성분

에미시주맙아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인

표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.

효능·효과

어떤 증상에 사용하는 약인가요?

(성인 및 소아)

1. 혈액응고 제VIII인자에 대한 억제인자를 보유한 A형 혈우병(선천성 혈액응고 제VIII인자 결핍)환자에서의 출혈 빈도 감소 또는 예방을 위한 일상적인 예방요법(routine prophylaxis)

2. 혈액응고 제VIII인자에 대한 억제인자를 보유하지 않은 중증 A형 혈우병(선천성 혈액응고 제VIII인자 결핍)환자에서의 출혈 빈도 감소 또는 예방을 위한 일상적인 예방요법(routine prophylaxis)

복용법·사용법

연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요

(성인 및 소아)

이 약은 부하용량으로서 처음 4주 동안은 1회 3mg/kg(체중)을 1주마다 한번 씩 4회 피하투여한다.

그 이후에는 유지용량으로서 1회 1.5 mg/kg(체중)을 1주마다 한번 씩 또는 1회 3 mg/kg(체중)을 2주마다 한번 씩 또는 1회 6 mg/kg(체중)을 4주마다 한번 씩 피하투여한다.

복용 전 주의사항

질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요

1. 경고

FVIII 억제인자를 보유한 A형 혈우병 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서, 활성형 프로트롬빈 복합체(Activated Prothrombin Complex Concentrates; aPCC) 제제와 병용 투여 시 심각한 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic Microangiopathy) 및 혈전색전증(Thromboembolism)이 발현된 사례가 확인되었다. 따라서 치료상 부득이한 경우를 제외하고, 이 약 투여 중 및 투여 중단 후 6개월간은 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제의 투여를 피해야 한다. 부득이하게 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여할 경우는, 반드시 혈우병 치료 경험이 충분히 있는 의사의 감독 하에, 필요한 혈액응고계 검사 등이 실시 가능하여 혈전성 미세혈관병증 및 혈전색전증에 대한 적절한 처치가 가능한 의료기관에서 투여하여야 한다. (‘6. 상호작용’항 참조)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

(1) 이 약의 주성분, 첨가제에 과민증이 있는 환자

(2) 마우스 또는 햄스터 단백질에 과민증이 있는 환자

(3) 심근경색 및 그 병력이 있는 환자 (엘-아르기닌 함유 제제)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

(1) 혈전성 미세혈관병증의 기왕증 또는 가족력 등으로 볼 때 혈전성 미세혈관병증의 위험성이 높은 환자

(2) 혈전성 미세혈관병증을 일으킬 수 있는 위험요인으로 알려져 있는 약물(예: ciclosporin, quinine, tacrolimus)을 투여하고 있는 환자

4. 약물이상반응

(1) 임상시험 및 시판 후 조사

이 약의 임상시험에서 보고된 가장 중대한 약물이상반응은 혈전성 미세혈관병증 및 혈전색전증이며, 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 병용에서 발생하였다(‘6. 상호작용’항 참조).

이 약을 한번이라도 투여한 환자에서, 매우 흔하게(10% 이상) 확인된 약물이상반응은 주사부위 반응(20%), 관절통(15%), 두통(14%)이었다.

① 약물이상반응

A형 혈우병 환자를 대상으로 한 시판 후 조사와 다국가 제Ⅲ상 임상시험(BH29884-HAVEN1, BH30071-HAVEN3, BO39182-HAVEN4 및 BH29992-HAVEN2)에서 이 약을 적어도 한 번 투여 받은 373명의 남성 환자를 대상으로 이 약의 안전성을 평가하였다.

임상시험 참가자 중 266명(71%)은 성인, 47명(13%)은 청소년(12세 이상 18세 미만), 55명(15%)은 소아(2세 이상 12세 미만), 5명(1%)은 영유아(1개월 이상 2세 미만)였다. 노출기간의 중앙값은 33주였으며, 그 범위는 0.1주에서 94.3주였다.

3상 임상시험 및 시판 후 조사에서 이 약에 대해 보고된 약물이상반응을 MedDRA SOC에 따라 분류하여 표1에 빈도 별로 정리하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 to < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 to < 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000), 빈도 불명 (가용한 데이터로부터 추정 불가능함)

표1. 약물이상반응표

기관계 대분류(SOC)

약물이상반응

빈도

혈액 및 림프계 장애

혈전성 미세혈관병증

흔하지 않게

각종 신경계 장애

두통

매우 흔하게

각종 혈관 장애

표재 혈전 정맥염

흔하지 않게

해면 정맥굴 혈전증*

흔하지 않게

각종 위장관 장애

설사

흔하게

피부 및 피하 조직 장애

피부 괴사

흔하지 않게

혈관 부종

흔하지 않게

두드러기

흔하게

발진

흔하게

근골격 및 결합 조직 장애

관절통

매우 흔하게

근육통

흔하게

전신 장애 및 투여 부위 병태

주사부위 반응

매우 흔하게

발열

흔하게

치료 반응 감소

흔하지 않게

*각종 혈관 장애는 해면 정맥굴 혈전증에 대해 2차 SOC임.

**상기 종합 안전성평가 외 HAVEN2(BH29992)시험의 추가 분석을 실시하였으며, 추가 분석에서 이 약을 한번이라도 투여한 환자(88명)에서 매우 흔하게(10% 이상) 확인된 약물이상반응은 ‘주사부위 반응’(29.5%)이었고, 그 다음으로 빈번하게 확인된 약물이상반응은 ‘ABO혈액형 확정 불가’(3.4%)였다.

② 주요 약물이상반응에 관한 상세 설명

1) 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic microangiopathy; TMA)

이 약의 3상 임상시험에서 안전성 평가의 대상이 된 373명 중 1% 미만(3명)에서 (이 약 투여 중 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 한번이라도 투여했던 환자(31명)의 9.7%(3명)) 혈전성 미세혈관병증이 보고되었다. 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 24시간 이상 동안 평균 누적량 100 U/Kg/24hours를 초과하여 투여하였을 때 발생하였다. 환자들은 ADAMTS13 activity의 심각한 결함이 없는 혈소판 감소증, 미세혈관병증용혈빈혈, 급성 신손상을 나타냈다. 1명의 환자는 재발 없이 혈전성 미세혈관병증를 회복한 후 이 약의 치료를 재개하였다.

2) 혈전색전증(Thromboembolism)

이 약의 3상 임상시험에서 안전성 평가의 대상이 된 373명 중 1% 미만(2명)에서 (이 약 투여 중 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 한번이라도 투여했던 환자(31명)의 6.5%(2명)) 중대한 혈전색전증이 보고되었다. 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 24시간 이상 동안 평균 누적량 100 U/Kg/24hours를 초과하여 투여하였을 때 발생하였다. 1명의 환자는 재발 없이 혈전색전증을 회복한 후 이 약의 치료를 재개하였다.

3) 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 상호작용 특성

이 약의 치료를 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 받은 82례 중, 8례(10%)는 24시간 이상 동안 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제의 평균 누적량이 100 U/Kg/24hours를 초과하였다. 이 8례 중 2례는 혈전색전증과 관련이 있었고, 8례 중 3례는 혈전성 미세혈관병증과 관련이 있었다. 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여받은 나머지는 혈전성 미세혈관병증 또는 혈전색전증이 발생하지 않았다. 모든 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여 례 중 68%가 100 U/kg 미만의 단회 주입이었다.

표2. 이 약의 3상 임상시험에서 aPCC 치료*의 특성

aPCC 투여기간

24시간 동안의 aPCC 평균 누적량

(U/kg/24 hours)

< 50

50 -100

> 100

< 24 hours

24 – 48 hours

1^b

> 48 hours

7^a,a,a,b

* aPCC 치료 례는 투여 목적에 관계없이, 치료가 없는 기간이 36시간을 넘을 때까지의 모든 aPCC 투여량을 1건으로 정의함. 이 약 투여를 중단하고 30일 이후 발생하거나, 이 약의 투여를 시작한 최초 7일간 발생한 치료 례는 포함하지 않음.

a. 혈전성 미세혈관병증

b. 혈전색전증

4) 주사부위 반응

이 약의 임상시험에서, 주사부위 반응(Injection site reactions)은 매우 흔하게(20%) 보고되었으며, 모두 중증이 아닌 경증에서 중등증으로 확인되었고, 95%는 치료 없이 회복되었다. 가장 흔하게 보고된 증상은 주사부위 홍반(injection site erythema)(11%), 주사부위 통증(injection site pain)(4%), 주사부위 소양증(injection site pruritus)(3%)이었다.

5) 소아 인구

전체 107명의 소아 환자 중, 5명(5%)은 유아(1개월에서 2세 미만), 55명(51%)은 소아(2세에서 12세 미만), 47명(44%)은 청소년(12세에서 18세 미만)이었다.

이 약의 안전성 프로파일은 유아, 소아, 청소년 및 성인 간에 전반적으로 일치하였다.

6) 면역원성

모든 치료용 단백질(therapeutic proteins)이 그렇듯이, 이 약도 면역반응을 일으킬 가능성이 있다. 이 약의 7개의 3상 임상시험에서 668명의 환자를 대상으로 항에미시주맙 항체를 검사하였을 때, 34명(5.1%)은 항에미시주맙 항체가 양성으로 나타났고, 18명(2.7%)은 항에미시주맙 항체가 중화항체로 확인되었다. 이 18명의 환자 중 14명은 중화 항에미시주맙 항체가 이 약의 약동학 또는 효능에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았고, 4명(0.6%)에서는 에미시주맙 혈장 농도의 감소가 관찰되었다. 중화 항에미시주맙 항체가 확인되고 혈장 에미시주맙 농도 감소가 관찰된 환자 1명(0.1%)은 치료 5주 후에 약효소실을 경험하고 이 약의 투여를 중단하였다. 이 약의 안전성 프로파일은 항에미시주맙 항체(중화항체 포함)가 있는 환자와 없는 환자 간에 전반적으로 유사하였다.

5. 일반적 주의

(1) 이 약은 장기간 예방적 치료를 목적으로 하고 있으며, 혈우병 치료 경험이 있는 의사의 감독 하에 치료를 시작해야 한다.

(2) 이 약의 치료를 시작하기 하루 전 날까지, 우회인자제제 치료를 중단해야 한다.

(3) 이 약을 투여하면서 우회인자제제 치료가 필요한 경우는 다음 사항에 주의한다.

① 의사는 모든 환자 및/또는 보호자에게 우회인자제제의 정확한 투여용량 및 투여시기를 지도해야 한다.

② 이 약은 혈액응고능력을 상승시킬 수 있으므로, 우회인자제제는 이 약에 의한 치료를 받기 전보다 적은 용량을 투여해야 할 수도 있다. 우회인자제제의 투여용량 및 기간은 출혈의 위치 및 정도와 환자의 임상적 상태에 달려있다. 이용가능한 다른 치료법이 있다면, 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하는 것은 피해야 한다. 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여해야 한다면, 초기 투여량은 50 U/kg을 초과해서는 안 되며, 실험실적 모니터링(신장 모니터링, 혈소판 테스트, 혈전증 평가 등)이 권고된다. 만약 초기 투여량으로 출혈이 조절되지 않는 경우, TMA 또는 혈전색전증 진단 및 출혈 확인을 위한 실험실적 모니터링을 고려한 의학적 지침 또는 감독 하에서 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 추가 투여하여야 한다. 초기 24시간 동안 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 총투여용량은 100U/kg을 초과해서는 안 된다. 초기 24시간 동안 최대 100U/kg을 넘는 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여를 고려하는 경우는, 반드시 의사는 출혈의 위험성과 혈전성 미세혈관병증 및 혈전색전증의 위험성을 신중하게 비교 검토하여야 한다.

③ 이 약의 임상시험에서, 혈액응고인자 VIIa(rFVIIa) 제제와 단독으로 병용 투여 시에는 혈전성 미세혈관병증 또는 혈전색전증 발현 사례가 확인되지 않았다.

④ 이 약 투여 중단 후 적어도 6개월 간은 우회인자제제 치료 시 상기 주의사항을 동일하게 따라야 한다.

(4) 이 약의 치료를 시작하고 최초 7일간은 혈액응고 제 VIII인자(FVIII) 제제의 예방요법을 지속할 수 있다.

(5) 이 약의 임상시험에서, 에미시주맙 농도를 감소시켜 약효 소실을 초래하는 중화 항에미시주맙 항체의 발생이 드물게 관찰되었다. 약효 소실의 임상 징후(예: 돌발성 출혈의 증가)가 있는 환자는 증상의 원인을 확인하기 위해 즉시 평가되어야 하며 중화 항에미시주맙 항체 발생이 의심되는 경우 치료법 변경을 고려하여야 한다.

(6) 면역관용요법(Immune tolerance induction; ITI)을 받고 있는 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으며, 가용한 데이터는 없다.

(7) 경증 신장애 또는 간장애 환자에 있어서 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증 신장애 또는 간장애 환자에서 이 약의 사용에 대한 데이터는 제한적이다. 중증 신장애 또는 간장애 환자에서의 연구는 수행되지 않았다.

6. 상호작용

(1) 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 상호작용

① 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic Microangiopathy)

이 약의 임상시험에서, 이 약을 투여 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 24시간 이상 동안 투여 시 그 누적량의 평균이 100 U/kg/24hours 초과인 경우, 혈전성 미세혈관병증이 발생한 사례가 보고되었다.

혈전성 미세혈관병증의 치료에는 혈장 교환 및 혈액투석이 있거나/없는 보조 치료가 포함되었다.

이 약 및 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단한지 1주일 안에 개선의 징후가 나타났다. 이러한 빠른 개선은 비정형 용혈성 요독증후군(atypical hemolytic uremic syndrome) 및 전형적인 혈전성 미세혈관병증(예: 혈전성 혈소판감소성 자반(thrombotic thrombocytopenic purpura))에서 관찰되는 일반적인 임상 경과와 구별된다. 한 명의 환자는 혈전성 미세혈관병증에서 회복된 후 이 약의 치료를 재개하였고, 안전하게 치료를 지속하였다.

이 약의 치료를 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하는 경우, 혈전성 미세혈관병증 발생을 모니터링해야 한다. 혈전성 미세혈관병증의 발생을 의미하는 임상 증상 및/또는 실험실 검사 결과가 있을 경우, 즉시 의사는 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단하고 이 약에 의한 치료를 중단한 뒤 임상적으로 권고된 대로 관리해야 한다. 의사 및 환자/보호자는 혈전성 미세혈관병증이 완전히 회복된 후 이 약의 치료를 재개할 때의 이점과 위험을 각 경우마다 고려하여야 한다.

② 혈전색전증(Thromboembolism)

이 약의 임상시험에서, 24시간 이상 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하고 그 누적량의 평균이 100U/kg/24hours 초과인 환자가 이 약을 투여받은 경우에 중대한 혈전색전증이 발현된 사례가 보고되었다. 모든 사례는 항응고요법을 요하지 않았으며, 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단하고 1개월 안에 개선 또는 회복의 징후가 나타났다.

한 명의 환자는 혈전색전증에서 회복된 후 이 약의 치료를 재개하였고, 안전하게 치료를 지속하였다.

이 약의 치료를 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여하는 경우, 혈전색전증 발생을 모니터링해야 한다. 혈전색전증의 발생을 의미하는 임상 증상, 영상 및/또는 실험실 검사 결과가 있을 경우, 즉시 의사는 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 중단하고 이 약에 의한 치료를 중단한 뒤 임상적으로 권고된 대로 관리해야 한다. 의사 및 환자/보호자는 혈전색전증이 완전히 회복된 후 이 약의 치료를 재개할 때의 이점과 위험을 각 경우마다 고려하여야 한다.

(2) 기타

비임상시험에서, 이 약과 혈액응고 제 VIIa인자(rFVIIa) 제제 또는 혈액응고 제 VIII인자(FVIII) 제제를 병용 시 응고항진성(hypercoagulability)이 나타날 가능성이 확인되었다.

이 약은 혈액응고 가능성을 증가시키므로, 이 약의 치료를 시작하기 전과 비교하여 지혈에 요구되는 FVIIa 또는 FVIII 투여량이 감소할 수 있다.

혈전성 합병증의 경우, 임상적으로 지시된 대로 이 약의 치료를 중단하고, rFVIIa 또는 FVIII 제제의 투여를 중단할 것을 고려하여야 한다. 그 이후는 환자 개개인의 상태에 맞게 관리한다.이 약을 투여받고 있는 환자에서 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 또는 혈액응고인자 VIIa(rFVIIa) 제제와 항섬유소용해제(anti-fibrinolytics)를 병용투여한 경험은 제한적이다. 그러나, 이 약을 투여받고 있는 환자에서 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 또는 혈액응고인자 VIIa(rFVIIa) 제제와 ‘전신성 항섬유소용해제’를 함께 사용해야 할 경우, 혈전색전증 발생의 가능성을 고려해야 한다.

7. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여

(1) 가임여성/피임

이 약의 치료를 받는 동안 및 이 약의 치료 중단 후 6개월 동안은 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

(2) 임산부

임신 중인 여성에서 이 약을 사용한 임상시험 데이터는 없다. 이 약의 동물 생식발생독성시험은 수행되지 않았다. 이 약이 임산부에게 투여되었을 때 태아에게 해를 끼치거나, 생식 능력에 영향을 미치는 지 여부는 알려져 있지 않다.

임신 중과 출산 후에는 혈전증의 위험이 증가하고 몇몇 임신 합병증은 파종성 혈관 내 응고(disseminated intravascular coagulation; DIC) 위험의 증가와 관련 있는 점을 고려하여, 이 약을 임신 중에 사용하고자 할 경우는 모체의 잠재적인 이익이 태아의 잠재적 위험 보다 큰 경우에만 사용해야 한다.

(3) 수유부

이 약의 유즙 분비 여부는 알려져 있지 않다.

이 약이 모유 생성에 미치는 영향이나 모유 중 존재 여부에 대한 평가는 수행되지 않았다. 인간 IgG는 모유로 이행하는 것으로 알려져 있다. 모유 수유를 중단하거나 또는 이 약 치료를 중단할지 여부는 모유 수유 및 모체 치료의 유익성을 고려하여 결정하여야 한다.

(4) 생식 능력

동물 시험은 생식발생독성과 관련하여 직접 또는 간접적인 유해성을 나타내지 않는다. 사람에서의 생식 능력에 관한 데이터는 없다. 그러므로, 이 약이 남성과 여성의 생식 능력에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.

8. 소아 등에 대한 투여

소아에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 1세 미만의 환자에서 사용된 경험은 없다.

신생아 및 유아에서 지혈 시스템은 활발하게 발달 중이므로, 이러한 환자에서는 혈전증(예: 중심정맥 카테터 관련 혈전증)의 잠재적 위험을 포함하여 혈액응고 및 항응고 단백질의 상대적인 농도가 유익성-위해성 평가 시 고려되어야 한다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자(65세 이상)에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 77세 보다 고령의 환자에서의 데이터는 없다.

10. 임상 검사치에의 영향

이 약은 활성화 혈액응고 제 VIII인자(FVIIIa)의 tenase cofactor 활성을 대체한다. 활성 응고 시간(ACT), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(예: aPTT)이 포함된 내인계 응고를 기반으로 한 실험실적 응고 검사는, 트롬빈에 의해 FVIII이 FVIIIa으로 활성화하는데 필요한 시간을 포함하여 총 응고시간을 측정한다. 이러한 내인계 경로를 기반으로 한 시험은 트롬빈에 의한 활성화를 요구하지 않는 이 약으로 인해 매우 단축된 내인계 응고 시간을 보일 것이다. 그리고 매우 단축된 내인계 응고 시간은 1 단계 FVIII 활성 분석과 같은 aPTT에 기초한 모든 단일인자 분석을 방해할 것이다.

하지만 chromogenic 또는 면역 기반의 방법을 활용한 단일인자 분석은 이 약에 의해 영향을 받지 않으며, 아래에 설명된 FVIII chromogenic 활성 시험의 특징을 고려하여, 치료 중 응고 지표를 모니터링하는 데 사용될 수 있다.

Chromogenic FVIII 활성 시험 키트는 사람 또는 소의 응고 단백질로 제조된다. 사람 응고인자를 포함하는 분석법은 이 약에 반응하지만, 이 약의 임상적 지혈 가능성을 과대평가할 수 있다. 반면, 소 응고인자를 포함하는 분석법은 이 약(활성을 측정하지 않음)에 민감하지 않으며 내인성 또는 주입된 FVIII 활성을 모니터링하거나 항FVIII 억제인자를 측정하는 데 사용할 수 있다.

이 약은 FVIII 억제인자가 있는 상태에서도 활성을 유지하므로, FVIII의 기능적 억제를 측정하는 ‘응고반응 기반 Bethesda 분석’에서 위음성(false negative) 결과를 초래한다. 그 대신, 이 약에 민감하지 않은 소 기반 FVIII 분석을 활용한 ‘chromogenic Bethesda 분석’이 사용될 수 있다.

이러한 두 가지 약력학적 마커들은 in vivo에서 이 약의 진정한 지혈 효과를 반영하지 않지만(aPTT는 매우 단축되고 보고된 FVIII 활성은 과대평가 될 수 있다.), 이 약의 응고 촉진 효과에 대한 상대적 지표를 제공한다.

요약하면, 이 약의 치료를 받은 환자에서 ‘내인계 경로의 응고반응 기반 실험실 검사’ 결과는 그 활성을 모니터링하거나, 혈액응고인자 대체제제 또는 항응고제의 용량을 결정하거나, FVIII 억제인자 역가를 측정하는 데 사용되어서는 안 된다. 결과를 잘못 해석하면 출혈이 있는 환자를 불충분하게 치료하여 심각한 또는 생명을 위협할 수 있는 출혈을 초래할 가능성이 있기 때문에, ‘내인계 경로의 응고반응 기반 실험실 검사’를 사용할 때는 주의를 기울여야 한다.

이 약이 영향을 미치는/미치지 않는 실험실적 검사를 아래 표 3에 기재하였다. 이 약의 긴 반감기 때문에, 마지막 투여 후 6 개월까지 응고반응 분석에 대한 영향이 지속될 수 있다.

표3. 이 약이 영향을 미치는/미치지 않는 응고검사

영향을 미치는 검사값

영향을 미치지 않는 검사값

Activated partial thromboplastin time (aPTT)

Bethesda assays (clotting-based) for FVIII inhibitor titers

One-stage, aPTT-based, single-factor assays

aPTT-based activated protein C resistance (APC-R)

Activated clotting time (ACT)

Bethesda assays (bovine chromogenic) for FVIII inhibitor titers

Thrombin time (TT)

One-stage, prothrombin time (PT)-based, single-factor assays

Chromogenic-based single-factor assays other than FVIII

Immuno-based assays (e.g. ELISA, turbidimetric methods)

Genetic tests of coagulation factors (e.g. Factor V Leiden, Prothrombin 20210)

11. 과량투여시의 처치

이 약을 과량투여한 경험은 제한적이다.

의도치 않게 과량투여한 경우 응고항진성을 초래할 수 있으므로, 즉시 의사에게 연락하여야 한다.

12. 적용상의 주의

(1) 이 약은 피하로만 투여하며, 복부 또는 상완부나 대퇴부에 투여한다. 동일 장소에 반복 투여하는 것은 피한다. 피부가 민감한 부위나 피부에 이상이 있는 부위(상처, 발진, 발적, 경결 등)에는 투여하지 않는다.

(2) 투여 전에 실온에 둔다.

(3) 개봉 후에는 가능한 신속하게 사용하고, 사용 후 잔액은 다시 사용하지 않는다.

(4) 외관에 이상이 있는 경우(예: 변색, 이물 등)에는 사용하지 않는다.

(5) 이 약은 제품과 함께 제공되는 주사기 키트(주사기, 약액을 바이알에서 뽑을 때 사용하는 충전바늘(일회용여과기부착침), 피하투여시 사용하는 주사바늘(안전마개 부착)등)을 사용하여야 한다.

(6) 이 약 및 제품과 함께 제공되는 주사기, 충전바늘, 주사바늘은 각각 1회만 사용하여야 하고, 사용 후 폐기하여야 한다.

(7) 충전바늘(일회용여과기부착침)은 이 약을 바이알에서 뽑아낼 때만 사용하고, 안전마개가 부착된 주사바늘은 이 약을 피하 투여 시에만 사용해야한다.

(8) 환자 또는 보호자가 가정에서 자가투여하는 경우, 자가투여의 위험성과 대처법에 대해 충분하게 교육을 받은 후, 의사의 관리 하에 자가투여를 실시한다. 자가투여 후 이상이 확인되는 경우(또는 자가투여일정을 놓친 경우), 즉시 의료기관에 연락하여야 한다.

(9) 다른 농도의 이 약(30mg/mL/바이알과 그 밖의 포장단위)을 서로 혼주하여 사용하지 않는다.

(10) 다른 약물과 이 약을 혼주하여 사용하지 않는다.

(11) 만약 환자가 정해진 투여일을 놓친 경우, 다음 투여예정일 전날까지 가능한 빨리 이 약을 투여한다. 그리고나서 다음 차례의 투여는 정해진 투여예정일에 진행한다. 누락된 투여량을 보충하기 위해 같은 날에 2회 용량을 투여해서는 안 된다.

(12) 기타 이 약의 투여를 위한 상세한 절차 및 방법은 전문가용 및 환자용 사용설명서를 참고한다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

(1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

(2) 이 약은 2 ~ 8℃에서 차광하여 냉장 보관 한다. 이 약을 가정에서 보관하는 경우, 바이알을 박스에 넣은 상태로 동결을 피해 냉장고에 보관한다. 부득이하게 실온에서 보관하는 경우는, 30℃ 이하에서 보관하고 그 기간이 7일을 초과해서는 안된다. 30℃ 이하 실온보관 기간이 7일을 초과하거나, 30℃를 초과하여 보관한 경우에는 이 약을 사용해서는 안 된다.

(3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

(4) 이 약을 흔드는 것은 피한다.

보관 방법

약을 어떻게 보관하나요?

밀봉용기, 2~8℃에서 차광보관

원료약품 및 분량 원문

환자용 안내 원문

14. 전문가를 위한 정보

(1) 약리작용 정보

이 약의 주성분인 에미시주맙은 이중특이성(bi-specific) 항체 구조를 가진 인간화 단클론 modified IgG4 항체이다. 에미시주맙은 활성화 혈액응고 제 IX인자 및 혈액응고 제 X인자에 결합하여, 효과적인 지혈에 필요한 결손된 활성화 혈액응고 제 VIII인자의 기능을 대체한다.

에미시주맙은 혈액응고 제 VIII인자와 구조적 관련성이나 sequence homology가 없기 때문에, 혈액응고 제 VIII인자에 대한 억제인자를 생성시키지 않는다.

(2) 약동학적 정보

이 약의 약동학은 건강한 사람에서의 비구획 분석 및 A형 혈우병 환자 389명의 데이터베이스에 대한 집단 PK 분석에 따른다.

① 흡수

A형 혈우병 환자에서 피하투여 시 흡수 반감기는 1.6일이었다.

A형 혈우병 환자에서 처음 4주 동안 주 1회 3 mg/kg을 반복 피하투여한 후, 5주째에 이 약의 평균 최저혈장농도(±SD)는 52.6±13.6 μg/mL였다.

정상 상태(steady state)에서 예측된 평균(±SD) C_trough 및 C_max, C_max/C_trough비는 아래 표4와 같다.

표4. 정상상태 에미시주맙 평균농도(±SD)

유지용량

파라미터

1.5 mg/kg/주

3 mg/kg/2주

6 mg/kg/4주

C_{max, ss}(μg/mL)

54.9±15.9

58.1±16.5

66.8±17.7

C_{avg, ss}(μg/mL)

53.5 ±15.7

C_{trough, ss}(μg/mL)

51.1±15.3

46.7±16.9

38.3±14.3

C_max/C_trough ratio

1.08±0.03

1.26±0.12

1.85±0.46

C_{avg, ss} = average concentration at steady state; C_{max, ss} = maximum plasma concentration at steady state; C_{trough, ss} = trough concentration at steady state.

Pharmacokinetic parameters derived from the population PK model.

성인 및 청소년(12세 이상)과 소아(12세 미만)에서 이 약 1주 1회 용법(4주간 3mg/kg/주 투여한 이후 1.5mg/kg/주 투여)으로 투여 시 그림1과 같이 유사한 PK 프로파일이 관찰되었다.

그림1. 12세 이상 환자(HAVEN1 및 HAVEN3)와 12세 미만 환자(HAVEN2)에서 시간 대 평균 혈장약물농도(±95%CI)

건강한 대상자에서 1 mg/kg의 피하투여 후 절대 생체이용률은 주사 부위에 따라 80.4 %에서 93.1 % 사이였다. 복부, 상완부 및 대퇴부에 피하 투여 후 유사한 약동학적 프로파일이 관찰되었다. 이 약은 이러한 해부학적 부위에서 상호 교환적으로 투여될 수 있다.

② 분포

건강한 대상자에서 이 약 0.25 mg/kg을 정맥 내 단회 투여 한 후, 정상 상태에서의 분포 용적은 106 mL/kg이었다(예: 70 kg 성인의 경우 7.4 L).

A형 혈우병 환자에서 이 약의 다회 피하투여 후 집단 PK 분석으로부터 추정된 겉보기 분포 용적(V/F)은 10.4 L이었다.

③ 대사

이 약의 대사에 관해 수행된 연구는 없다. IgG 항체는 주로 리소좀 단백질 분해에 의해 대사된 후 신체에서 제거되거나 재사용된다.

④ 배설

건강한 대상자에서 0.25 mg/kg을 정맥 내 투여 후, 이 약의 총 클리어런스는 3.26 mL/kg/일(예: 70 kg 성인의 경우 0.228 L/d)이었고 평균 말단 반감기는 26.7 일이었다.

건강한 대상자에서 단회 피하투여했을 때 배설 반감기는 약 4-5 주였다.

A형 혈우형 환자에서 다회 피하투여한 결과, 겉보기 클리어런스는 0.272 L/day이었고, 겉보기 배설 반감기는 26.8 일이었다.

⑤ 용량 선형성

이 약은 A형 혈우병 환자에서 최초 투여 후 0.3 ~ 6 mg/kg의 용량 범위에서 용량 비례 약물동태를 나타냈다. 다회 투여의 노출(C_{avg, ss})은 1.5mg/kg/주, 3mg/kg/2주. 6mg/kg/4주 용법에서 비슷하였다.

⑥ 특별 집단

1) 소아

연령이 이 약의 약동학에 미치는 영향은 A형 혈우병 환자인 5명의 유아(1개월 이상 2세 미만), 55명의 소아(12 세 미만)와 50명의 청소년 (12세에서 18세 미만)을 포함하는 집단 PK 분석에서 평가되었다.

소아 환자에서, 연령은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

2) 고령자

연령이 이 약의 약동학에 미치는 영향을 13 명의 65세 이상 환자(77세 보다 고령 환자는 없었음)를 포함한 집단 PK 분석에서 평가하였다. 상대 생체이용률은 연령이 증가함에 따라 감소했지만, 이 약의 약동학은 65세 미만과 65세 이상의 환자 간에 임상적으로 중요한 차이가 관찰되지 않았다.

3) 인종

A형 혈우병 환자에서의 집단 약동학 분석에 따르면, 인종은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않는다. 이러한 인구학적 요인에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

4) 신장애

신장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.

집단 PK 분석 대상자인 A형 혈우병 환자의 대부분은 정상 신기능(N=332; CLcr ≥ 90 mL/min) 혹은 경증 신장애(N=27; CLcr of 60-89 mL/min)를 갖고 있었다. 경증 신장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 중등증 신장애 환자에서 이 약의 사용에 대한 데이터는 제한적이며, 중증 신장애 환자에서의 데이터는 없다. 중등증 및 중증 신장애가 이 약의 약동학에 영향을 미치는 지는 확실하지 않다.

이 약은 단클론 항체이며 신장으로 배설되기 보다 이화작용(catabolism)을 통해 제거되고, 신장애 환자에게서 용량 조절이 필요하지 않을 것으로 예상된다.

5) 간장애

간장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.

집단 PK 분석의 대상자인 A형 혈우병 환자의 대부분은 정상적인 간 기능(bilirubin and AST ≤ ULN, N=300)을 갖고 있거나, 경증의 간장애(bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or bilirubin < 1.0 to 1.5 x ULN and any AST, N=51)가 있었다. 6명의 환자가 중등증 간장애(1.5 × ULN< bilirubin≤3 × ULN and any AST)가 있었다. 경증의 간장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 이 약의 안전성과 유효성은 간장애 환자에서 특히 시험되지는 않았다. 경증 및 중등증 간장애 환자들이 임상시험에 포함되었다. 이 약은 중증 간장애 환자에서의 가용한 데이터는 없다.

이 약은 단클론 항체이며 간장에서 대사되기 보다 이화작용(catabolism)을 통해 제거되고, 간장애 환자에게서 용량 조절이 필요하지 않을 것으로 예상된다.

(3) 임상시험 정보

① FVIII 억제인자를 보유하지 않은 성인 및 청소년(12세 이상 및 40kg 초과) A형 혈우병 환자를 대상으로 한 BH30071시험(HAVEN3)

이전에 FVIII 제제의 출혈 시 치료(On-demand)요법 또는 예방요법 치료를 받았던 FVIII 억제인자를 보유하지 않은 성인 및 청소년(12세 이상 및 40kg 초과) 중증 A형 혈우병 환자 152명을 대상으로 무작위배정, 다기관, 공개, 3상 임상시험(HAVEN3)을 실시하였다. 이전에 FVIII 제제의 On-demand요법을 받았던 89명의 환자가 이전 24주간 출혈횟수(9미만 또는 9이상)로 층화되어 각 군에 2:2:1로 무작위배정 되었으며(A군 36명, B군 35명, C군 18명), 이전에 FVIII 제제의 예방요법을 받았던 63명의 환자도 D군에 등록되었다. 환자들을 이 약을 투여받지 않거나(C군), 이 약을 피하주사로 첫 4주는 3mg/kg을 1주 간격으로 투여 받은 이후에 1.5mg/kg을 1주 간격으로(A군 및 D군) 또는 3mg/kg을 2주 간격으로(B군) 투여받았다. C군에 등록된 환자는 적어도 24주간 이 약을 투여받지 않은 이후에, 2주 간격으로 이 약 3mg/kg 투여하는 군으로 전환할 수 있었다.

본 시험의 1차 목적은 이전에 FVIII 제제의 On-demand요법을 받았던 환자에서 이 약 예방요법 미실시군(C군) 대비 이 약 1주 간격(A군) 또는 2주 간격(B군) 투여 시의 유효성을 혈액응고인자의 치료를 필요로 한 출혈 횟수를 기반으로 평가하는 것이다. 부차 목적은 A군 또는 B군과 C군에서 전체 출혈(치료를 필요로 한 출혈 및 필요로 하지 않은 출혈), 특발성 출혈, 관절 출혈, 표적관절출혈 횟수의 감소와 환자의 선호도 조사를 통해 이 약의 유효성을 평가하는 것이며, 또한 이 시험 등록 전에 비중재연구(NIS)에 참여한 환자에서 이전 FVIII 제제의 예방요법 대비 이 약 예방요법의 유효성을 비교평가하는 것이다(D군).

표5. HAVEN3: FVIII 억제인자를 보유하지 않은 성인 및 청소년(12세 이상) 환자에서 이 약 예방요법 실시군 대비 미실시군의 연간출혈률(ABR)

평가변수

C군:

이 약 예방요법 미실시군

(N = 18)

A군:

이 약 1.5 mg/kg/주 투여군

(N = 36)

B군:

이 약 3 mg/kg/2주 투여군

(N = 35)

치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds)

ABR (95% CI)

38.2 (22.9; 63.8)

1.5 (0.9, 2.5)

1.3 (0.8, 2.3)

% reduction (RR), p-value

N/A

96% (0.04)

< 0.0001

97% (0.03)

< 0.0001

% patients with 0 bleeds (95% CI)

0.0 (0.0; 18.5)

55.6

(38.1, 72.1)

(42.1, 76.1)

Median ABR (IQR)

40.4 (25.3; 56.7)

0 (0, 2.5)

0 (0, 1.9)

전체 출혈(All Bleeds)

ABR (95% CI)

47.6 (28.5; 79.6)

2.5 (1.6, 3.9)

2.6 (1.6, 4.3)

% reduction (RR), p-value

N/A

95% (0.05)

< 0.0001

94% (0.06)

< 0.0001

% patients with 0 bleeds (95% CI)

0 (0.0:18.5)

(32.9, 67.1)

(23.9, 57.9)

치료를 필요로 한 특발성 출혈(Treated Spontaneous Bleeds)

ABR (95% CI)

15.6 (7.6; 31.9)

1.0 (0.5, 1.9)

0.3 (0.1, 0.8)

% reduction (RR), p-value

N/A

94% (0.06)

< 0.0001

98% (0.02)

< 0.0001

% patients with 0 bleeds (95% CI)

22.2 (6.4; 47.6)

66.7

(49.0, 81.4)

88.6

(73.3, 96.8)

치료를 필요로 한 관절출혈(Treated Joint Bleeds)

ABR (95% CI)

26.5 (14.67; 47.79)

1.1

(0.6, 1.9)

0.9

(0.4, 1.7)

% reduction (RR), p-value

N/A

96% (0.04)

< 0.0001

97% (0.03)

< 0.0001

% patients with 0 bleeds (95% CI)

0 (0; 18.5)

58.3

(40.8, 74.5)

74.3

(56.7, 87.5)

치료를 필요로 한 표적관절출혈(Treated Target Joint Bleeds)

ABR (95% CI)

13.0 (5.2; 32.3)

0.6

(0.3, 1.4)

0.7

(0.3, 1.6)

% reduction (RR), p-value

N/A

95% (0.05)

< 0.0001

95% (0.05)

< 0.0001

% patients with 0 bleeds (95% CI)

27.8 (9.7; 53.5)

69.4

(51.9, 83.7)

77.1

(59.9, 89.6)

• Rate ratio(특정 군 간의 출혈횟수를 비교) 및 신뢰구간(CI)은 음이항 회귀 모형(NBR)과 층화 Wald검정의 p-value에서 유래

• C군: 이 약 예방요법 미실시기간만 포함

• 출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름

• 치료를 필요로 한 출혈(Treated bleeds) = FVIII 제제 투여로 치료한 출혈

• 전체 출혈(All bleeds) = FVIII 제제 투여로 치료를 필요로 한 출혈 및 필요로 하지 않은 출혈

• 용량증량(up-titration)이 있었던 환자는 용량증량 이전의 데이터만 포함

• 환자들은 4주간 3 mg/kg/week의 부하용량(loading dose)으로 이 약 투여를 시작

• ABR= Annualised Bleed Rate; CI= confidence interval; RR= rate ratio; IQR= interquartile range, 25^th percentile to 75^th percentile.

• N/A=Not Applicable

환자 내(intra-patient) 분석에서, 이 약의 예방요법은 본 시험 등록 전에 NIS에서 수집한 FVIII 제제의 예방요법과 비교하여 치료를 필요로 한 출혈의 출혈빈도는 통계적으로 유의미한 감소(68 %, p<0.0001)를 보였다.

표6. HAVEN3: 이전의 FVIII 예방요법 대비 이 약 예방요법 시, 치료를 필요로 한 출혈의 환자 내 연간출혈률(ABR) 비교

평가변수

D군(NIS):

이전의 FVIII 예방요법 실시군

(N = 48)

D군:

이 약 1.5 mg/kg/주 투여군

(N = 48)

유효성 평가기간 중앙값(weeks)

30.1

33.7

치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds)

ABR (95% CI)

4.8 (3.2, 7.1)

1.5 (1; 2.3)

% reduction (RR), p-value

68% (0.32), < 0.0001

% patients with zero bleeds (95% CI)

39.6 (25.8, 54.7)

54.2 (39.2; 68.6)

Median ABR (IQR)

1.8 (0, 7.6)

0 (0; 2.1)

• Rate ratio(특정 군 간의 출혈횟수를 비교) 및 신뢰구간(CI)은 음이항 회귀 모형(NBR)과 층화 Wald검정의 p-value에서 유래

• 환자내 비교군(Intra-patient comparator) 데이터는 NIS에서 유래

• 용량증량(up-titration)이 있었던 환자는 용량증량 이전의 데이터만 포함

• 치료를 필요로 한 출혈(Treated bleeds) = FVIII 제제 투여로 치료한 출혈

• 출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름

• ABR=Annualised Bleed Rate; CI= confidence interval; RR= rate ratio; IQR=interquartile range, 25^th percentile to 75^th percentile

② FVIII 억제인자를 보유한 성인 및 청소년(12세 이상) A형 혈우병 환자를 대상으로 한 BH29884시험(HAVEN1)

이전에 우회인자제제의 출혈 시 치료(on-demand요법) 또는 예방요법 치료를 받았던 FVIII 억제인자를 보유한 성인 및 청소년(12세 이상) A형 혈우병 환자 109명을 대상으로 무작위배정, 다기관, 공개, 3상 임상시험을 실시하였다.

이전에 우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand) 요법을 받았던 53명의 환자가 이전 24주간 출혈횟수(9미만 또는 9 이상)로 층화(stratification)되어 이 약의 예방요법을 받는 A군과 받지 않는 B군으로 2:1로 무작위배정 되었으며, 이전에 우회인자제제의 예방요법을 받았던 49명의 환자가 C군에 등록되었고, 이 연구 등록 이전에 비중재적 연구(NIS)에 참여했지만, A군과 B군의 등록 종료 이전에 본 시험에 등록할 수 없었던 우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand)요법을 받았던 7명의 환자는 D군에 등록되었다. 환자들은 이 약을 투여받지 않거나(B군), 이 약을 피하주사로 첫 4주는 3mg/kg을 1주 간격으로 투여받은 이후에 1.5mg/kg을 1주 간격으로 투여받았다(A군, C군, D군). B군에 등록된 환자는 적어도 24주간 이 약을 투여받지 않은 이후에, 이 약으로 전환할 수 있었다.

본 시험의 1차 목적은 이전에 우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand)요법을 받았던 환자에서 매주 이 약의 예방요법을 받은 군(A군)과 받지 않은 군(B군)의 일정 기간(최소 24주 또는 중단 날짜) 동안 응고인자제제의 치료를 요한 출혈횟수를 비교하여 치료 효과를 평가하는 것이다.

A군과 B군을 비교하는 부차 목적은, 전체 출혈, 특발성 출혈, 관절출혈, 표적관절출혈 빈도의 감소와 환자의 건강 상태 및 건강 관련 삶의 질(QoL)을 평가하여 이 약의 예방요법의 효과를 확인하는 것이다.

시험에 참여한 모든 환자의 평균노출시간(+SD)은 21.38주 (12.01)였다. 각 군에서 평균노출시간은 A군 28.86주 (8.37), B군 8.79 (3.62), C군 21.56 (11.85), D군 7.08 (3.89)이었다. A군에서 1명의 환자가 이 약 투여 시작 전에 시험을 철회했다.

또한, 이 연구에서는 시험 등록(A군 및 C군 각각) 전에 비중재적 연구(NIS)에 참여한 환자들에서, 이 약의 예방요법의 효과를 우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand)요법 및 예방요법과 각각 비교하여 평가했다.

표7. HAVEN1: FVIII 억제인자를 보유한 성인 및 청소년(12세 이상) 환자에서 이 약 예방요법 미실시군 대비 실시군에서의 연간출혈율(ABR)

평가변수

B군

(이 약 예방요법 미실시군)

A군

(이 약 1.5 mg/kg/주 투여군)

N=18

N=35

치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds)

ABR (95% CI)

23.3 (12.33; 43.89)

2.9 (1.69; 5.02)

% reduction (RR), p-value

87% (0.13), < 0.0001

% patients with 0 bleeds (95% CI)

5.6 (0.1; 27.3)

62.9 (44.9; 78.5)

Median ABR (IQR)

18.8 (12.97;35.08)

0 (0; 3.73)

전체 출혈(All Bleeds)

ABR (95% CI)

28.3 (16.79; 47.76)

5.5 (3.58; 8.60)

% reduction (RR), p-value

80% (0.20), < 0.0001

% patients with 0 bleeds (95% CI)

5.6 (0.1; 27.3)

37.1 (21.5; 55.1)

치료를 필요로 한 특발성 출혈(Treated Spontaneous Bleeds)

ABR (95% CI)

16.8 (9.94; 28.30)

1.3 (0.73; 2.19)

% reduction (RR), p-value

92% (0.08), < 0.0001

% patients with 0 bleeds (95% CI)

11.1 (1.4; 34.7)

68.6 (50.7; 83.1)

치료를 필요로 한 관절출혈(Treated Joint Bleeds)

ABR (95% CI)

6.7 (1.99; 22.42)

0.8 (0.26; 2.20)

% reduction (RR), p-value

89% (0.11), 0.0050

% patients with 0 bleeds (95% CI)

50.0 (26.0; 74.0)

85.7 (69.7; 95.2)

치료를 필요로 한 표적관절출혈(Treated Target Joint Bleeds)

ABR (95% CI)

3.0 (0.96; 9.13)

0.1 (0.03; 0.58)

% reduction (RR), p-value

95% (0.05), 0.0002

% patients with 0 bleeds (95% CI)

50.0 (26.0; 74.0)

94.3 (80.8; 99.3)

• Rate ratio(특정 군 간의 출혈횟수를 비교) 및 신뢰구간(CI)은 음이항 회귀 모형(NBR)과 층화 Wald검정의 p-value에서 유래

• B군: 이 약 예방요법 미실시기간만 포함

• 출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름

• 치료를 필요로 한 출혈=우회인자제제 투여로 치료한 출혈

• 전체 출혈=우회인자제제의 치료를 필요로 한 출혈 및 필요로 하지 않은 출혈

• 용량증량이 있었던 환자는 용량증량 이전의 데이터만 포함

• 환자들은 4주간 3 mg/kg/week의 부하용량(loading dose)으로 이 약 투여를 시작

• ABR= Annualised Bleed Rate; CI= confidence interval; RR= rate ratio; IQR= interquartile range, 25^th percentile to 75^th percentile.

환자 내(intra-patient) 분석에서, 이 약의 예방요법은 본 시험 등록 전에 NIS에서 수집한 우회인자제제의 예방요법과 비교하여 치료를 필요로 한 출혈의 출혈빈도가 통계적으로 유의미한 감소(79 %, p=0.0003)를 보였다.

표8. HAVEN1: 이전의 우회인자제제 예방요법 대비 이 약 예방요법 시, 치료를 필요로 한 출혈의 환자 내 연간출혈률(ABR) 비교

평가변수

C_NIS군:

이전에 우회인자제제의 예방요법을 받던 군

(N = 24)

C군:

이 약 1.5 mg/kg/주 투여군

(N = 24)

치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds)

ABR (95% CI)

15.7 (11.08; 22.29)

3.3 (1.33; 8.08)

% patients with 0 bleeds (95% CI)

12.5 (2.7; 32.4)

70.8 (48.9; 87.4)

Median ABR (IQR)

12.0 (5.73; 24.22)

0.0 (0.00; 2.23)

% reduction

(RR), p-value

79%

(0.21), 0.0003

• Rate ratio(특정 군 간의 출혈횟수를 비교) 및 신뢰구간(CI)은 음이항 회귀 모형(NBR)과 층화 Wald검정의 p-value에서 유래

• 환자내 비교군(Intra-patient comparator) 데이터는 NIS에서 유래

• 용량증량이 있었던 환자는 용량증량 이전의 데이터만 포함

• 치료를 필요로 한 출혈=우회인자제제 투여로 치료한 출혈

• 출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름

• ABR= Annualised Bleed Rate; CI= confidence interval; RR= rate ratio; IQR=interquartile range, 25^th percentile to 75^th percentile

HAVEN1시험에서, 18세 이상 환자의 건강 관련 삶의 질은 성인을 위한 Haem-A-QoL(Haemophilia-specific Quality of Life) 질문지에 근거하여 25주차에 평가되었다.

이 약의 예방요법을 받은 경우와 받지 않은 경우의 베이스라인에서 종합 점수(각각 41.14, 44.58) 및 신체 건강 척도 점수(각각 52.41, 57.19)는 유사하였다.

이 약의 예방요법을 받은 A군과 받지 않은 B군 간에 치료 시작 24주 후의 Haem-A-QoL 종합 점수 및 신체 건강 척도 점수를 비교한 결과를 표9에 요약하였다.

25주차 평가에서, 이 약의 예방요법은 사전특정된 endpoint에서 Haem-A-QoL 종합 점수 및 신체 건강 척도 점수를 예방요법을 받지 않은 경우와 비교하였을 때 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미있는 개선을 보였다.

표9. HAVEN1: FVIII 억제인자를 보유한 성인(18세 이상) 환자에서 Haem-A-QoL 점수 변화

Haem-A-QoL 점수

(25주차)

B군

(이 약 예방요법 미실시군)

(n=14)

A군

(이 약 1.5 mg/kg/주 투여)

(n=25)

신체 건강 척도 점수(range : 1~100)

Adjusted mean

54.17

32.61

Difference in adjusted means (95% CI)

21.55 (7.89, 35.22)

p-value

0.0029

종합 점수

Adjusted mean

43.21

29.2

Difference in adjusted means (95% CI)

14.01 (5.56, 22.45)

p-value

0.0019

• B군: 예방요법 미실시 기간만 포함

• 용량 증량이 있었던 환자는 용량 증량 이전의 데이터만 포함

• 환자들은 4주간 3 mg/kg/week의 부하용량(loading dose)으로 이 약 투여를 시작

• Haem-A-QoL 점수 범위는 0부터 100까지; 낮은 점수는 더 나은 HRQoL을 반영

• 임상적으로 의미있는 차이: 종합 점수: 7점, 신체 건강: 10점

이 시험에서 환자의 건강 상태는 EQ-5D-5L(EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire) 설문지에 따라 평가되었다.

이 약의 예방요법을 받은 A군과 받지 않은 B군 간에 치료 시작 24주 후의 EQ-5D-5L 통증시각척도(VAS) 및 인덱스 효용치 점수(IUS)를 비교한 결과를 표10에 요약하였다.

25주차 평가에서, 이 약의 예방요법은 사전특정된 endpoint에서 EQ-5D-5L 통증시각척도(VAS) 및 인덱스 효용치 점수(IUS)를 예방요법을 받지 않은 경우와 비교하였을 때 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미있는 개선을 보였다.

표10. HAVEN1: 12세 이상 환자에서 25주에서의 EQ-5D-5L 점수

EQ-5D-5L 점수

(25주차)

B군

(이 약 예방요법 미실시군)

(n=16)

A군

(이 약 1.5 mg/kg/주 투여) (n=29)

통증시각점수(Visual Analogue Scale)

Adjusted mean

74.36

84.08

Difference in adjusted means (95% CI)

-9.72 (-17.62, -1.82)

p-value

0.0171

인덱스 효용치 점수(Index Utility Score)

Adjusted mean

0.65

0.81

Difference in adjusted means (95% CI)

-0.16 (-0.25, -0.07)

p-value

0.0014

• B군: 예방요법 미실시 기간만 포함

• 용량 증량이 있었던 환자는 용량 증량 이전의 데이터만 포함

• 환자들은 4주간 3 mg/kg/week의 부하용량(loading dose)으로 이 약 투여를 시작

• 높은 점수는 더 나은 QoL을 반영

• 임상적으로 의미있는 차이: VAS: 7점, IUS: 0.07점

③ FVIII 억제인자를 보유하거나 보유하지 않은 성인 및 청소년(12세 이상 또는 40kg 초과) A형 혈우병 환자를 대상으로 한 BO39182시험(HAVEN4)

성인 및 청소년(12세 이상)으로 FVIII 억제인자를 보유한 A형 혈우병 환자 및 FVIII 억제인자를 보유하지 않은 중증 A형 혈우병 환자로서 이전에 우회인자제제 또는 FVIII 제제를 출혈 시 치료요법(On-demand요법) 또는 예방요법을 받았던 41명을 대상으로 단일군, 다기관, 3상 임상시험을 실시하였다. 이 약을 4주간 3mg/kg을 1주 간격으로 투여한 후, 6mg/kg을 4주 간격으로 투여하였다.

본 시험의 1차 목적은, 이 약을 4주 간격으로 투여할 때 적절한 출혈 관리가 유지되는 지 치료를 필요로 한 출혈에 근거하여 평가하는 것이다. 부차 목적은 전체 출혈, 치료를 필요로 한 특발성 출혈, 치료를 필요로 한 관절 출혈, 치료를 필요로 한 표적관절출혈에서 이 약의 임상적 유효성을 평가하는 것이다. 환자의 치료 선호도도 선호도 조사를 통해 평가되었다.

표11. HAVEN4: FVIII 억제인자를 보유한 또는 보유하지 않은 12세 이상의 환자에서 이 약 예방요법 시 연간출혈률(ABR)

이 약 6mg/kg/4주 투여군

평가변수

^aABR (95% CI)

^bMedian ABR (IQR)

% Zero Bleeds

(95%CI)

치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds)

2.4 (1.4; 4.3)

0.0 (0.0; 2.1)

56.1 (39.7; 71.5)

전체 출혈(All Bleeds)

4.5 (3.1; 6.6)

2.1 (0.0; 5.9)

29.3 (16.1; 45.5)

치료를 필요로 한 특발성 출혈(Treated Spontaneous Bleeds)

0.6 (0.3;1.5)

0.0 (0.0; 0.0)

82.9 (67.9;92.8)

치료를 필요로 한 관절출혈(Treated Joint Bleeds)

1.7 (0.8; 3.7)

0.0 (0.0; 1.9)

70.7 (54.5; 83.9)

치료를 필요로 한 표적관절출혈(Treated Target Joint Bleeds)

1.0 (0.3; 3.3)

0.0 (0.0;0.0)

85.4 (70.8; 94.4)

^a Calculated with negative binomial regression (NBR) model

^b Calculated ABR

• 출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름

• 치료를 필요로 한 출혈(Treated bleeds)= FVIII 또는 rFVIIa 제제로 치료를 한 출혈

• 전체 출혈(All bleeds)= FVIII 또는 rFVIIa 제제 투여로 치료를 필요로 한 출혈 및 필요로 하지 않은 출혈

• ABR=Annualized Bleed Rate, CI=confidence interval; IQR=interquartile range; 25^th percentile to 75^th percentile

④ FVIII 억제인자를 보유한 소아(12세 미만 또는 40kg 미만의 12-17세) A형 혈우병 환자를 대상으로 한 BH29992시험(HAVEN2)

FVIII 억제인자를 보유한 소아(12세 미만 또는 체중이 40kg 미만인 12세에서 17세) A형 혈우병 환자를 대상으로 한 다기관, 공개 임상시험에서, 환자들은 이 약의 예방요법으로 처음 4주간 1주 1회 3mg/kg을 투여하고, 그 후 매주 1.5mg/kg을 투여받았다(QW군). 또한 이 약의 추가적인 용법·용량을 평가하기 위해 2주1회 투여군(Q2W군)과 4주1회 투여군(Q4W군)이 추가되었다.

본 시험은 등록 이전에 비중재연구(NIS)에 참여한 환자에서 이전의 우회인자제제 치료 대비 이 약의 예방요법 효과를 포함한 유효성, 안전성, 약동학을 평가하였다(환자 내 비교).

분석 시점에서, 전체 88명의 환자가 임상시험에 등록되었으며, 2세 미만 8명, 2세에서 6세 미만 24명, 6세에서 12세 미만 53명, 12세 이상 3명이었다. 그 중 QW군에 68명의 환자가 등록되었으며, 2세 미만 8명, 2세에서 6세 미만 19명, 6세에서 12세 미만 38명, 12세 이상 3명이었고, 유효성 평가가 가능한 12세 미만의 환자는 65명이었다. QW군에서 연간출혈율(ABR)과 출혈이 없는(zero bleeds) 환자의 비율은 적어도 이 약을 12주 이상 투여 받은 12세 미만 환자 65명에서 확인하였으며, 이 환자들의 관찰 기간 중앙값은 57.57주(범위: 17.9에서 92.6주)였다.

BH29992시험에서 유효성 결과는 표12 및 표13에 요약하였다(QW군). 이 약의 예방요법을 받는 동안 전체 65명의 환자 중 50명(76.9%)에서 치료를 필요로 한 출혈이 발생하지 않았으며, 32명(49.2%)에서 어떠한 출혈도 발생하지 않았다.

표12. HAVEN2: 유효성 요약(QW군)

유효성 평가변수

ABR

(95% CI)

N = 65

Median ABR (IQR)

N = 65

% Zero Bleeds

(95% CI)

N = 65

치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds)

0.3 (0.17; 0.50)

0 (0; 0)

76.9 (64.8; 86.5)

전체 출혈(All Bleeds)

3.2 (1.94; 5.22)

0.6 (0; 2.92)

49.2 (36.6; 61.9)

치료를 필요로 한 특발성 출혈(Treated Spontaneous Bleeds)

0 (0.01; 0.10)

0 (0; 0)

96.9 (89.3; 99.6)

치료를 필요로 한 관절출혈(Treated Joint Bleeds)

0.2 (0.08; 0.29)

0 (0; 0)

84.6 (73.5; 92.4)

치료를 필요로 한 표적관절출혈(Treated Target Joint Bleeds)

평가 불가*

0 (0; 0)

95.4 (87.1; 99.0)

*치료를 필요로 한 표적관절출혈은 보고되지 않음

• ABR = annualized bleed rate; CI = confidence interval; IQR = interquartile range, 25th percentile to 75th percentile

환자 내 비교 분석에서, 이 약의 예방요법은 본 시험 등록 전 비중재적 연구(NIS)에서 수집된 출혈 빈도와 비교하여 12주 이상 치료 후 18명의 12세 미만 소아 환자에서 치료를 필요로 한 출혈이 임상적으로 의미있는 감소(99%)를 보였다.

표13.HAVEN2: 12세 미만 환자에서 치료를 필요로 한 출혈의 환자 내 연간출혈률(ABR) 비교(QW군)

유효성 평가변수

이전 우회인자제제의 치료*

(N = 18)

이 약의 예방요법

(N = 18)

치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds)

ABR (95% CI)

19.9 (15.33; 25.85)

0.2 (0.11; 0.49)

% reduction

RR (95% CI)

99%

0.01 (0.006; 0.023)

% patients with zero bleeds (95% CI)

5.6 (0.1; 27.3)

72.2 (46.5; 90.3)

Median ABR (IQR)

16.2 (11.49; 25.78)

0 (0; 0.56)

ABR = annualized bleed rate; CI = confidence interval; RR = rate ratio

* 이전 우회인자제제의 치료: 예방요법 15명, 출혈 시 치료(On-demand) 요법 3명

HAVEN2시험에서, 8세 이상 12세 미만 환자의 건강 관련 삶의 질은 소아를 위한 Haemo-QoL-SF 질문지에 근거하여 25주차에 평가되었다. 12세 미만 환자에서, 보호자의 부담 관점에서 Adapted InhibQoL에 근거한 25주차 평가도 실시되었다.

표14. 12세 미만 소아 환자에서 25주차 신체 건강 점수

Haemo-QoL-SF

신체 건강 점수 (range : 0 ~ 100)^a

베이스라인 평균 점수 (95% CI) (n = 18)

29.5 (16.4 – 42.7)

베이스라인과 차이값 평균 (95% CI) (n = 15)

-21.7 (-37.1 – -6.3)

Adapted InhibQoL with aspects of caregiver burden

신체 건강 점수 (range 0 to 100)^a

베이스라인 평균 점수 (95% CI) (n = 54)

37.2 (31.5 – 42.8)

베이스라인과 차이값 평균 (95% CI) (n = 43)

-32.4 (-38.6 – -26.2)

^a낮은 점수(마이너스값)는 더 나은 기능을 반영함

수술 중 우회인자제제와 FVIII 제제의 사용에 대한 경험은 제한적이다. 수술 중 우회인자제제의 사용은 연구자가 결정하였다.

(4) 비임상 정보

안전성 약리 및 생식 독성 평가항목을 포함한 급성 및 반복 투여 독성 시험에서, 사람에게 특별한 위험을 나타내지 않았다.

① 생식 능력

이 약은 최고 시험용량인 30mg/kg/week(AUC 기준으로, 3mg/kg/week의 최고용량으로 인체 노출의 11배에 해당)까지 수컷 또는 암컷 게잡이 원숭이의 생식기관에 어떠한 변화도 일으키지 않았다.

② 최기형성

이 약의 배태아 발달에 미치는 잠재적 부작용에 대한 가용한 자료는 없다.

③ 주사부위 반응

동물에서 피하투여 후, 가역성 출혈, 혈관주위 단핵세포 침윤, 피하조직의 변성/괴사 및 피하조직의 종창이 관찰되었다.

15. 기타

(1) 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향은 관찰된 바 없다.

어디에서 가져온 정보인가요?

출처: 식품의약품안전처 품목허가정보
원문 갱신: 2022-12-13
데이터 가져온 날: 2026-09-07
허가일: 2019-01-17
성상: 무색 또는 연노란색의 액이 무색투명한 바이알에 든 주사제
포장단위: 바이알(30mg)x1개/박스, 바이알(60mg)x1개/박스, 바이알(90mg)x1개/박스, 바이알(105mg)x1개/박스, 바이알(150mg)x1개/박스
사용기간: 제조일로부터 24 개월
ATC 코드: B02BX06
품목기준코드: 201900224

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1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

4. 약물이상반응

5. 일반적 주의

6. 상호작용

7. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여

8. 소아 등에 대한 투여

9. 고령자에 대한 투여

10. 임상 검사치에의 영향

11. 과량투여시의 처치

12. 적용상의 주의

13. 보관 및 취급상의 주의사항

보관 방법

14. 전문가를 위한 정보

15. 기타

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