자이드라점안액

1) 약리작용

이 약은 림프구의 세포 표면 단백질인, 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1)과 결합하여, 세포 간 부착 분자-1 (ICAM-1) 사이의 상호작용을 억제한다. 이러한 억제는 T 세포를 매개로 하는 염증반응을 완화시킨다.

2) 약동학적 정보

① 흡수

- 눈물 :이 약을 10일간 1일 2회 투여 시, 눈물의 약동학 변수는 다음과 같았다: Cmax = 91413 ±43308 ng/ml, AUC_0-8hours = 127697 ±66418 ng·h/ml 및 Tmax 0.44 ±0.22 시간. 눈물 내 이 약의 축적은 관찰되지 않았다.

- 혈장 : 이 약을 10일 동안 1일 2회 투여 시, 리피테그라스트는 혈장으로 신속히 흡수되며, 평균 Tmax는 0.09 ±0.01 시간 (약 5.4분)이다. 또한, 리피테그라스트는 혈장으로부터 신속히 제거되어, 투여 후 30분까지만 측정이 가능하였다. 10일 동안 1일 2회 투여 시, 리피테그라스트의 전신 노출은 극도로 낮으며, Cmax=1.70 ±1.36 ng/ml 및 AUC_0-8hours = 0.69 ±0.47 ng·h/ml이다; 따라서 소실 반감기 (t½)를 정확히 산출할 수 없었고, 전체 혈장 약동학 프로파일에서 10일 동안 1일 2회 투여 시 전신 축적은 관찰되지 않았다.

② 분포

이 약은 인체 혈청 알부민에 대한 결합도가 높다 (평균 94.8 - 97.6%).

③ 대사

랫드, 개, 원숭이 및 인체 간세포에서의 시험관 내 ¹⁴C-리피테그라스트 (lifitegrast) 대사 시험 결과, 이 약은 CYP-매개 간 대사를 통해 대사되는 것으로 확인되었다.

④ 배설

비임상 시험에서, 대부분의 약물이 미변화체로, 대변 경로를 통해 배설되었다. 점안 투여 후 주요 배설 경로는 대변이었고, 투여 후 168시간까지 투여 방사성의 약 60%에 해당하였다. 뇨배설은 투여 방사성의 초대 2%에 해당하였다.

3) 임상 시험 정보

안구 건조 징후 및/또는 증상에 대한 이 약의 치료 효과는 4건의 12주, 무작위배정, 다기관, 이중눈가림, 위약-대조 시험을 통해 총 2,247명의 환자를 대상으로 평가되었다. 모든 시험에서, 대상자는 이 약 또는 위약에 1:1 비율로 무작위 배정되었다;

안구건조증 증상에 대한 효과

안구 건조 점수 (EDS)는 각 시험 방문 시, 대상자에 의해 시각 아날로그 척도 (VAS)를 이용하여 평가되었다 (0 = 불편감 없음, 100 = 불편감 최대). 평균 베이스라인 EDS는 40 - 70이었다. 모든 시험에서 제42일 및 84일째에 이 약에서 더 큰 폭의 EDS 감소가 관찰되었고; 제14일째 대부분의 대상자에서 개선이 나타났다. (표 1 참조).

표 1: 안구 건조증 환자 대상 12주 시험에서 위약 대비 안구 건조 점수(EDS)의 평균 변화 (SD) 및 치료 효과 차이.

시험 1

위약

(N = 58)

이 약

(N = 58)

^{차이 [1]}

(95% CI)

시험 2

위약

(N = 295)

이 약

(N = 293)

^{차이 [1]}

(95% CI)

베이스라인

51.8

 

(23.55)

51.6

 

(24.69)

 

 

베이스라인

41.6

 

(29.69)

40.2

 

(28.64)

 

 

제84일

-7.2

 

(25.29)

-14.4

 

(25.36)

-7.3

 

(-16.1, 1.4)

제84일

-11.2

 

(28.78)

-15.2

 

(31.48)

-4.7

 

(-8.9, -0.4)

시험 3

위약

(N = 360)

이 약

(N = 358)

^{차이 [1]}

(95% CI)

시험 4

위약

(N = 356)

이 약

(N = 355)

^{차이 [1]}

(95% CI)

베이스라인

69.2

 

(16.76)

69.7

 

(16.95)

 

 

베이스라인

69.0

 

(17.08)

68.3

 

(16.88)

 

 

제84일

-22.8

 

(28.60)

-35.3

 

(28.40)

-12.3

 

(-16.4,

 

-8.3)

제84일

-30.5

 

(28.03)

-37.7

 

(28.91)

-7.5

 

(-11.6,

 

-3.5)

[1] 시험1에서 베이스라인 수치 보정된 ANCOVA 모형, 시험 2-4에서 베이스라인 수치와 무작위배정 층화 인자 보정된 ANCOVA 모형에 기반. 모든 무작위배정 및 치료 환자가 분석에 포함되었고, 결측 자료는 최종 입수 자료로 대체되었다. 시험 1에서, 베이스라인 수치가 확인되지 않은 한 명의 이 약 투여 대상자가 분석에서 제외되었다.

안구건조증 징후에 대한 효과

하각막 형광 염색 점수 (ICSS) (0 = 염색되지 않음, 1 = 적은/드문 점상 병변, 2 = 구분되며 셀 수 있는 병변, 3 = 셀 수 없이 매우 많은 병변 그러나 합착되지는 않음, 4 = 병변이 합착됨)를 각 시험 방문에 기록하였다. 평균 베이스라인 ICSS는 시험 1과 2에서 약 1.8이었고, 시험 3, 및 4에서 2.4였다. 4건의 시험 중 3건에서 제84일째에 이 약에서 더 큰 폭의 ICSS 감소가 관찰되었다 (표 2 참조).

표 2: 안구 건조증 환자 대상 12-주 시험에서 하각막 염색 점수(ICSS) 의 위약 대비 평균 변화 (SD) 및 치료 효과 차이

시험1

위약

(N = 58)

이 약

(N = 58)

^{차이 [1]}

(95% CI)

시험2

위약

(N = 295)

이 약

(N = 293)

^{차이 [1]}

(95% CI)

베이스라인

1.65

(0.513)

1.77

(0.515)

 

베이스라인

1.81

(0.599)

1.84

(0.597)

 

제84일

0.38

(0.785)

0.04

(0.745)

-0.25

(-0.50,

-0.00)

제84일

0.17

(0.819)

-0.07

(0.868)

-0.23

(-0.36,

-0.10)

시험3

위약

(N = 360)

이 약

(N = 358)

^{차이 [1]}

(95% CI)

시험4

위약

(N = 356)

이 약

(N = 355)

^{차이 [1]}

(95% CI)

베이스라인

2.40

(0.722)

2.39(0.763)

 

베이스라인

2.46

(0.746)

2.46

(0.681)

 

제84일

-0.71

(0.943)

-0.73

(0.926)

-0.03

(-0.16,

0.10)

제84일

-0.63

(0.911)

-0.80

(0.939)

-0.17

(-0.30,

-0.03)

[1] 시험1에서 베이스라인 수치 보정된 ANCOVA 모형, 시험 2-4에서 베이스라인 수치와 무작위배정 층화 인자 보정된 ANCOVA 모형에 기반. 모든 무작위배정 및 치료 환자가 분석에 포함되었고, 결측 자료는 최종 입수 자료로 대체되었다. 시험 1에서, 베이스라인 수치가 확인되지 않은 한 명의 이 약 투여 대상자가 분석에서 제외되었다.

4) 독성시험 정보

발암성 시험

이 약의 점안 후 전신 노출(Systemic exposure) 가능성이 낮으므로, 이 약의 발암성에 대한 동물에서의 장기 시험은 수행되지 않았다.

유전독성 시험

이 약은 In vitro 복귀돌연변이시험(Ames assay)에서 유전독성이 나타나지 않았다. 또한 포유동물세포(Chinese hamster ovary cells)를 이용한 In vitro 염색체 이상시험에서 (Chromosomal aberration assay) 독성이 나타나지 않았다.

생식발생독성 시험

이 약을 랫트에 정맥으로 10mg/kg/일 용량으로 투여 시 착상 실패 증가가 나타났고, 30mg/kg/일의 용량에서는 태자 골격 기형이 관찰되었다. 해당 용량은 혈장 AUC 값을 기반으로 하였을 때 임상 용량과 비교시 각각 460배, 5,400배의 안전역이 있었다.

이 약을 토끼에 정맥 투여하였을 때, 가장 낮은 용량인 3mg/kg/일 및 가장 높은 용량인 30mg/kg/일에서 배꼽탈장이 관찰되었다.