알룬브릭정30밀리그램

역형성 림프종 인산화효소 (ALK) 양성 진행성 또는 전이성 비소세포성폐암 환자의 치료

1. ALK 검사

이 약을 투여하고자 하는 경우, 치료 시작 전에 ALK 양성 상태를 평가해야 한다. ALK 양성 진단 시험은 식품의약품안전처에서 동 의약품의 사용에 적합하게 허가된 체외진단용 의료기기를 사용하여 평가한다.

ALK 양성 비소세포폐암의 평가는 활용되는 특정 기술에 대해 숙련도가 입증된 실험실에서 검사가 이루어져야 한다.

2. 권장용량

이 약에 대해 권장되는 용량 및 용법은 다음과 같다:

• 처음 7일 동안 90 mg 1일 1회 경구투여;

• 처음 7일 동안의 내약성이 좋은 경우, 용량을 180 mg 1일 1회로 증량한다.

질병이 진행되거나 관리 불가능한 독성이 발생될 때까지 이 약의 투여를 지속한다.

이상반응이 아닌 다른 이유로 14일 이상 이 약의 투여를 중단한 경우, 이전의 용량으로 증량하기 전에 90 mg 1일 1회 7일동안 투여로 치료를 재개한다.

이 약은 음식과 함께 또는 공복 상태에서 투여가 가능하다. 정제를 부수거나 씹어서는 안 되고, 그대로 삼켜야 한다.

이 약의 투여를 빠트리거나 복용 후 구토하더라도 추가 용량을 투여해서는 안 되며, 계획된 다음 투여시간에 해당 용량을 복용해야 한다.

3. 용량조절

이 약의 용량 감량은 표 1에 요약되어 있다.

표 1: 권장 용량 조절 수준

용량

감량 단계

1차 감량

2차 감량

3차 감량

90 mg 1일 1회

60 mg 1일 1회 투여

영구 중지

해당 없음

180 mg 1일 1회

120 mg 1일 1회 투여

90 mg 1일 1회 투여

60 mg 1일 1회 투여

이상반응으로 용량을 감량한 이후, 이 약을 증량하면 안 된다. 환자가 60 mg 1일 1회 용량에 내약성이 없다면 투여를 영구 중단한다.

이상반응 관리를 위한 이 약의 용량조절 관련 권고사항은 표 2에 요약되어 있다.

표 2: 이상반응에 대한 권장 용량 조절에 대한 권고사항

이상반응

중증도*

용량 변경

간질성 폐질환

(ILD, Interstitial Lung Disease)

/폐렴

1등급

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이내에 발생한 경우 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개하며, ILD/폐렴이 의심되는 경우 용량을 180 mg으로 증량해서는 안 된다.

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이후에 발생한 경우 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

-ILD/폐렴이 재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

2등급

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이내에 발생한 경우 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하며, ILD/폐렴이 의심되는 경우 용량을 증량해서는 안 된다.

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이후에 발생한 경우 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. ILD/폐렴이 의심되는 경우 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로; 그렇지 않은 경우, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

-ILD/폐렴이 재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

3등급 또는 4등급

이 약의 투여를 영구 중단한다.

고혈압

3등급 고혈압 (SBP ≥ 160 mmHg 또는 DBP ≥ 100 mmHg, 의학적 중재 요구, 항고혈압제 2개 이상 투여, 또는 이전보다 집중적 치료 요함)

-이 약의 투여를 보류하고 고혈압이 1등급(SBP<140 mmHg 및 DBP<90 mmHg) 이하로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 보류하고 고혈압이 1등급 이하로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 영구 중단한다.

4등급 고혈압 (생명을 위협하는 결과를 초래, 긴급한 중재 요구됨)

-이 약의 투여를 보류하고 고혈압이 1등급(SBP<140 mmHg 및 DBP<90 mmHg) 이하로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 영구 중단한다.

-4등급 고혈압이 재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

서맥

(분당심박수<60bpm)

증상성 서맥

-무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.

-서맥의 원인이 되는 병용약물이 확인되어 이 병용약물을 투여 중단하거나 용량 조절한 경우, 무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복되면 동일한 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.

-서맥의 원인이 되는 병용약물이 확인되지 않거나, 원인이 되는 병용약물을 투여 중단하거나 용량 조절하지 않은 경우, 무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복되면 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

생명을 위협하는 결과를 초래, 긴급한 중재 요구됨

-원인이 되는 병용약물이 확인되지 않은 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

-원인이 되는 병용약물이 확인되어 이 약물을 중단하거나 용량을 조절한 경우, 무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복되면 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하고, 임상적 필요에 따라 자주 모니터링 한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

시각장애

2등급 또는 3등급

이 약의 투여를 보류하고 1등급 또는 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

4등급

이 약의 투여를 영구 중단한다.

크레아틴

인산분해효소(CPK)상승

2등급 이상의 근육통 또는 근육 약화를 동반한 3등급 또는 4등급 CPK 상승 (>5.0 × ULN)

이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤2.5×ULN) 이하의 CPK 상승 수준 또는 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

2등급 이상의 근육통 또는 근육 약화를 동반한 3등급 또는 4등급 CPK 상승이 재발한 경우, 이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤ 2.5 × ULN) 이하의 CPK 상승 수준 또는 기저 상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

리파아제

또는

아밀라제 상승

3등급 리파아제 또는 아밀라제 상승

(>2.0 × ULN)

이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤1.5×ULN) 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

4등급 리파아제 또는 아밀라제 상승

(>5.0 x ULN) 또는

3등급 상승의 재발

이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤1.5×ULN) 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

고혈당증

3등급(>250 mg/dL

또는>13.9 mmol/L)

또는 그 이상

최적의 의학적 조치에도 고혈당증이 적절하게 조절되지 않는 경우 적절히 조절될 때까지 이 약의 투여를 보류하고, 표 1에 따라 다음 단계로 감량을 고려하거나, 이 약의 투여를 영구 중단한다.

간독성

3등급 이상 (>5 x ULN)으로 ALT 또는 AST가 상승하고, 동시에 1등급 이하 (≤2 x ULN)로 총 빌리루빈이 상승

-이 약의 투여를 보류하고, ALT 또는 AST가 기저상태 또는 1등급 이하 (≤3 × ULN)로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

2등급 이상 (>3 x ULN)으로 ALT 또는 AST가 상승하고, 동시에 2등급 이상 (>2 x ULN)으로 총 빌리루빈이 상승 (담즙 정체나 용혈은 없음)

-이 약의 투여를 영구 중단한다.

기타 이상반응

3등급

-이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 중단한다.

4등급

-1차 발생: 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 영구 중단한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

bpm = 분당 심박수; DBP = 이완기 혈압; SBP = 수축기 혈압; ULN = 정상 범위 상한 값

ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase

*미국 국립 암연구소의 이상반응 표준용어기준. 버전 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4)에 의거한 등급 분류 따름

4. 간장애 환자의 용량변경

경증 간장애 (Child‑Pugh Class A) 또는 중등증 간장애 (Child‑Pugh Class B) 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 (Child‑Pugh Class C) 환자에서 이 약은 처음 7일 동안 60 mg 1일 1회의 감량된 용량으로 시작한 후, 120 mg 1일 1회로 투여하도록 권장된다.

5. 신장애 환자의 용량변경

경증 또는 중등증 신장애 (추정 사구체여과율 (eGFR) ≥ 30 mL/min) 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 (eGFR < 30 mL/min) 환자에서 이 약은 처음 7일 동안 60 mg 1일 1회의 감량된 용량으로 시작한 후, 90 mg 1일 1회로 투여하도록 권장된다. 중증 신장애 환자는 처음 1주 동안 간질성 폐질환/폐렴을 암시할 수 있는 새로운 호흡기 증상 (예: 호흡곤란, 기침 등)의 발생 또는 악화를 면밀하게 모니터해야 한다.

6. CYP3A 억제제에 대한 용량변경

이 약의 치료 중 강력한 CYP3A 억제제의 병용투여를 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 1일 1회 투여용량을 약 50% (180 mg → 90 mg 또는 90 mg → 60 mg) 감량한다. 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 강력한 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

이 약의 치료 중 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여는 피해야 한다. 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 투여용량을 약 40% (예, 180 mg → 120 mg, 120 mg → 90 mg 또는 90mg → 60mg) 감량한다. 중등도 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 중등도 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

1) 간질성폐질환(ILD)/폐렴

이 약을 투여한 환자에서 간질성폐질환(ILD)/폐렴과 같은 이상반응을 포함하여 중증의, 생명을 위협하는, 치명적인 폐 이상반응이 발생할 수 있다.

대부분의 폐 이상반응은 치료 후 처음 7일 이내에 관찰되었다. 1-2등급 폐 이상반응은 투여중단 또는 용량변경에 따라 소실되었다. 연령이 증가될수록 그리고 크리조티닙 최종 투여 후 이 약의 최초 투여사이의 기간이 짧을수록 (7일 미만) 이러한 폐 이상반응의 발생률이 높았다. 이러한 요인들은 이 약의 치료 시작 시 고려되어야 한다. 간질성폐질환 또는 약인성 간질성폐렴 병력이 있는 환자는 허가용 임상에서 제외되었다.

일부 환자가 이 약의 투여 이후에 간질성폐렴을 경험하였다. 특히, 치료 후 첫 1주 동안 새로 발생하거나 악화된 호흡기 증상(호흡곤란, 기침, 등)이 있는지 모니터링 해야 한다. 호흡 증상이 악화된 환자에서는 간질성폐렴인지 즉시 검사해야 한다. 간질성폐렴이 의심되는 경우 이 약의 투여를 보류하고, ILD/폐렴 또는 호흡기 증상의 다른 원인(폐 색전증, 종양의 진행, 및 감염성 폐렴)에 대해 즉시 평가를 실시한다. 그에 따라 용량을 변경해야 한다.

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

1) 안전성 프로파일 요약

이 약을 권장용량으로 투여한 환자에게 보고된 가장 흔한 이상반응(≥ 25%)은 AST증가, CPK증가, 고혈당증, 리파아제 증가, 고인슐린혈증, 설사, ALT 증가, 아밀라제 증가, 빈혈, 오심, 피로, 저인산혈증, 림프구수 감소, 기침, 알칼리성 인산분해효소 증가, 발진, APTT 증가, 근육통, 두통, 고혈압, 백혈구수 감소, 호흡곤란 및 구토이다.

이 약을 권장용량으로 투여한 환자에게 종양의 진행과 관련된 증상 이외의 가장 흔하고 중대한 이상반응(≥ 2%)은 폐렴, 간질성폐렴, 호흡곤란 및 발열이다.

2) 이상반응 표

아래는 다음의 세 가지 임상시험에서 이 약을 권장용량으로 투여받은 환자에 대한 노출을 반영한 자료이다:

ALTA 1L (Study 301): 이전에 ALK 억제제로 치료받은 적이 없는 진행성 ALK 양성 비소세포성폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 무작위배정, 공개, 다기관 3상 임상시험 (N=136),

ALTA (Study 201): 이전에 크리조티닙으로 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 무작위, 공개, 다기관 2상 임상시험 (N=110),

Study 101: 진행된 악성 종양 환자를 대상으로 한 1/2상 용량 증가/확장, 공개, 다기관 임상시험 (N=28)

이 시험들에서 이 약을 권장용량으로 투여받은 환자의 노출기간 중앙값은 21.8개월이었다.

표 3 에는 보고된 이상반응이 신체기관 및 빈도 별로 요약되어 있으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100). 각 빈도 분류 내에서 이상반응은 빈도순으로 나열되었다.

표 3: 이 약 180mg을 투여한 환자에서 발생한 이상반응(N=274) (이상반응 표준용어기준 (CTCAE) 버전 4.03에 따름)

신체기관

빈도분류

모든 등급

3-4등급

감염 및 기생충 감염

매우 흔하게

폐렴^a,b, 상기도감염

 

흔하게

 

폐렴^a

혈액 및 림프계 이상

 

매우 흔하게

빈혈, 림프구수 감소, APTT 증가, 백혈구수 감소, 호중구수 감소,

림프구수 감소

흔하게

혈소판수 감소

APTT 증가, 빈혈

흔하지 않게

 

호중구수 감소

대사 및 영양 이상

매우 흔하게

고혈당증, 고인슐린혈증^c, 저인산혈증, 저마그네슘혈증, 고칼슘혈증, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 식욕감퇴

 

흔하게

 

저인산혈증, 고혈당증,

저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 식욕감퇴

정신이상

흔하게

불면증

 

신경계 이상

매우 흔하게

두통^d, 말초 신경병증^e, 어지럼증

 

흔하게

기억상실, 미각이상

두통^d, 말초 신경병증^e

흔하지 않게

 

어지러움

눈의 이상

매우 흔하게

시각장애^f

 

흔하게

 

시각장애^f

심장 이상

흔하게

서맥^g, 심전도 QT 간격연장, 빈맥^h, 심계항진

심전도 QT 간격연장

흔하지 않게

 

서맥^g

혈관 이상

매우 흔하게

고혈압ⁱ

고혈압ⁱ

호흡, 흉부, 종격동 이상

매우 흔하게

기침, 호흡곤란^j

 

흔하게

폐렴^k

폐렴^k, 호흡곤란^j

소화기계 이상

매우 흔하게

리파아제 증가, 설사, 아밀라제 증가, 오심, 구토, 복통^l, 변비, 구내염^m

리파아제 증가

흔하게

구강건조, 소화불량, 고창

아밀라제 증가, 오심, 복통^l, 설사

흔하지 않게

췌장염

구토, 구내염^m, 소화불량, 췌장염

간담도 이상

매우 흔하게

AST 증가, ALT 증가

알칼리성 인산분해효소 증가

 

흔하게

혈중 젖산 탈수소효소 증가, 고빌리루빈혈증

ALT 증가, AST 증가,

알칼리성 인산분해효소 증가

흔하지 않게

 

고빌리루빈혈증

피부 및 피하조직 이상

매우 흔하게

발진ⁿ, 가려움증^o

 

흔하게

피부건조, 광민감성 반응^p

발진ⁿ, 광민감성 반응^p

흔하지 않게

 

피부건조,

가려움증^o

근골격 및 결합조직 이상

매우 흔하게

혈중 CPK 증가, 근육통^q, 관절통

혈중 CPK 증가

흔하게

근골격 흉통, 사지통증, 근골격 경직

 

흔하지 않게

 

사지통증, 근골격 흉통, 근육통^q

신장 및 비뇨기계 이상

매우 흔하게

혈중 크레아티닌 증가

 

전신이상 및 투여부위상태

매우 흔하게

피로^r, 부종^s, 발열

 

흔하게

비심인성 흉통, 흉부 불편감, 통증

피로^r

흔하지 않게

 

발열, 부종^s, 비심인성 흉통

임상검사치 이상

흔하게

혈중 콜레스테롤 증가^t

체중 감소

 

흔하지 않게

 

체중 감소

^a 비정형 폐렴, 폐렴, 흡인성 폐렴, 녹농균 폐렴, 하기도 감염, 바이러스성 하기도 감염, 폐 감염 포함

^b 5등급 이상반응 포함

^c 등급에 대해 해당사항 없음

^d 두통, 동성 두통(sinus headache), 두부 불편함, 편두통, 긴장성 두통 포함

^e 지각이상, 말초감각신경병증, 감각장애, 감각과민증, 지각감퇴, 신경통, 말초 신경병증, 신경독성, 말초 운동신경병증, 다발신경병증, 작열감, 대상포진후 신경통 포함

^f 시각 깊이 지각 변화, 백내장, 후천성 색맹, 복시, 녹내장, 안압 증가, 황반부종, 눈부심, 광시증, 망막부종, 시야흐림, 시력감소, 시야결손, 시각손상, 유리체 박리, 유리체 부유물, 일과성 흑암시 포함

^g 서맥, 동성 서맥 포함

^h 동성 빈맥, 빈맥, 심방빈맥, 심박수 증가 포함

ⁱ 혈압 상승, 이완기 고혈압, 고혈압, 수축기 고혈압 포함

^j 호흡곤란, 운동성 호흡곤란 포함

^k 간질성 폐질환/폐렴 포함

^l 복부 불편감, 복부 팽만, 복통, 하복부통증, 상복부통증, 상복부 불편감 포함

^m 아프타 구내염, 구내염, 아프타 궤양, 구강 궤양, 구강 점막 물집 포함

ⁿ 여드름모양 피부염, 홍반, 박탈성 발진, 발진, 홍반성 발진, 반점성 발진, 반점구진상 발진, 구진상 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 피부염, 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염, 전신 홍반, 모낭성 발진, 두드러기, 약물 발진, 독성 피부 발진 포함

^o 가려움증, 알레르기성 가려움증, 전신성 가려움증, 음부 가려움증, 외음질 가려움증 포함

^p 광민감성 반응, 다형광발진, 일광성 피부염 포함

^q 근골격 통증, 근육통, 근육 연축, 근육 압박감, 근육 경련, 근골격 불편함 포함

^r 무력증, 피로 포함

^s 안검 부종, 안면 부종, 말초 부종, 안와주위 부종, 안면 종창, 전신 부종, 말초 종창, 혈관 부종, 입술 종창, 안와 주위 종창, 피부 종창, 안검 종창 포함

^t 혈중 콜레스테롤 수치 증가, 고콜레스테롤혈증 포함

^†이화학검사 및 혈액학검사의 검사치 변화와 관련된 ADR 용어의 빈도는 기저상태로부터 실험실적 검사치 변화 이상의 빈도에 근거하여 결정

 

ALTA3

ALTA3 (Study 3001): 이전에 크리조티닙으로 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포성폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 무작위배정, 공개, 다기관 3상 임상시험 (N=248)

이 시험에서 이 약을 권장용량으로 투여받은 환자의 노출기간 중앙값은 12.9개월이었다.

이 약의 투여 후 가장 빈번하게(≥20%) 보고된 이상반응은 혈중 CPK 증가(71.2%), AST 증가(56.0%), ALT 증가(43.2%), 고혈압(29.6%), 리파아제 증가(22.4%), 빈혈(20.8%)이었다. 가장 빈번하게(≥2%) 보고된 3-4등급 이상반응은 혈중 CPK 증가(26.4%), 리파아제 증가(7.2%), 아밀라제 증가(5.6%), 고혈압(5.6%), ALT 증가(3.2%)였다.

ALTA3에서 관찰된 안전성 자료는 표 3에서 요약된 바와 같이 이 약에 대해 이미 알려지고 확립된 안전성 프로파일과 일치하였으며, 새로운 안전성 문제 또는 위험성은 보고되지 않았다.

선정된 이상반응에 대한 개요

폐 이상반응

ALTA 1L에서, 환자의 2.9%가 치료 초기에 (8일 이내) 어떠한 등급이든 간질성폐질환/폐렴을 경험하였고, 환자의 2.2%가 3-4등급 간질성폐질환/폐렴을 경험하였다. 치명적인 간질성폐질환/폐렴은 발생하지 않았다. 또한, 환자의 3.7%가 치료 후기에 폐렴을 경험하였다.

ALTA에서 환자의 6.4%가 치료 초기에 (9일 이내, 발현 중앙값: 2일) 간질성폐질환/폐렴, 폐렴 및 호흡곤란을 포함하는 폐 이상반응을 경험하였다. 환자의 2.7%는 3-4등급의 폐 이상반응을 경험하였고, 1 명 (0.5%)이 치명적인 폐렴을 경험하였다. 1-2등급 폐 이상반응이 발생된 후, 이 약의 투여를 중지한 다음 재개하거나 용량을 감량시켰다. 또한, 치명적인 증례 3례 (저산소증, 급성 호흡곤란증후군 및 폐렴)을 포함하여 초기 폐 이상반응도 환자에 대한 용량증량 시험에서 발생되었다 (N=137) (Study 101).

또한, ALTA에서 환자의 2.3%가 치료 후기 간질성폐렴을 경험하였고 2명은 3등급 간질성폐렴을 경험하였다.

고령자

65세 이상 환자의 10.1%가 초기 폐 이상반응을 경험하였으며 65세 미만의 환자의 3.1%가 초기 폐 이상반응을 경험하였다.

고혈압

고혈압은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 30%에서 보고되었고, 11%는 3등급 고혈압을 경험하였다. 고혈압에 대한 용량감량은 180 mg 투여한 환자의 1.5%에서 발생되었다. 모든 환자에서 평균 수축기 및 이완기 혈압은 시간 경과에 따라 증가되었다.

서맥

서맥은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 8.4%에서 보고되었다.

이 약 180 mg을 투여한 환자의 8.4%에서 심박수<50 bpm이 보고되었다.

시각장애

시각장애 이상반응은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 14%에서 보고되었다. 이 가운데, 황반부종 및 백내장을 포함하는 3등급 이상반응 3개 (1.1%)가 보고되었다.

시각장애에 대한 용량감량은 이 약 180 mg을 투여한 환자 중 2명 (0.7%)에서 발생되었다.

말초신경병증

말초신경병증 이상반응은 180 mg 을 투여한 환자 중 20%에서 보고되었다. 모든 말초신경병증 이상반응의 33%는 소실되었다. 말초신경병증 이상반응의 지속기간 중간 값은 6.6개월, 최대 지속기간은 28.9개월이었다.

크레아티닌 인산분해효소 (CPK) 상승

ALTA 및 ALTA 1L에서, CPK 상승이 이 약 180 mg을 투여한 환자의 64%에서 보고되었다. 3-4등급 CPK 상승 발생률은 18%였다. CPK 상승 발현시간의 중간값은 28일 이었다.

CPK 상승에 대한 용량감량은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 10%에서 발생되었다.

췌장효소 상승

아밀라제 및 리파아제 상승은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 47% 및 54%에서 보고되었다. 3등급 및 4등급으로의 상승에 대한 발생률은 아밀라제 및 리파아제에 대해 각각 7.7% 및 15%였다. 아밀라제 상승 및 리파아제 상승 발현시간의 중앙값은 각각 16일과 29일이었다.

리파아제 및 아밀라제 상승에 대한 용량감량은 180 mg 투여 군의 각각 4.7% 및 2.9%에서 발생되었다.

간효소 상승

이 약 180mg 을 투여한 환자의 각 49%, 68%에서 ALT와 AST 상승이 보고되었다. 3등급과 4등급 상승의 경우 ALT, AST 각 4.7%, 3.6% 발생되었다.

ALT 및 AST 상승에 대한 용량감량은 180 mg을 투여한 환자의 0.7%와 1.1%에서 각각 보고되었다.

고혈당증

환자의 61%가 고혈당증을 경험하였다. 3등급 고혈당증은 환자의 6.6%에서 발생되었다.

고혈당증으로 인한 용량감량을 경험한 환자는 없었다.

광민감성 및 광피부염

7개의 임상시험로부터 이 약을 각기 다른 용량으로 복용한 환자 804명의 자료를 분석한 결과, 환자의 5.8%에서 광민감성 및 광피부염이 보고되었고, 3~4등급의 광민감성 및 광피부염은 환자의 0.7%에서 발생하였다. 용량 감량은 환자의 0.4%에서 발생하였다.

1) 고혈압

이 약을 투여한 환자에서 고혈압이 발생하였다.

이 약을 투여하는 동안 혈압을 정기적으로 모니터링해야 한다. 고혈압은 혈압 조절에 대한 표준 가이드라인에 따라 치료해야 한다. 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 의약품과의 병용투여가 불가피한 경우, 환자에서 심박수를 더 자주 모니터링해야 한다. 중증의 고혈압(≥ 3등급)에 대해, 고혈압이 1등급 또는 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다. 그에 따라 용량을 조절해야 한다.

2) 서맥

이 약을 투여한 환자에서 서맥이 발생하였다. 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 다른 약물과 이 약을 병용 투여할 경우 주의를 기울여야 한다. 심박수와 혈압을 정기적으로 모니터링 해야 한다.

증상성 서맥이 발생된 경우, 이 약의 치료를 보류하고 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 약물의 병용투여를 검토한다. 회복되면, 그에 따라 용량을 조절해야 한다. 생명을 위협하는 서맥이 발생된 경우, 원인성 병용약물이 확인되지 않거나 재발한 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

3) 시각장애

이 약을 투여한 환자에서 시각장애가 발생하였다. 환자에게 시각관련 증상을 보고하도록 권고해야 한다. 중증의 새로운 시각 증상이 발생하거나 악화된 환자는 안과검진 및 용량감량을 고려해야 한다.

4) 크레아티닌 인산분해효소(CPK) 상승

이 약을 투여한 환자에서 CPK 상승이 발생하였다. 환자에게 이유가 밝혀지지 않은 근육 동통, 압통 또는 무력이라도 이를 보고하도록 권고해야 한다. 이 약을 투여하는 동안 CPK 수치를 정기적으로 모니터링 해야 한다. CPK 상승의 중증도에 따라, 그리고 근육통이나 근육 약화와 관련되어 있는 경우, 이 약의 투여를 보류하고 적절하게 용량을 조절해야 한다.

5) 췌장효소 상승

이 약을 투여한 환자에서 아밀라제 및 리파아제 상승이 발생하였다. 이 약을 투여하는 동안 리파아제 및 아밀라제를 정기적으로 모니터링 해야 한다. 실험실 검사치 이상의 중증도에 따라, 이 약의 투여를 보류하고 적절하게 용량을 조절해야 한다.

6) 간독성

이 약을 투여한 환자에서 간 효소(아스파라진산 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소) 및 빌리루빈 상승이 발생하였다. 이 약의 투여 전 및 치료 후 첫 3개월동안 2주마다 AST, ALT 및 총 빌리루빈을 포함한 간 기능을 평가해야 한다. 이후 정기적으로 모니터링 해야한다. 실험실 검사치 이상의 중증도에 따라, 이 약의 투여를 보류하고, 적절하게 용량을 조절해야 한다.

7) 고혈당증

이 약을 투여한 환자에서 혈청 혈당 상승이 나타났다. 이 약의 투여 시작 전에 공복 혈청 혈당을 평가해야 하며, 이후 주기적으로 모니터링 해야 한다. 필요시 혈당저하제로 치료를 시작하거나 최적화해야 한다. 최적의 의학적 관리에도 고혈당증이 적절하게 조절되지 못하는 경우, 적절히 조절될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다. 회복되면 이 약의 용량 감량*을 고려하거나 영구적으로 투여 중단할 수 있다.

*용량 감량은 용법용량의 표 1을 따른다.

8) 피임

가임기 여성에게 이 약의 투여 중과 마지막 투여 후 최소 4개월 동안은 효과적인 비호르몬 피임방법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성의 남성 파트너에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안은 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

9) 광민감성 및 광피부염

이 약으로 치료받는 환자에서 햇빛에 의한 광민감성 반응이 발생하였다. 이 약을 복용하는 동안, 그리고 치료 중단 후 최소 5일동안은 장시간의 햇빛 노출을 피하도록 환자에게 조언해야 한다. 외출시, 환자에게 모자와 보호복을 착용하고, 잠재적인 일광 화상으로부터 보호하기 위해 자외선A 및 자외선B차단제와 립밤(SPF ≥30)를 사용하도록 조언해야 한다. 중증의 광민감성 반응(3등급이상)의 경우, 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류하고, 적절하게 용량을 조절해야 한다.

10) 이 약은 정제 당 1mmol(23mg) 미만의 나트륨을 함유한다.

1) 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 약물

CYP3A 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 CYP3A4/5의 기질인 것으로 제시되었다. 건강한 시험대상자에서 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸 200 mg 1일 2회 투여와 이 약 90 mg 단 회 투여를 병용하였을 때 90 mg 단독투여에 비해 이 약의 C_max는 21%, AUC_0-INF는 101%(2배), AUC_0-120는 82%(<2배) 증가하였다. 이 약은 강력한 CYP3A 억제제 [특정 항바이러스제(예: 인디나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어), 마크로라이드계 항생제(예: 클래리스로마이신, 텔리스로마이신, 트롤레안도마이신), 항진균제(예: 케토코나졸, 보리코나졸), 네파조돈이 포함되지만 이로 제한되지 않음]의 병용투여는 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 1일 1회 투여용량을 약 50%(180 mg → 90 mg 또는 90 mg → 60 mg) 감량한다. 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 강력한 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

생리학적 기반 약물동태 모델에 의한 시뮬레이션 결과, 중등도 CYP3A 억제제 (예: 딜티아젬과 베라파밀)는 이 약의 AUC를 약 40% 증가시킬 수 있다. 이 약은 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여는 피해야 한다. 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 투여용량을 약 40%(예, 180 mg → 120 mg, 120 mg → 90 mg 또는 90mg → 60mg) 감량한다. 중등도 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 중등도 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

자몽 또는 자몽주스도 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 피해야 한다.

CYP2C8 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 CYP2C8의 기질인 것으로 제시되었다. 건강한 시험대상자에서 강력한 CYP2C8 억제제인 겜피브로질 600 mg 1일 2회 투여와 이 약 90 mg 단 회 투여를 병용하였을 때 90 mg 단독투여에 비해 이 약의 C_max는 41%, AUC_0-INF는 12%, AUC_0-120는 15% 감소하였다. 이 약의 약동학에 대한 겜피브로질의 영향은 임상적으로 유의미하지 않으며, 노출량 감소에 대한 기저 작용기전은 알려져 있지 않다. 강력한 CYP2C8 억제제와 병용투여 시 용량조절은 요구되지 않는다.

P-gp 및 BCRP 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 유출 수송체 P-당단백질(P-gp)과 유방암내성단백질(BCRP)의 기질인 것으로 제시되었다. 이 약의 용해도와 투과성이 높으므로, P-gp 및 BCRP를 억제할 경우 이 약의 전신 노출량에 대해 임상적으로 유의미한 변화가 발생될 것으로 예상되지 않았다. P-gp 및 BCRP 억제제와 병용투여 시 이 약에 대해 용량조절은 요구되지 않는다.

2) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약물

CYP3A 유도제

건강한 시험대상자에서 강력한 CYP3A 유도제인 리팜피신 600 mg 1일 1회 투여와 이 약 180 mg 단회 투여를 병용하였을 때 이 약 180 mg 단독투여에 비해 C_max는 60%, AUC_0-INF는 80%(5배), AUC_0-120는 80%(5배) 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(리팜피신, 카바마제핀, 페니토인, 리파부틴, 페노바르비탈, 성요한풀이 포함되지만 이로 제한되지 않음)의 병용투여는 피해야 한다.

생리학적 기반 약물동태 모델에 의한 시뮬레이션 결과, 중등도 CYP3A 유도제는 이 약의 AUC를 약 50% 감소시킬 수 있다. 이 약과 중등도 CYP3A 유도제(에바피렌즈, 모다피닐, 보센탄, 에트라비렌, 나프실린이 포함되지만 이로 제한되지 않음)의 병용투여는 피해야 한다. 중등도 CYP3A 유도제와의 병용투여가 불가피한 경우, 현재 내약성이 있는 이 약의 용량으로 7일 투여 후, 30mg 씩 증량할 수 있고, 중등도 CYP3A 유도제 시작 전 내약성을 보인 이 약 용량의 최대 2배까지 가능하다. 중등도 CYP3A 유도제를 중단한 후, 이 약은 중등도 CYP3A 유도제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

3) 이 약에 의해 혈장 농도가 변할 수 있는 약물

CYP3A 기질

간세포에 대한 In vitro 시험에서, 이 약은 CYP3A의 유도제인 것으로 제시되었다. 암환자에서 이 약 180mg의 반복투여와 민감한 CYP3A 기질인 미다졸람 3mg의 단회투여를 병용하였을 때, 미다졸람 3mg 단독투여에 비해 미다졸람의 C_max가 16%, AUC_0-INF는 26%, 그리고 AUC_0-last는 30%가 감소하였다. 이 약은 CYP3A에 의해 주로 대사되는 병용 투여된 약물의 혈장 수치를 감소시킨다. 그러므로, 치료범위가 좁은 CYP3A 기질 (예: 알펜타닐, 펜타닐, 퀴니딘, 사이클로스포린, 시롤리무스, 타크롤리무스)은 유효성이 감소될 수 있으므로 이 약과의 병용투여는 피해야 한다.

이 약은 CYP3A의 유도의 작용 기전과 동일한 기전 (예: pregnane X 수용체 활성화)을 통해 다른 효소 및 수송체 (예: CYP2C, P-gp)를 유도할 수 있다.

4) 수송체 기질

P-gp (예: 디곡신, 다비가트란, 콜키신, 프라바스타틴), BCRP (예: 메토트렉세이트, 로수바스타틴, 설파살라진), 유기양이온 수송체 1 (OCT1), 다제 및 독소 방출 단백질 (MATE1, MATE2K)의 기질과 이 약의 병용 투여 시 해당 기질의 혈장 농도가 증가될 수 있다. 치료범위가 좁은 해당 수송체의 기질 (예: 디곡신, 다비가트란, 메토트렉세이트)과 이 약을 병용투여할 경우 환자를 면밀하게 모니터링해야 한다.

1) 가임기 여성 및 남성

이 약으로 치료를 받고 있는 가임기 여성에게 임신하지 않도록 권고해야 하며 이 약으로 치료를 받고 있는 남성에게 치료 중 배우자를 임신시키지 않도록 권고해야 한다. 가임기 여성에게 이 약의 투여 중과 마지막 투여 후 최소 4개월 동안은 효과적인 비호르몬 피임방법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성의 남성 파트너에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안은 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

2) 임부에 대한 투여

이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 동물에 대한 시험에서 생식 독성이 확인되었다. 임부에 대해 이 약의 투여와 관련된 임상 자료는 없다. 모체의 임상적 상태로 인해 치료가 요구되는 경우를 제외하고 임신 중 이 약을 투여해서는 안 된다. 임신 중 이 약을 투여하거나 이 약을 투여하는 동안 환자가 임신한 경우, 환자에게 태아에 대한 잠재적인 위험에 대해 알린다.

3) 수유부에 대한 투여

이 약의 모유로의 분비 여부는 알려져 있지 않다. 가능한 자료로는 사람의 모유로 분비 가능성을 배제할 수 없다. 수유부에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 모유수유를 하지 않도록 권고한다.

4) 가임력

가임력에 대한 이 약의 영향과 관련하여 사용 가능한 사람에서의 데이터는 없다. 수컷 동물에 대한 반복독성시험 결과에 근거하여, 이 약은 남성에서 가임력을 감소시킬 수 있다. 이 결과와 사람의 가임력의 임상적 관련성은 알려지지 않았다.

18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 관련 자료는 없다.

65세 이상의 환자에서 이 약의 안전성과 유효성에 대한 제한적인 자료에 따르면, 고령의 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 85세 이상의 환자에 대한 자료는 없다.

이 약의 약동학은 간기능이 정상인 건강한 시험대상자 (N = 9)와 경증 (Child‑Pugh class A, N = 6), 중등증 (Child‑Pugh class B, N = 6) 또는 중증 (Child‑Pugh class C, N = 6) 간 장애 환자에서 조사하였다. 이 약의 약동학적 특성은 간기능이 정상인 건강한 시험대상자와 경증 (Child‑Pugh class A) 또는 중등증 (Child‑Pugh class B) 간 장애 환자 간에 비슷하였다. 비결합 AUC_0-INF는 간기능이 정상인 건강한 시험대상자에 비해 중증 (Child-Pugh class C) 간 장애 환자에서 37% 더 높았다.

집단약동학 분석 결과에 근거하여, 이 약의 약동학적 특성은 신기능이 정상인 환자와 경증 또는 중등증 (eGFR ≥ 30 mL/min) 신장애 환자에서 비슷하다. 약동학 연구에서, 비결합 AUC_0-INF는 신기능이 정상 (eGFR ≥ 90 mL/min, N = 8)인 환자에 비해 중증 신 장애 (eGFR < 30 mL/min, N = 6) 환자에서 94% 더 높았다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 제품 포장에 표시된 사용기한이 지난 약을 복용해서는 안 된다.