율로 무작위배정 되었다.
GS‑US‑380‑1489 및 GS-US-380-1490 시험에서 평균 연령은 35세 (범위 18 - 77세)였으며 남성 89%, 백인 58%, 흑인 33%, 아시아인 3%였다. 환자의 24%는 히스패닉/라틴계로 확인되었다. 세 치료군 모두에 걸쳐 서로 다른 아형의 유병률은 비슷했으며, 두 치료군에서 아형 B가 우세했고, 11%는 아형 B가 아니었다. 베이스라인 혈장 HIV-1 RNA의 평균은 4.4 log10 copies/mL (범위 1.3 - 6.6)였다. 베이스라인 CD4+세포수 평균은 460 cells/mm3 (범위 0 - 1636)였으며 11%가 200 cells/mm3 미만의 CD4+세포수를 가졌다. 환자의 18%가 100,000 copies/mL를 초과하는 베이스라인 바이러스 수치를 가졌다. 두 시험 모두에서 환자들은 베이스라인 HIV-1 RNA (100,000 copies/mL 이하, 100,000 copies/mL 초과 내지 400,000 copies/mL 이하 또는 400,000 copies/mL 초과), CD4 수 (50 cells/μL 미만, 50 - 199 cells/μL 또는 200 cells/μL 이상) 및 지역 (미국 또는 미국 외 국가)에 따라 층화되었다.
GS‑US‑380‑1489 및 GS-US-380-1490 시험의 48주 및 144주까지의 치료 결과는 표 6에 나와 있다.
표 6: 치료 경험이 없는 환자 대상 GS‑US‑380‑1489 및 GS‑US‑380‑1490 시험의 48주 및 144주 통합 바이러스 결과a,b
| |
48주 |
144주 |
| |
이 약 (n=634)c |
ABC/DTG/3TC (n=315)d |
DTG+F/TAF (n=325)e |
이 약 (n=634)c |
ABC/DTG/3TC (n=315)d |
DTG+F/TAF (n=325)e |
| HIV-1 RNA < 50 copies/mL |
91% |
93% |
93% |
82% |
84% |
84% |
| 치료 차이(95% CI) 이 약 대 대조약 |
- |
-2.1% (-5.9% - 1.6%) |
-1.9% (-5.6% - 1.8%) |
- |
-2.7% (‑7.8% to 2.4%) |
-1.9% (‑7.0% to 3.1%) |
| HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mLf |
3% |
3% |
1% |
3% |
3% |
3% |
| 48주 또는 144주 방문기간에 바이러스 데이터 없음 |
6% |
4% |
6% |
16% |
13% |
13% |
| AE 또는 사망으로 인해 시험약 중단g |
<1% |
1% |
1% |
2% |
2% |
3% |
| 기타 원인으로 인해 시험약 중단 및 사용 가능한 마지막 HIV-1 RNA < 50 copies/mLh |
4% |
3% |
4% |
13% |
11% |
9% |
| 방문기간 동안에는 데이터가 결손되었으나 시험약 투여 지속 |
2% |
<1% |
1% |
1% |
≤1% |
1% |
| 하위군별 HIV-1 RNA < 50 copies/mL인 환자의 비율 (%) |
|
|
|
|
|
|
| 기저시점 바이러스 양 ≤ 100,000 copies/mL > 100,000 copies/mL |
92% 87% |
94% 90% |
93% 94% |
82% 79% |
86% 74% |
84% 83% |
| 기저시점 CD4+세포 수 < 200 cells/mm3 ≥ 200 cells/mm3 |
90% 91% |
81% 94% |
100% 92% |
80% 82% |
69% 86% |
91% 83% |
| HIV‑1 RNA <20 copies /mL |
85% |
87% |
87% |
78% |
82% |
79% |
ABC=아바카비르, DTG=돌루테그라비르, 3TC=라미부딘, F/TAF=엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드, B/F/TAF=빅테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드
a 제48주 방문기간은 제295일 - 378일(포함)이었음.
b 제144주 방문기간은 제967일 - 1050일(포함)이었음.
c GS‑US‑380‑1489 (n=314) 및 GS‑US‑380‑1490 (n=320) 시험에서 통합됨.
d GS‑US‑380‑1489 시험
e GS‑US‑380‑1490 시험
f 제48주 또는 144주 방문기간에 ≥ 50 copies/mL인 환자, 유효성 부족이나 손실로 조기에 중단한 환자, 이상사례(AE), 사망 또는 유효성 부족이나 손실이 아닌 이유로 중단했으며 중단 시점에 바이러스 값이 ≥ 50 copies/mL인 환자(제48주 및 제144주에 각각 B/F/TAF n=12 및 15; ABC/DTG/3TC n=2 및 7; DTG+F/TAF n=3 및 6)를 포함.
g 명시된 방문기간 중에 치료에 대한 바이러스 데이터가 결손된 경우 제1일부터 해당 방문기간까지의 모든 시점에서 AE 또는 사망으로 인해 중단한 환자를 포함.
h 동의 철회, 추적조사 실패와 같이 AE, 사망 또는 유효성 부족이나 손실이 아닌 이유로 중단한 환자를 포함.
이 약은 48주 및 144주 모두에 < 50 copies/mL의 HIV-1 RNA를 달성하는 데 있어 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 및 돌루테그라비르+엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 각각에 비해 비열등한 것으로 나타났다. 치료군 간의 치료 결과는 연령, 성별, 인종, 베이스라인 바이러스 수치, 베이스라인 CD4+ 세포 수 및 지역에 따른 하위군 전체에서 유사하였다.
GS‑US‑380‑1489 및 GS-US-380-1490 시험에서 144주에 CD4+ 수의 베이스라인 대비 평균 증가는 이 약, 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 및 돌루테그라비르+엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 통합 투여군에서 각각 288, 317 및 289 cells/mm3였다.
바이러스 억제된 HIV‑1 감염 환자
GS‑US‑380‑1844 시험에서 돌루테그라비르+아바카비르/라미부딘 또는 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 요법에서 전환 시의 유효성 및 안전성은 기존 항레트로바이러스 치료 요법에 치료 실패 없이 적어도 3개월 이상의 안정된 바이러스 수치 억제 효과를 보인 바이러스 억제된 (HIV-1 RNA < 50 copies/mL) HIV-1 감염 성인 (n=563)의 무작위배정, 이중맹검 연구에서 평가되었다. 환자는 시험 참가 전 최소 3개월 동안 베이스라인 요법에서 안정적으로 억제되어야 했다(HIV-1 RNA < 50 copies/mL). 환자는 베이스라인에 이 약으로 전환(n=282)하거나 베이스라인 항레트로바이러스 요법을 유지(n=281)하도록 1:1 비율로 무작위배정 되었다. 환자들의 평균 연령은 45세(범위 20 - 71세)였으며 남성 89%, 백인 73% 및 흑인 22%였다. 환자의 17%는 히스패닉/라틴계로 확인되었다. 치료군 간 서로 다른 HIV 1 아형의 유병률은 비슷했으며, 두 치료군에서 아형 B가 우세했고, 5%는 아형 B가 아니었다. 베이스라인 CD4+ 세포 수 평균은 723 cells/mm3 (범위 124 - 2444개)였다.
GS‑US‑380‑1878 시험에서 아바카비르/라미부딘 또는 엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마르산염(200/300 mg) + 아타자나비르 또는 다루나비르(코비시스타트 또는 리토나비르로 추가 투여됨)에서 이 약으로 전환하는 것의 유효성 및 안전성은 바이러스 억제된 HIV-1 감염 성인(n=577)의 무작위배정, 공개라벨 연구에서 평가되었다. 환자는 베이스라인 요법에서 최소 6개월 동안 안정적으로 억제되어야 하며 이전에 INSTI로 치료받은 적이 없어야 했다. 환자는 이 약으로 전환(n=290)하거나 베이스라인 항레트로바이러스 요법을 유지(n=287)하도록 1:1 비율로 무작위배정 되었다. 환자들의 평균 연령은 46세(범위 20 - 79세)였으며 남성 83%, 백인 66% 및 흑인 26%였다. 환자의 19%는 히스패닉/라틴계로 확인되었다. 베이스라인 CD4+ 세포 수 평균은 663 cells/mm3(범위 62 - 2582개)였다. 치료군 전체에서 서로 다른 아형의 유병률은 비슷했으며, 두 치료군에서 아형 B가 우세했고, 11%는 아형 B가 아니었다. 환자들은 이전 치료 요법에 따라 층화되었다. 선별 시 환자의 15%가 아바카비르/라미부딘 + 아타자나비르 또는 다루나비르(코비시스타트 또는 리토나비르로 추가 투여됨)를 투여받고 있었고 환자의 85%가 엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마르산염 + 아타자나비르 또는 다루나비르(코비시스타트 또는 리토나비르로 추가 투여됨)를 투여받고 있었다.
GS‑US‑380‑1844 및 GS-US-380-1878 시험에서 48주까지의 치료 결과는 표 7에 나와 있다.
표 7: GS‑US-380‑1844 및 GS‑US‑380‑1878 시험에서의 48주 바이러스 결과a
| |
GS‑US‑380‑1844 시험 |
GS‑US‑380‑1878 시험 |
| |
이 약 (n=282) |
ABC/DTG/3TC (n=281) |
이 약 (n=290) |
베이스라인 ATV 또는 DRV 기반 요법 (n=287) |
| HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mLb |
1% |
<1% |
2% |
2% |
| 치료 차이 (95% CI) |
0.7% (-1.0% - 2.8%) |
0.0% (-2.5% - 2.5%) |
| HIV-1 RNA < 50 copies/mL |
94% |
95% |
92% |
89% |
| 치료 차이 (95% CI) |
-1.4%(-5.5% - 2.6%) |
3.2%(-1.6% - 8.2%) |
| 48주 방문기간에 바이러스 데이터 없음 |
5% |
5% |
6% |
9% |
| AE 또는 사망으로 시험약 중단 및 마지막으로 이용 가능한 HIV-1 RNA < 50 copies/mL |
2% |
1% |
1% |
1% |
| 기타 이유로 시험약 중단 및 마지막으로 이용 가능한 HIV‑1 RNA < 50 copies/mLc |
2% |
3% |
3% |
7% |
| 방문기간 동안에는 데이터가 결손되었으나 시험약 투여 지속 |
2% |
1% |
2% |
2% |
ABC= 아바카비르, ATV=아타자나비르, DRV=다루나비르,DTG=돌루테그라비르, 3TC=라미부딘
a 제48주 기간은 제295일 - 378일(포함)이었음.
b 제48주 기간에 ≥ 50 copies/mL인 환자, 유효성 부족이나 손실로 조기에 중단한 환자, 유효성 부족이나 손실이 아닌 이유로 중단했으며 중단 시점에 바이러스 값이 ≥ 50 copies/mL인 환자를 포함.
c 동의 철회, 추적조사 실패와 같이 AE, 사망 또는 유효성 부족이나 손실이 아닌 이유로 중단한 환자를 포함.
GS-US-380-1844 및 GS-US-380-1878 두 시험 모두에서 이 약은 치료군 대비 비열등하였다. 치료군 간 치료 결과는 하위군 전체에서 연령, 성별, 인종 및 지역별로 유사하였다.
GS-US-380-1844 시험에서 48주에 CD4+ 수의 베이스라인 대비 평균 변화는 이 약으로 전환한 환자의 경우 -31 cells/mm3였으며 아바카비르/ 돌루테그라비르/라미부딘 유지 환자의 경우 4 cells/mm3였다. GS-US-380-1878 시험에서 48주에 CD4+ 수의 베이스라인 대비 평균 변화는 이 약으로 전환한 환자의 경우 25 cells/mm3였으며 베이스라인 요법을 유지한 환자의 경우 0 cells/mm3였다.
GS-US-380-4030 시험에서 돌루테그라비르+ 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 또는 엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마르산염에서 이 약으로 전환 시의 유효성 및 안전성은 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염 성인을 대상으로 한 무작위배정, 이중맹검 연구에서 평가되었다. 환자는 시험 참가 전 최소 6개월(알려지거나 의심되는 NRTI 내성이 있는 경우) 또는 최소 3개월(알려지거나 의심되는 NRTI 내성이 없는 경우) 동안 베이스라인 요법에서 안정적으로 억제(HIV-1 RNA < 50 copies/mL) 되어야 했다. 환자는 이 약으로 전환(N=284)하거나 이전 치료 요법인 돌루테그라비르+ 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드(N=281)를 지속하도록 무작위로 배정되었다. 1차 평가변수는 48주차에 HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL인 대상자의 비율이었다. 48주차에 HIV-1 RNA ≥50 copies/mL인 환자의 비율은 이 약 군에서 0.4% (1/284)이고 돌루테그라비르+ 엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드 군에서 1.1% (3/281)이었다(차이 -0.7% [95%CI: -2.8%, 1.0%]).
이 약을 투여 받은 환자 중 47명은 HIV-1 RT에서 기존 M184V 또는 I 내성 치환(M184M/V, M184M/I, M184V/I, M184V)이 있는 HIV-1을 가지고 있었다. M184V 또는 I가 있는 환자의 89%(42/47)는 억제된 상태(HIV-1 RNA < 50 copies/mL)를 유지했고, 11%(5/47)는 시험약 중단으로 인해 48주 시점에 바이러스학적 데이터가 없었다.
HIV-1 및 HBV 동시 감염 환자
HIV-1와 HBV에 동시 감염된 환자의 수는 제한적이다. GS‑US‑380‑1490 시험에서 베이스라인에 HIV-1/HBV 동시 감염되었고 무작위배정에 따라 이 약을 투여 받은 환자 8명 중 7명에서 48주 시점에 HBV가 억제되어 있었으며(HBV DNA < 29 IU/mL) HIV-1 RNA가 < 50 copies/mL였다. 한 환자는 48주 시점의 HBV DNA 데이터가 결손되었다. 144주 시점에 5명의 환자의 HBV가 억제되어 있었으며 HIV-1 RNA < 50 copies/mL이었다. 3명의 환자는 144주에 HBV DNA 데이터가 없었다(1 명은 48주부터 추적 관찰에 실패하였고, 1명은 72주부터 추적 관찰에 실패하였고, 1명은 120주 이후 추적 관찰에 실패하였다).
GS‑US‑380‑1878 시험에서 베이스라인에 HIV-1/HBV 동시 감염되었던 이 약 치료군 환자의 100%(8/8명)가 48주 시점에 HBV DNA < 29 IU/mL(결손 = 배제 분석) 및 HIV-1 RNA < 50 copies/mL를 유지하였다.
임부
GS-US-380-5310 시험에서, 이 약 1일 1회 투여의 약동학, 유효성 및 안전성은 2기 또는 3기부터 산후까지 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염 임산부를 대상으로 한 오픈라벨 임상 연구로 평가되었다(n=33). 연구를 완료한 32명의 성인 환자 모두 임신 중, 분만 시 및 산후 18주까지 바이러스 억제를 유지했다. 베이스라인에서 CD4+ 세포 수 중앙값(Q1, Q3)은 558 (409, 720) cells/μL였고, 베이스라인에서 산후 12주까지의 CD4+ 세포 수의 중앙값(Q1, Q3) 변화는 159 (27, 296) cells/μL이었다. 신생아 참가자 29명 모두 출생 시 및/또는 생후 4~8주에 HIV-1 PCR 결과가 음성/검출 불가였다.
소아
GS-US-380-1474 시험에서는 12세 이상 18세 미만(35 kg 이상)(n=50) 및 6세 이상 12세 미만(25 kg 이상)(n=50)의 바이러스 억제된 HIV-1 감염 어린이 및 청소년을 대상으로 이 약의 약동학, 유효성 및 안전성을 평가했다.
코호트 1: 바이러스 억제된 청소년 (n=50; 12세 이상 18세 미만, 35 kg 이상)
환자들의 평균 연령은 14세(범위 12~17세), 평균 베이스라인 체중은 51.7 kg (범위 35~123), 여성 64%, 아시아인 27%, 흑인 65% 이었다. 베이스라인 CD4+ 세포 수 중앙값은 750 cells/mm3 (범위 337~1207)이었고, CD4+% 중앙값은 33% (범위 19%~45%) 이었다.
이 약으로 전환한 후, 코호트 1에 속한 환자의 98%(49/50)가 48주차에 억제 상태를 유지했다 (HIV-1 RNA <50 copies/mL). 48주차에 CD4+ 세포 수의 베이스라인 대비 평균 변화는 -22 cells/mm3이었다. 50명 중 2명은 48주차까지 내성 분석 집단에 포함되기 위한 기준을 충족했으며, 48주차까지 이 약에 대한 새로운 내성은 발견되지 않았다.
코호트 2: 바이러스 억제된 어린이 (n=50; 6세 이상 12세 미만, 25 kg 이상)
환자들의 평균 연령은 10세(범위 6~11세), 평균 베이스라인 체중은 31.9 kg(범위 25~69), 여성 54%, 아시아인 22%, 흑인 72% 이었다. 베이스라인 CD4+ 세포 수 중앙값은 898 cells/mm3 (범위 390~1991)이었고, CD4+% 중앙값은 37%(범위 19%~53%)이었다.
이 약으로 전환한 후, 코호트 2에 속한 환자의 98%(49/50)가 48주차에 억제 상태를 유지했다(HIV-1 RNA <50 copies/mL). 48주차에 CD4+ 세포 수의 베이스라인 대비 평균 변화는 -40 cells/mm3이었다. 48주차까지 내성 분석에 적합한 환자는 없었다.
혈청 크레아티닌에 미치는 영향
빅테그라비르 75 mg (허가된 권장 용량의 1.5배)를 1일 1회 식사와 함께 14일간 복용한 건강한 성인 대상자에서 7일 및 14일째의 베이스라인 대비 혈청 크레아티닌 평균 변화는 위약 대비 0.1 mg/dL이었다. 빅테그라비르는 크레아티닌 청소율 추정치 또는 실질 사구체 여과율 (probe 약물인 이오헥솔의 청소율로 결정)에 유의한 영향을 주지 않는다.
17. 독성시험 정보
빅테그라비르는 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, 마우스 림포마 시험, 랫드 체내 소핵시험에서 돌연변이나 염색체 이상을 유발하지 않았다.
빅테그라비르는 6개월 rasH2 유전자이식 마우스 연구에서 수컷을 대상으로 최대 100 mg/kg/day의 용량, 암컷을 대상으로 300 mg/kg/day의 용량으로 투여 시 발암성을 보이지 않았으며, 이는 권장 사람 용량에서 사람에 대한 노출의 각각 약 15배(수컷) 및 23배(암컷)에 해당하는 노출이었다. 또한 2년간의 랫트 연구에서 사람에 대한 노출의 약 31배에 해당하는 용량인 300 mg/kg/day까지 투여 시 발암성을 보이지 않았다.
원숭이를 대상으로 진행된 빅테그라비르의 반복투여 독성을 통해 독성에 관한 일차 표적장기가 간임이 확인되었다. 권장 사람 용량에서 사람에 대한 노출의 약 16배에 해당하는 1000 mg/kg/day의 용량으로 투여한 39주간의 연구에서 간담관 독성이 있었으며 4주간의 회복기간 후 일부 회복되었다.
빅테그라비르를 이용한 동물 대상 생식독성 연구는 기형발생 또는 생식 기능에 미치는 영향의 근거를 보이지 않았다. 임신 중 빅테그라비르로 치료받은 어미 토끼 및 랫트 새끼에서 발달 평가변수에 미치는 독성학적으로 유의한 영향은 없었다.
안전성 약리학, 반복 투여 독성, 유전독성, 발암 가능성, 생식 및 발달 독성에 대한 기존 연구에 근거할 때 엠트리시타빈에 대한 비임상 데이터는 사람에 대해 특별한 위험을 나타내지 않았다. 엠트리시타빈은 마우스와 랫트에서 낮은 발암 가능성을 입증하였다.
랫트 및 개를 대상으로 한 테노포비르 알라페나미드의 비임상 연구 결과 뼈 및 신장이 독성의 일차 표적 기관인 것으로 드러났다. 뼈 독성에서는 랫트와 개에게 이 약을 투여한 후 예상되는 노출에 비해 최소 43배를 초과하는 테노포비르 노출에서 골밀도가 낮아지는 것으로 관찰되었다. 이 약 투여 후 예상되는 노출보다 각각 약 14배 및 43배 더 높은 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 노출에서 개 안구 내 미미한 조직구 침윤이 나타났다.
테노포비르 알라페나미드는 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, 마우스 림포마 시험, 랫드 체내 소핵시험에서 돌연변이나 염색체 이상을 유발하지 않았다.
랫트와 마우스에서 테노포비르 노출은 테노포비르 알라페나미드 투여 후 테노포비르 디소프록실 투여 시보다 낮기 때문에, 발암성 연구 및 랫트 출산 전 및 출산 후 연구는 테노포비르 디소프록실만을 사용하여 수행되었다. 발암 가능성 그리고 생식 및 발달 독성에 대한 기존 연구에서 사람에 대한 특별한 위험은 나타나지 않았다. 랫트 및 토끼를 대상으로 한 생식 독성 연구 결과 교배, 수태능, 임신 또는 태아 매개변수에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 그러나, 출산 전 및 출산 후 독성 연구에서 테노포비르 디스프록실은 모체 독성 용량 투여 시 생존력 지수와 새끼의 체중을 감소시켰다.
