성분

릴피비린염산염아래 원료약품 및 분량에서 함량 확인

표시된 함량은 원문 수록값이며, 1회 복용량을 뜻하지 않습니다.

효능·효과

어떤 증상에 사용하는 약인가요?

항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 환자의 제 1형 인간면역결핍 바이러스 (HIV-1) 감염 치료를 위한 다른 항레트로바이러스제와의 병용요법

바이러스학적으로 억제되어 있고 (HIV-1 RNA < 50 copies/mL), 치료 실패 이력이 없으며 카보테그라비르 또는 릴피비린에 알려진 또는 의심되는 내성이 없는 성인 환자에서 HIV-1 감염의 단기 치료를 위한 카보테그라비르 정제와의 병용요법

- 장시간 작용형 카보테그라비르 주사와 릴피비린 주사 투여 전에 릴피비린의 내약성 평가를 위한 경구 도입요법

- 릴피비린과 카보테그라비르 주사요법을 일시적으로 대체하려는 환자에서의 경구 요법

복용법·사용법

연령, 1회 용량과 사용 간격을 확인하세요

이 약은 항상 다른 항레트로바이러스제와 병용투여하여야 한다.

성인

이 약의 권장용량은 1일 1회 1정이며 음식과 함께 복용한다.

1. 경구 도입요법

릴피비린 주사요법 시작 전, 릴피비린에 대한 내약성을 평가하기 위해 경구도입요법으로서 약 1개월 (최소 28일) 동안 이 약을 식사와 함께, 1일 1회 카보테그라비르정(30mg)과 병용투여한다. 자세한 내용은 릴피비린 주사의 허가사항을 참고한다.

2. 주사투여 대체요법

카보테그라비르와 릴피비린 주사요법을 일시적으로 경구요법으로 대체하는 경우에는 이 약을 식사와 함께 1일 1회 카보테그라비르 30mg 정제와 병용 투여해야 하며, 이는 1개월 주기 방문을 최대 2회 연속 대체 또는 2개월 주기 방문을 1회 대체할 수 있다. 자세한 내용은 릴피비린 주사의 허가사항을 참고한다.

3. 리파부틴 병용 투여를 위한 용량조절

이 약과 리파부틴을 병용투여 하는 환자는 이 약의 용량을 1일 1회 2정으로 증량하여 음식과 함께 복용한다. 리파부틴의 병용투여가 중단되면, 이 약의 용량을 1일 1회 1정 으로 감량하여 음식과 함께 복용한다.

복용시간

환자가 이 약의 복용 시간을 잊은 지 12시간 이내인 경우 가능한 신속하게 이 약을 음식과 함께 복용하고, 다음 예정된 복용시간(정기적)에 이 약을 복용한다. 이 약의 복용을 잊은 지 12시간이 지난 경우라면 복용하지 못한 용량을 복용하지 말고 정기적인 투약 일정을 지켜 다음번 복용시간에 이 약을 복용하도록 한다.

고령자

고령환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않다.(이 약의 임상시험에서 65세 이상의 고령자의 수는 충분하지 않았으므로 주의해야 한다.)

소아 (18세 미만)

18세 미만의 청소년 및 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으므로 투여를 권장하지 않는다.

간장애

경미하거나 중등도의 간 장애 환자(Child‑Pugh 점수 A 또는 B)에서 이 약의 용량 조절은 필요치 않다. 중증 간 장애 환자(Child‑Pugh 점수 C)에서 이 약은 연구된 바 없다.

신장애

신 장애 환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않다.

복용 전 주의사항

질환·연령·임신 등 내 상황과 함께 확인하세요

1. 경고

1) 릴피비린의 혈중 농도를 감소시킬 수 있는 약물과 병용투여시 주의해야 한다.

2) Torsade de Pointes의 위험이 있는 약물과 병용투여시 주의해야 한다.

3) 우울장애 : 중증 우울장애(우울한 기분, 우울증, 불쾌감, 주요 우울증, 기분 변화, 부정적 사고, 자살 시도, 자살관념)가 보고되었다. 중증 우울장애의 경우 즉각적인 의학적 평가를 권장한다.

4) 환자에서 면역 재구성 증후군이 나타날 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 릴피비린 및 이 약의 구성성분에 대하여 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자

3) 이 약과 병용할 경우, CYP3A를 유도시키거나 또는 위장 pH를 증가시켜서 릴피비린의 혈중 농도를 유의하게 낮춰, 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있는 다음과 같은 약물을 복용하고 있는 환자(해당 약물과의 병용 투여로 바이러스학적 반응이 소실됨에 따라 내성과 교차내성이 생길 가능성이 있음)(‘5. 상호작용’항 참조)

- 항경련제 : 카바마제핀, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인

- 항마이코박테리아제：리팜피신, 리파펜틴

- Proton pump 저해제 : 오메프라졸, 에스오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸

- 글루코코르티코이드제 : 1회 투여를 제외한 전신 덱사메타손 투여

- St John's wort(제절초)(Hypericum perforatum)

3. 이상반응

1) 임상시험에서 나타난 이상반응

안전성 평가는 이전에 항레트로바이러스 치료를 받지 않았던 HIV-1 감염 성인 피험자들을 대상으로 한 제 3상 시험 TMC278-C209 (ECHO) 및 TMC278-C215 (THRIVE)에 참여한 1,368명의 96주 통합 자료를 기반으로 하며 이 중 686명이 이 약(25mg q.d.)을 투여받았다. 이 약 투여군과 에파비렌즈투여군에서 피험자들의 노출기간 중앙값은 각각 104.3주와 104.1주였다. 대부분의 이상약물반응은 이 약으로 치료하는 처음 48주 동안 나타났다.

제 3상 대조군 시험 ECHO와 THRIVE의 96주 동안, 중증도가 적어도 2등급인 가장 빈번하게 보고된 이상약물반응(ADR)(>2%)은 우울, 두통, 불면증, 아미노전이효소 증가 및 발진이었다 (표1 참조).

이 약 25mg 1일 1회 투여 치료 중 보고된 이상약물반응의 대부분은 중증도 1~2등급이었다. 3등급 또는 4등급의 이상약물반응은 이 약 및 에파비렌즈 투여군의 각각 3.6%와 5.9%에서 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된(이 약 투여군의 피험자 1명 이상에서 보고) 3등급 또는 4등급 이상약물반응은 트랜스아미나제 증가(이 약 투여군 1.6%, 에파비렌즈 군 2.9%), 우울증(각각 0.7%, 0.7%), 복부 통증(각각 0.4%, 0.1%) 어지러움(각각 0.3%, 0.4%), 발진(각각 0.3%, 0.6%)이었다. 에파비렌즈 투여군 피험자의 4.0%가 이상약물반응으로 인해 치료를 중단했던 반면 이 약 투여군 중 이상약물반응으로 치료를 중단한 피험자는 1.7%였다. 이 약 투여군에서, 중단을 초래한 모든 이상약물반응의 발생률은 0.5% 미만이었다. 에파비렌즈 투여군에서, 투여중단을 야기한 가장 흔한 이상약물반응은 발진(1.5%), 트랜스아미나제 증가(0.7%), 우울(0.6%) 및 비정상적인 꿈(0.6%)이었다.

이 약을 투여한 성인 피험자에서 보고된, 최소한 2등급 이상, 즉 중등도 이상의 강도를 갖는 이상약물반응을 표 1에 요약하였다. 이상약물반응은 신체기관별(system organ class, SOC)과 빈도별로 열거하였다.

표 1. 항레트로바이러스 치료경험이 없는 HIV-1 감염 성인 피험자에서 보고된, 중등도 이상(최소 2등급 이상)의 강도를 갖는 이상약물반응

신체기관(SOC)

이상약물반응

제 3상 96주 ECHO 및 THRIVE 시험 통합 자료

이 약 + BR

N=686

에파비렌즈 + BR

N=682

투여군 간 차이 (95% 신뢰구간)

대사 및 영양 장애

식욕 감소

1.2%

0.6%

0.6 (-0.4; 1.6)

정신 장애

우울

4.1%

3.2%

0.9 (-1.1; 2.8)

불면증

3.5%

0 (-2.0; 1.9)

비정상적인 꿈^*^†

1.6%

4.0%

-2.4 (-4.1; -0.6)

수면장애

1.3%

0.9%

0.4 (-0.7; 1.5)

우울한 기분

0.4%

0.3%

0.1 (-0.5; 0.8)

신경계 장애

두통^*

3.5%

3.8%

-0.3 (-2.3; 1.7)

어지러움^*#

1.0%

6.7%

-5.7 (-7.7; -3.7)

졸음

0.7%

1.3%

-0.6 (-1.7; 0.5)

위장관 장애

복통

2.0%

1.9%

-0.1 (-1.3; 1.6)

오심^*

1.3%

2.8%

-1.5 (-3.0; 0)

구토

1.0%

2.1%

-1.0 (-2.3; 0.3)

복부 불편감

0.4%

0.1%

0.3 (-0.3; 0.9)

피부 및 피하조직 장애

발진^*#

2.3%

9.5%

-7.2 (-9.7; -4.7)

전신 장애 및 투여부위상태

피로

1.6%

2.1%

-0.4(-1.9; 1.0)

검사수치 이상

트랜스아미나제 증가

2.8%

4.0%

-1.2 (-3.1; 0.7)

BR (background regimen) = 기저요법

* 미리 확인되어 투여군 비교된 이상약물반응 (Fisher’s Exact Test)

^†p-value < 0.01

^#p-value < 0.0001

240주까지의 제2b상(TMC278-C204) 시험 또는 48주와 96주 사이의 제3상 ECHO 및 THRIVE시험의 성인 환자들에서 확인된 추가적 이상약물반응 용어는 없었다.

실험실 검사 이상

이 약 치료 환자들에서 보고된 치료 중 나타난 임상검사이상(3등급 또는 4등급)은 표 2에 나타내었다.

표 2: 항바이러스제 치료경험이 없는 HIV-1 감염 성인 피험자에서 보고된 치료 중 나타난 실험실적 검사이상 (3등급 또는 4등급)

검사지표이상

DAIDS 독성 범위

제3상 96주 ECHO 및 THRIVE 시험 통합 자료

이 약 + BR

N=686

에파비렌즈 + BR

N=682

혈액학

헤모글로빈 감소

< 4.5 mmol/L

< 7.4 g/dL

0.1%

0.6%

혈소판수 감소

< 49999/mm³

< 49999 x 10⁹/L

0.1%

0.3%

백혈구수 감소

< 1499/mm³

< 1.499 giga/L

1.2%

1.0%

생화학

크레아티닌 증가

> 1.8 x ULN

0.1%

AST 증가

> 5.0 x ULN

2.3%

3.3%

ALT 증가

> 5.0 x ULN

1.6%

3.7%

빌리루빈 증가

> 2.5 X ULN

0.7%

0.3%

췌장아밀라아제 증가

> 2 x ULN

3.8%

4.8%

리파아제 증가

> 3 x ULN

0.9%

1.6%

총 콜레스테롤 증가 (공복)^*

> 7.77 mmol/L

> 300 mg/dl

0.1%

3.3%

LDL 콜레스테롤 증가 (공복)^*

> 4.91 mmol/L

≥ 191 mg/dl

1.5%

5.3%

트리글리세리드 증가 (공복)^*

≥ 8.49 mmol/L

≥ 751 mg/dL

0.6%

3.3%

BR(background regimen)= 기저요법; ULN(upper limit of normal)= 정상 상한치

* p ≤ 0.001

DAIDS(Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome)

총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방의 기저치로부터의 변화는 표 3에 나타내었다. 기저치로부터의 평균 변화는 에피비렌즈 투여군과 비교시 이 약 투여군에서 더 적었다. 그러한 결과의 영향은 증명된 바 없다.

표 3: 기저치로부터의 지방 수치 평균 변화

제3상 96주 ECHO 및 THRIVE 시험 통합 자료

이 약 + BR

N=686

에파비렌즈 + BR

N=682

Baseline

Week 96

Baseline

Week 96

평균

(95% 신뢰구간)

평균

(mg/dL)

평균

(mg/dL)

평균 변화^*

(mg/dL)

평균

(mg/dL)

평균

(mg/dL)

평균 변화^*

(mg/dL)

총 콜레스테롤 (공복)^†

161

167

161

190

HDL-콜레스테롤(공복)^†

LDL-콜레스테롤 (공복)^†

110

트리글리세리드 (공복)^†

124

117

-7

133

148

* 기저치로부터의 변화값은 개개인의 환자에 대한 기저치와 96주 수치의 변화값의 평균이다.

^†p-value < 0.001

면역 재구성 증후군

복합 항레트로바이러스 요법(CART) 시작 시점에 중증의 면역 결핍을 갖는 HIV 감염 환자들에서 무증상 또는 잔류 기회감염에 대한 염증성반응이 유발될 수 있다. 그레이브스병, 자가면역 간염과 같은 자가면역질환이 면역 재구성 염증 증후군의 일환으로써 보고된 바 있다.(‘4. 일반적 주의’항 참조).

특정 인구집단에 대한 추가적 정보

B형간염 및/또는 C형간염 바이러스 동반감염 환자

B또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 이 약 투여 환자에서, 간 효소 상승 발생률은 동시 감염되지 않은 이 약 투여 환자들에서보다 높았다. 이러한 관찰결과는 에파비렌즈 투여군에서와 동일한 것이었다. 동시 감염 환자들에서 릴피비린의 약동학적 노출은 동시 감염되지 않은 환자들에서와 유사했다.

장기 작용형 릴피비린 주사 사용과 관련한 성인 환자의 단기 치료

릴피비린 주사 임상시험에서 경구도입요법의 경우 또는 주사투여를 일시적으로 대체하려는 경우 이 약과 카보테그라비르 정(30mg)을 성인 환자에게 병용투여 하였다. 추가적인 안전성 정보는 관찰되지 않았다. 자세한 내용은 릴피비린 주사의 제품설명서를 참조한다.

※ 개별 사례에서 이 약과의 인과관계는 신뢰성있게 확립될 수 없다. 또한, 임상시험은 광범위하게 다양한 조건하에서 수행되기 때문에, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응발생률은 또 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며 임상 경험에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수도 있다.

2) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 32명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례는 인과관계와 상관 없이 40.6%(13/32명, 23건)에서 보고되었다.

이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 25.0%(8/32명, 9건)로, 발진 6.3%(2/32명, 2건), 심부전, 복부 불편감, 설사, 어지러움, 탈모, 피부 미란, 피부 병변이 각 3.1%(1/32명, 1건)에서 보고되었다. 이 중 심부전은 중대한 약물이상반응이었다.

예상하지 못한 이상사례는 인과관계와 상관없이 31.3%(10/32명, 16건)에서 보고되었다. 이 중 항문생식사마귀(1/32명, 2건), 충치, 치질, 농포성 발진, 위장염, 코인두염, 근육 쇠약, 요통, 가려움증, 혈전정맥염은 각 1명에서 관찰되었고 이 약과 인과관계가 없는 것으로 평가되었다. 심부전, 설사, 탈모, 피부 미란, 피부 병변은 각 1명에서 관찰되었고 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응으로 평가되었다.

4. 일반적 주의

1) 현재의 항레트로바이러스 요법으로는 HIV가 완치되지 않는다는 점을 환자에게 알려야 한다. HIV 전염을 방지하기 위한 적절한 예방조치가 지속적으로 사용되어야 한다.

2) 바이러스학적 실패(virologic failure) 및 내성(resistance) 발생

3상 96주 시험으로부터 얻은 통합분석자료에서 기저상태의 바이러스 부하가 100,000 HIV-1 RNA copies/mL 을 초과하는 환자가 이 약을 투여받은 경우, 기저상태의 바이러스 부하가 100,000 HIV-1 RNA copies/mL 이하인 환자와 비교하여 바이러스학적 실패의 위험이 더 컸다. 처음 48주 동안 및 96주째에 이 약 투여군의 환자에서 더 높은 바이러스학적 실패 위험성이 관찰되었다. 바이러스학적 실패를 경험한 바이러스 부하가 100,000 HIV-1 RNA copies/mL를 초과하는 환자는 NNRTI 계열 약물에 대해 새로운 내성(treatment emergent resistance)을 나타내는 비율이 더 높았다. 이 약에 대해 바이러스학적으로 실패한 환자의 경우 에파비렌즈에 대해 바이러스학적으로 실패한 환자에 비해, 더 많은 환자에서 라미부딘/엠트리시타빈과 관련된 내성이 생겼다. 이러한 정보는 이 약으로 치료를 시작할 때 고려되어야 한다.

3) 약물 상호작용: 릴피비린 노출을 감소시킬 수 있는 약물과 함께 이 약을 처방할 때는 신중을 기해야 한다 (‘5. 상호작용’항 참조)

4) 면역 재구성 증후군

이 약을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다. 또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 자가면역 간염, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다.

5. 상호작용

1) 릴피비린의 노출에 영향을 미치는 약물

릴피비린은 주로 사이토크롬 P450(CYP)3A에 의해 대사되며, 따라서 CYP3A를 유도 또는 저해하는 약물은 릴피비린의 청소율에 영향을 미칠 수 있다. 이 약과 CYP3A를 유도하는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며, 이는 잠재적으로 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있다. 이 약과 CYP3A를 억제하는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도 증가를 초래할 수 있다.

이 약과 위장 pH를 증가시키는 약물의 병용은 릴피비린의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으며 이는 잠재적으로 이 약의 치료 효과를 감소시킬 수 있다.

2) 릴피비린의 사용에 의해 영향을 받는 약물

이 약 25mg 1일 1회 투여 시 CYP 효소군에 의해 대사되는 약물 노출에 임상적으로 관련된 영향을 미칠 가능성이 없다.

선택적 항레트로바이러스제 및 비-항레트로바이러스제와의 확증되고 이론적인 상호작용은 아래 표 4과 표 5에 각각 나타냈다.

상호작용 표

릴피비린과 병용투여된 약물간 상호작용은 아래 표에 열거되었다.

※ 증가 “↑”, 감소 “↓”, 변화없음 “-”, 해당사항없음 “NA”, 1일 1회 투여 “q.d.”, 1일 2회 투여 “b.i.d.”

표 4. 약물 상호작용- 항레트로바이러스제 및 항바이러스제와 병용투여된 릴피비린

병용투여된 약물

병용투여약물

용량

평가된 약물

C_max

AUC

C_min

뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NRTIs/N[t]RTIs)

디다노신^*#

400 mg q.d.

디다노신

↑12%

릴피비린

이 약과 디다노신의 병용 시 용량조절이 필요하지 않다. 디다노신은 공복에 투여해야하며, 디다노신은 이 약 투여 (음식과 함께 복용하여야 한다) 최소 2시간 전 또는 4시간 후에 투여해야 한다.

테노포비르 디소프록실

푸마레이트^*#

300 mg q.d.

테노포비르

↑19%

↑23%

↑24%

릴피비린

이 약과 테노포비르 디소프록실 푸마레이트의 병용 시 용량조절이 필요하지 않다.

다른 뉴클레오시드 역전사효소억제제(아바카비르, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 지도부딘)

이 약 및 이들 다른 뉴클레오시드 역전사효소 억제제의 배설 경로는 다르다는 것을 근거로, 이러한 약제와 이 약간의 임상적으로 유의한 약물상호작용은 예상되지 않는다.

비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTIs)

델라비딘, 에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀

다른 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다.

단백분해효소 억제제 (PIs) -저용량 리토나비르와 병용

다루나비르/리토나비르^*#

800/100 mg q.d.

다루나비르

↓11%

릴피비린

↑79%

↑130%

↑178%

이 약과 다루나비르/리토나비르의 병용은 릴피비린의 혈장농도를 증가시킬 수 있다(CYP3A 효소 저해). 이 약과 다루나비르/리토나비르의 병용 시 용량 조절이 필요하지 않다.

로피나비르/리토나비르

(연질캡슐)^*#

400/100 mg b.i.d.

로피나비르

↓11%

릴피비린

↑29%

↑52%

↑74%

이 약과 로피나비르/리토나비르의 병용은 릴피비린의 혈장농도를 증가시킬 수 있다(CYP3A 효소 저해).이 약과 로피나비르/리토나비르(연질캡슐)의 병용 시 용량 조절이 필요하지 않다.

리토나비르가 포함된 다른 PIs의 복합제제

(아타자나비르/리토나비르,

포삼프레나비르/리토나비르,

사퀴나비르/리토나비르,

티프라나비르/리토나비르)

이 약과 리토나비르가 포함된 다른 PIs의 복합제제의 병용은 릴피비린의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다(CYP3A 효소저해). 이 약은 병용투여하는 PI의 혈장 농도에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

단백분해효소 억제제 (PIs) -저용량 리토나비르의 병용투여 없음

리토나비르가 포함되지 않는 PIs(아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 피나비르)

이 약과 리토나비르가 포함되지 않는 PIs의 병용은 릴피비린의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다(CYP3A 효소저해). 이 약은 병용투여하는 PI의 혈장 농도에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.

CCR5 길항제

마라비록

이 약과 마라비록의 병용 시 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 예상되지 않는다.

인테그레이스 염색분체전달 억제제(Integrase Strand Transfer Inhibitor)

카보테그라비르

이 약과 카보테그라비르의 병용 시 용량 조절이 필요하지 않다.

랄테그라비르

이 약과 랄테그라비르의 병용 시 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 예상되지 않는다.

다른 항바이러스제

리바비린

이 약과 리바비린의 병용 시 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 예상되지 않는다.

시메프레비르

150 mg q.d.

시메프레비르

↑10 %

릴피비린

↑25 %

이 약과 시메프레비르의 병용 시 두 약물 모두 용량 조절이 필요하지 않다.

* 임상시험에서 이 약과 다른 약물간의 상호작용이 평가되었다. 다른 약물과의 상호작용은 예측적으로 나타내었다.

# 약물상호작용에 관한 연구는 병용약물에 미치는 영향을 최대로 평가하기 위하여 이 약의 권장용량보다 높은 용량으로 평가하였다. 이 약의 권장 용량은 25 mg q.d.이다.

표 5. 약물 상호작용- 항레트로바이러스제가 아닌 약물과 병용투여된 릴피비린

병용투여된 약물

병용투여약물용량

평가된 약제

C_max

AUC

C_min

항경련제

카바마제핀

옥스카바제핀

페노바비탈

페니토인

이 약과 이들 항경련제의 병용 시 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소할 수 있으므로(CYP3A 효소 유도) 병용 투여해서는 안된다. 이는 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있다.

아졸계 항진균제

케토코나졸^*#

플루코나졸

이트라코나졸

포사코나졸

보리코나졸

400 mg q.d.

케토코나졸

↓24%

↓66%

릴피비린

↑30%

↑49%

↑76%

이 약과 아졸계 항진균제의 병용은 릴피비린의 혈장농도를 증가시킬 수 있다(CYP3A 효소 저해). 이 약과 아졸계 항진균제의 병용 시 용량조절은 필요하지 않다.

항마이코박테리아제(Antimycobacterials)

리파부틴^*#

300 mg q.d..^†

리파부틴

25-O-데사세틸리파부틴

릴피비린

150 mg q.d.

↓35%

↓46%

↓49%

300 mg q.d.

릴피비린

25 mg q.d.

↓31%

↓42%

↓48%

릴피비린

50 mg q.d.

↑43%

↑16%

릴피비린 25mg q.d 단독과 비교시

이 약과 리파부틴의 병용 시 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소할 수 있다(CYP3A 효소 유도). 이는 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있다. 이 약과 리파부틴의 병용 동안 이 약의 용량은 25mg 1일 1회에서 50mg 1일 1회 로 증가되어야 한다. 리파부틴의 병용투여가 중단되면, 이 약의 용량은 25mg 1일 1회로 감소되어야 한다.

리팜피신^*#

리파펜틴

600 mg q.d.

리팜피신

25-데사세틸 리팜피신

↓9%

릴피비린

↓69%

↓80%

↓89%

이 약과 리팜피신 또는 리파펜틴의 병용 시 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소할 수 있으므로(CYP3A 효소 유도) 병용 투여해서는 안된다. 이는 이 약의 치료효과를 감소시킬 수 있다.

마크로라이드계 항생제(Macrolide antibiotics)

클래리트로마이신

에리트로마이신

트로렌도마이신

이 약과 클래리트로마이신, 에리트로마이신, 트로렌도마이신의 병용 시 릴피비린의 혈장농도가 증가할 수 있으므로(CYP3A 효소 저해) 병용 투여해서는 안된다. 가능하면 아지트로마이신 등의 대체약물을 고려해야 한다.

글루코코르티코이드제(Glucocorticoids)

덱사메타손(전신)

이 약과 전신적인 덱사메타손의 병용 시 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소할 수 있으므로(CYP3A 효소 유도) 병용 투여해서는 안된다. 이는 이 약의 치료효과를 저하시킬 수 있다. 특히 장기간 투여 시, 대체약물을 고려해야 한다.

Proton pump 저해제

오메프라졸^*#

란소프라졸

라베프라졸

판토프라졸

에스오메프라졸

20 mg q.d.

오메프라졸

↓14%

릴피비린

↓40%

↓33%

이 약과 proton pump 저해제의 병용 시 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소할 수 있으므로(위장 pH 증가) 병용 투여해서는 안된다. 이는 이 약의 치료효과를 저하시킬 수 있다.

H2-수용체 길항제

파모티딘^*#

시메티딘

니자티딘

라니티딘

릴피비린 투여 12시간 전

40 mg 단회투여

릴피비린

↓9%

릴피비린 투여 2시간 전

40 mg 단회투여

릴피비린

↓85%

↓76%

릴피비린 투여 4시간 후

40 mg 단회투여

릴피비린

↑21%

↑13%

이 약과 H₂-수용체 길항제의 병용 시 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소할 수 있으므로(위장 pH 증가) 병용 투여해서는 안된다. H₂-수용체 길항제는 이 약을 투여하기 최소 12시간 전이나 이 약의 투여 후 최소 4시간 이후에만 병용하여야 한다.

제산제

(예. 수산화알루미늄, 마그네슘알루미늄, 칼슘 카보네이트)

이 약과 제산제의 병용 시 릴피비린의 혈장농도가 현저히 감소할 수 있으므로(위장 pH 증가) 병용 투여해서는 안된다. 제산제는 이 약을 투여하기 최소 2시간 전이나 이 약의 투여 후 최소 4시간 이후에만 병용하여야 한다.

마약성 진통제

메타돈^*

개체 용량 범위

60~100 mg/day

R(-) 메타돈

↓14%

↓16%

↓22%

S(+) 메타돈

↓13%

↓16%

↓21%

이 약과 메타돈을 병용하기 시작할 때 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나 메타돈 유지요법은 특정 환자에서 용량 조절이 필요할 수 있으므로 임상적 모니터링이 권장된다.

생약제제

St. John's wort(제절초)(Hypericum perforatum)

이 약과 St. John's wort(제절초)을 함유한 약물의 병용 시 릴피비린 혈장농도가 현저히 감소할 수 있으므로(CYP3A 효소 유도) 병용해서는 안된다. 이는 이 약의 치료효과를 저하시킬 수 있다.

진통제

아세트아미노펜^*#

(파라세타몰)

500 mg

단회투여

아세트아미노펜

릴피비린

↑26%

이 약과 아세트아미노펜(파라세타몰)의 병용 시 용량 조절은 필요하지 않다.

에스트로겐성 피임약

에티닐에스트라디올^*

노르에틴드론^*

0.035 mg q.d.

에티닐에스트라디올

↑17%

1 mg q.d.

노르에틴드론

이 약과 에스트로겐성 과/또는 프로게스테론성 피임약의 병용 시 용량 조절은 필요하지 않다.

HMG Co-A 환원효소 저해제

아토르바스타틴^*#

플루바스타틴

로바스타틴

피타바스타틴

프라바스타틴

로수바스타틴

심바스타틴

40 mg q.d.

아토르바스타틴

↑35%

↓15%

릴피비린

↓9%

이 약과 HMG Co-A 환원효소 저해제의 병용 시 용량 조절은 필요하지 않다.

포스포디에스터레이스 5형(Phosphodiesterase Type 5, PDE-5) 저해제

실데나필^*#

바데나필

타달라필

50mg 단회투여

실데나필

릴피비린

이 약과 PDE-5 저해제의 병용 시 용량 조절은 필요하지 않다.

* 임상시험에서 이 약과 다른 약물간의 상호작용이 평가되었다. 다른 약물과의 상호작용은 예측적으로 나타내었다.

† 약물상호작용에 관한 연구는 이 약의 권장용량보다 높은 용량에서 수행되었다.

3) QT 연장 약물

릴피비린과 심전도의 QTc간격을 연장하는 약물 간 약력학적 상호작용 가능성에 대해 이용가능한 정보는 제한적이다. 건강한 피험자를 대상으로 한 연구에서, 치료용량 이상으로 (75mg q.d. 와 300mg q.d.) 릴피비린을 투여하는 경우 심전도 QTc 간격이 연장되는 것으로 나타난 바 있다. Torsade de Pointes의 위험도가 알려진 약물과 병용하는 경우 이 약은 신중하게 사용되어야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부: 임부를 대상으로 한 이 약의 약동학적 연구, 또는 잘 통제된 연구는 없다. 동물을 대상으로 한 연구들에서 관련 배아 및 태자 독성 또는 생식기능에 대한 영향의 증거는 없는 것으로 나타났다. 랫트와 토끼에서 릴피비린의 최기형성은 없었다. 랫트와 토끼에서 배아-태자 무독성량 (NOAEL) 노출은 사람에서의 권장용량 25mg q.d. 에 대한 노출보다 각각 15배, 70배 더 높았다 (‘8. 기타 (전임상 안전성 자료)항’ 참조). 임신 중 이 약의 사용은 가능한 한 피하고, 잠재적 유익성이 잠재적 위험성보다 클 때에만 사용되어야 한다.

임신 중기 및 후기에 걸친, 19명의 임산부에 대한 임상 시험을 통하여 출산 후(6~12주 후) 대비 임신 기간 동안 이 약의 총 노출(AUC)이 약 30% 감소한 것이 관찰되었으므로 바이러스 양을 면밀히 모니터링해야 한다.

2) 수유부: 릴피비린이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 수유 영아에서 HIV 전파 및 이상반응 발생 가능성이 있으므로, 수유부에게 이 약 투여 시 수유를 하지 않도록 지도해야 한다.

7. 고령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에서 65세 이상의 고령자의 수는 충분하지 않았으므로 주의해야 한다.

8. 운전 및 기계조작에 대한 영향

이 약은 운전 및 기계사용 능력에 대해 영향을 미치지 않거나 극히 경미한 영향을 미친다.

9. 과량투여

이 약의 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 인체에서의 이 약의 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 이 약의 과량투여시 치료는 활력징후 및 ECG(QT 간격) 모니터링 뿐 아니라 환자의 임상적 상태 관찰을 포함한 일반적 지지요법으로 이루어진다. 릴피비린은 혈장 단백 결합률이 높기 때문에 투석으로 활성 물질이 완벽하게 제거될 가능성은 거의 없다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 차광을 위해 원래의 용기에 보관한다.

3) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

보관 방법

약을 어떻게 보관하나요?

차광기밀용기, 실온(1~30℃)보관

원료약품 및 분량 원문

환자용 안내 원문

11. 전문가를 위한 정보

1) 약력학적 특성

(1) 작용기전

릴피비린은 HIV-1의 디아릴피리미딘(diarylpyrimidine) 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)이다. 릴피비린의 활성은 HIV-1 역전사효소(reverse transcriptase; RT)의 비-경쟁적 억제에 의한다. 릴피비린은 사람 세포의 DNA 중합효소 α, β, γ는 억제하지 않는다.

(2) 약력학적 효과

미생물학

① In vitro 항바이러스 활성

릴피비린은 급성 감염 T 세포주에서 야생형 HIV-1의 실험실주에 대한 활성을 나타내었으며, HIV-1/IIIB에 대한 EC₅₀중앙값은 0.73 nM (0.27 ng/mL)였다. 릴피비린이 EC₅₀ 2510 ~ 10830 nM(920~3970 ng/mL) 범위로 HIV-2에 대한 제한적인 in vitro 활성을 갖는 것으로 입증되었지만, 임상자료는 없으므로 HIV-2 감염에 대한 이 약의 치료는 권장되지 않는다.

릴피비린은 HIV-1 M군(아형 A, B, C, D, F, G, H) 일차 분리주에 대해 EC₅₀값이 0.07 ~ 1.01 nM (0.03 ~ 0.37 ng/mL) 범위로 나타났으며, O군 일차 분리주에 대해서는 EC₅₀값이 2.88 ~ 8.45 nM (1.06 ~ 3.10 ng/mL) 범위로 나타나면서 광범위한 항바이러스 활성을 보였다.

릴피비린은 다음과 병용하여 상가적인 항바이러스 활성을 보였다: N(t)RTIs 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 스타부딘 및 테노포비르; PIs 암프레나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 티프라나비르; NNRTI의 에파비렌즈, 에트라비린 및 네비라핀; 융합 억제제 엔푸비르티드; 진입 억제제 마라비록. 릴피비린은 NRTI인 라미부딘 및 지도부딘 및 통합효소 억제제 랄테그라비르와 병용 투여 시 상승적 항바이러스 활성에 부가적으로 작용한다.

② 내성

• 세포 배양액

서로 다른 기원과 아형의 야생형 HIV-1 및 NNRTI 내성 HIV-1에서 시작하여 세포 배양액에서 릴피비린 내성 균주를 선택하였다. 가장 흔하게 관찰된 아미노산 돌연변이는 다음과 같다: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C 및 M230I.

릴피비린에 대한 내성은 분석의 생물학적 기준값(BCO)을 초과하는 EC₅₀값(FC)의 배수 변화로 결정되었다.

• 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 환자

내성 분석의 경우, 1차 유효성 분석에서보다 더 광범위한 바이러스학적 실패의 정의가 사용되었다. 3상 시험에서 얻은 48주 통합 내성 분석에서, 이 약 투여군에서 62건(총 72건 중)의 바이러스학적 실패가 베이스라인 및 실패 시점에서의 내성 데이터를 가지고 있었다. 이 분석에서 최소 2건의 릴피비린에 대한 바이러스학적 실패에서 발생한 NNRTI 내성과 관련된 아미노산 돌연변이는 다음과 같다: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y, 및 F227C. 가장 흔한 돌연변이는 제 48주 및 제 96주 분석에서 동일하였다. 이 시험에서, 베이스라인에서의 V90I 및 V189I 돌연변이는 반응에 영향을 미치지 않았다. E138K 돌연변이는 릴피비린 치료 동안 가장 빈번하게 나타났으며, 일반적으로 M184I 돌연변이와 함께 나타났다.

이 약에 바이러스학적으로 실패한 시험대상자가 에파비렌즈에 바이러스학적으로 실패한 시험대상자보다 라미부딘/엠트리시타빈 관련 내성이 더 많이 발생하였다.

제 96주 통합 내성 분석에서, 48주부터 96주까지 투여군 간에 유사하게 더 낮은 비율의 바이러스학적 실패가 관찰되었다(이 약 투여군에서 3.2%, 에파비렌즈 투여군에서 2.3%).

이용 가능한 모든 in vitro 및 in vivo 자료를 고려할 때, 베이스라인에서 다음의 아미노산 돌연변이가 존재하는 경우, 릴피비린의 활성에 영향을 미칠 가능성이 있다: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, V181C, V181I, V181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L.

③ 교차 내성

• Site-directed NNRTI 돌연변이 바이러스

가장 흔하게 발견되는 K103N과 Y181C를 포함하여, NNRTI 내성과 관련 있는 RT 위치에 하나의 아미노산이 돌연변이된 67개의 HIV-1 재조합 실험실주 패널에서, 릴피비린은 이 중 64개 바이러스주(96%)에 대해 항바이러스 활성을 보였다. 릴피비린에 대한 감수성 상실과 관련된 단일 아미노산 돌연변이는 K101P, Y181I 및 Y181V였다. K103N 돌연변이는 그 자체가 릴피비린에 대한 감수성을 감소시키지 않았으나, K103N과 L100I의 복합 돌연변이는 릴피비린에 대한 감수성을 7배 감소시켰다.

• 재조합 임상 분리주

에파비렌즈 및/또는 네비라핀 내성인 4786개 HIV-1 재조합 임상 분리주의 62%에 대하여 릴피비린의 감수성은 유지되었다(FC≤BCO).

• 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 환자

제 3상 시험 ECHO와 THRIVE의 48주차 통합 분석에서 이 약에서 바이러스학적 실패가 있는 62명의 대상자 중 31명이 표현형 내성 데이터와 함께 릴피비린에 대한 감수성을 상실했다. 이 중 28명은 에트라비린에 내성을 보였고, 27명은 에파비렌즈에 내성을 보였으며, 14명은 네비라핀에 내성을 보였다. 이러한 교차 내성 결과는 3상 임상 시험의 96주차 통합 분석에서 확인되었다.

96주차 통합 분석에서, 이 약 치료군 중 바이러스학적으로 실패한 시험대상자에서, 베이스라인 바이러스 부하가 100000 copies/mL 이하이면서 릴피비린에 내성을 보이는 경우에 베이스라인 바이러스 부하가 100000 copies/mL 초과의 경우보다 표현형 교차 내성을 보이는 시험대상자가 적었다. 베이스라인 바이러스 부하가 100000 copies/mL 이하고 릴피비린에 내성이 있는 5명의 릴피비린에 대해 바이러스학적으로 실패한 시험대상자 중 3명, 4명, 1명이 각각 에파비렌즈, 에트라비린 및 네비라핀에 교차 내성을 보인 반면, 베이스라인 바이러스 부하 100000 copies/mL 초과인 릴피비린에 대해 바이러스학적으로 실패한 시험대상자 30명 중에서는 각각 27명, 28명, 15명이 에파비렌즈, 에트라비린 및 네비라핀에 교차 내성을 보였다.

QT/QTc 간격 및 심장 전기생리학에 대한 영향

권장용량 25mg q.d. 에서의 이 약이 QTcF 간격에 미치는 효과는 60명의 건강한 성인을 대상으로 한 무작위배정, 위약 및 활성(목시플록사신 400mg 1일 1회) 대조 교차 연구에서 평가되었으며, 정상 상태에서 24시간 동안 13회 측정이 이루어졌다. 이 약 권장용량 25mg q.d.은 QTc에 대해 임상적으로 유의한 영향을 나타내지 않았다.

건강한 성인에서 이 약의 치료 용량 이상인 75mg q.d. 와 300mg q.d.를 투여한 결과, 베이스라인 보정을 거친 후 위약 대비 QTcF 간격의 최대 평균 시간 일치(95% 상한 신뢰 구간) 차이는 각각 10.7(15.3)ms와 23.3(28.4)ms였다. 이 약 75mg q.d.와 300mg q.d.를 항정 상태까지 투여 시 각각 권장용량인 25mg q.d.에서 관찰된 평균 항정 상태 C_max보다 약 2.6배 및 6.7배 높은 평균 C_max를 나타냈다.

2) 약동학적 특성

릴피비린의 약동학적 특성은 건강한 성인대상자와 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인환자에서 평가되었다. 릴피비린에 대한 노출은 일반적으로 건강한 시험대상자보다 HIV-1 감염 환자에서 더 낮았다.

(1) 흡수

이 약의 경구 투여 후, 릴피비린의 최대 혈중 농도는 보통 4-5시간 이내에 나타났다. 이 약의 절대 생체 이용률은 알려지지 않았다.

음식이 흡수에 미치는 영향:

릴피비린에 대한 노출은 일반 열량 식사(533kcal) 나 고지방 고열량 식사(928kcal)를 섭취했을 때에 비해 이 약을 공복 상태에서 복용했을 때 약 40% 낮았다. 이 약을 단백질이 풍부한 영양 음료와 함께 복용했을 때, 릴피비린의 노출은 식사와 함께 복용했을 때보다 50% 낮았다.

(2) 분포

릴피비린은 체외(in vitro)에서 혈장 단백질, 주로 알부민에 약 99.7% 결합한다. 인체 내에서 혈장 이외의 구획(예: 뇌척수액, 생식기 분비물)에서의 릴피비린의 분포는 평가되지 않았다.

(3) 대사

In vitro 실험에 따르면 릴피비린은 사이토크롬 P450(CYP)3A 시스템에 의해 매개되는 산화적 대사를 겪는다.

(4) 배설

릴피비린의 최종 반감기는 약 45시간이다. ¹⁴C-릴피비린을 단 회 경구 투여 후, 대변에서 평균 85% 및 요(소변)에서 평균 6.1%의 방사능이 각각 회수되었다. 대변에서 미변화 릴피비린은 투여 용량의 평균 25%를 차지했다. 요(소변)에서 미변화 릴피비린은 극소량(용량의 < 1%)만 검출되었다.

(5) 특수 환자군

소아(18세 미만)

소아에서 이 약의 약동학 연구는 수행되지 않았다.

고령자(65세 이상)

HIV 감염 환자에서의 집단약동학 분석결과 18세에서 78세까지의 범위 내에서 이 약의 약동학적 특성의 차이가 없음을 보여준다. 고령자에서의 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. (용법용량 참조)

신장애

신장애 환자에 대한 약동학적 연구는 수행되지 않았다. 릴피비린의 신장 배설은 무시할 만한 수치이다. 따라서 신장애가 릴피비린 제거에 미치는 영향은 미미할 것으로 예상된다. 릴피비린은 혈장 단백질에 강하게 결합되어 있기 때문에 혈액 투석이나 복막 투석에 의해 상당히 제거될 가능성은 낮다. 심각한 신장애 또는 말기 신장 질환이 있는 환자의 경우 이 약 투여 시 주의가 필요하다.

간장애

릴피비린은 주로 간을 통해 대사되고 제거된다. 경증 간장애 환자 8명(Child Pugh 점수 A)을 8명의 대조군과 비교하고 중등도 간장애 환자 8명(Child Pugh 점수 B)을 8명의 대조군과 비교한 연구에서 릴피비린의 반복투여 시 노출은 경증 간장애 환자에서 47%, 중등도 간장애 환자에서 5% 더 높았다. 경증 또는 중등도의 간장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다. 이 약은 중증 간장애 환자(Child Pugh 점수 C)에 대해 연구되지 않았다. (용법용량 참조)

B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스 동시 감염

집단 약동학 분석에서 B형 및/또는 C형 간염 바이러스 동시 감염은 릴피비린에 대한 노출에 임상적으로 관련된 영향을 미치지 않았다.

임신과 산후

항레트로바이러스 요법의 일환으로 1일 1회 이 약 25mg을 복용한 후 총 릴피비린에 대한 노출은 산후와 비교하여 임신 중에(2기 및 3기에 유사) 더 낮았다(표 6 참조). 산후와 비교하여 임신 중 결합되지 않은 활성 릴피비린 약동학 매개변수의 감소는 총 릴피비린보다 덜 두드러졌다.

임신 2기 동안 이 약 25mg을 1일 1회 투여받은 여성에서 총 릴피비린 C_max, AUC_24h 및 C_min 값에 대한 평균값은 산후와 비교하여 각각 21%, 29% 및 35% 낮았다. 임신 3기 동안 C_max, AUC _24h 및 C_min 값은 산후와 비교하여 각각 20%, 31% 및 42% 낮았다.

표 6: 임신 2기, 임신 3기 및 산후 기간 동안 항레트로바이러스 요법의 일환으로 릴피비린 25mg을 1일 1회 투여한 후 총 릴피비린의 약동학 결과

총 릴피비린의 약동학(PK)

(평균 ±SD, t_max: 중앙값[범위])

산후

(6-12 주)

(n=11)

임신2기

(n=15)

임신3기

(n=13)

C_min, ng/mL

84.0 ± 58.8

54.3 ± 25.8

52.9 ± 24.4

C_max, ng/mL

167 ± 101

121 ± 45.9

123 ± 47.5

t_max, h

4.00 (2.03-25.08)

4.00 (1.00-9.00)

4.00 (2.00-24.93)

AUC_24h, ng.h/mL

2714 ± 1535

1792 ± 711

1762 ± 662

3) 임상시험

(1) 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 대상

이 약의 유효성은 2개의 무작위 이중 눈가림, 활성대조, 3상 임상시험 TMC278 C209(ECHO) 및 TMC278 C215(THRIVE)의 96주 데이터 분석을 기반으로 한다. 두 임상시험은 기저요법(BR, background regimen)을 제외하고 설계가 동일했다. 96주에서, 바이러스학적 반응 속도(검출 불가능한 바이러스 부하; < 50 HIV 1 RNA copy/mL)가 이 약 25mg 1일 1회 및 기저요법을 추가로 투여 받은 시험대상자와 에파비렌즈 600mg 1일 1회 및 기저요법을 추가로 투여 받은 시험대상자에서 평가되었다. 이 약에 대한 유효성은 각각의 시험에서 에파비렌즈와 비열등성을 보였다.

항 레트로바이러스 치료경험이 없는 HIV-1 감염 환자가 등록되었으며, 이 중 혈장 HIV-1 RNA≥5000 copies/mL 이며, 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(N(t)RTI)에 대한 감수성이 있는 시험대상자와 NNRTI 내성-관련 돌연변이 (NNRTI RAMs)가 없는 시험대상자가 선별되었다. ECHO시험에서는 기저요법이 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(N(t)RTIs), 즉 테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 엠트리시타빈으로 고정되었다. THRIVE시험에서 기저요법(BR)은 2명의 연구자가 선택한 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(N(t)RTIs)로 구성되었다. (테노포비르 디소프록실 푸마레이트+엠트리시타빈 또는 지도부딘+라미부딘 또는 아바카비르+라미부딘). ECHO시험에서 무작위배정은 스크리닝 때 바이러스 부하로 층화 되었다. THRIVE시험에서 무작위배정은 스크리닝 때 바이러스 부하와 N(t)RTI 기저요법으로 층화 되었다.

이 분석에는 96주의 치료를 마쳤거나 이전에 중단한 ECHO 시험의 690명 시험대상자와 THRIVE 시험의 678명의 시험대상자가 포함되었다.

ECHO와 THRIVE시험의 통합분석에서 인구학적 특성 및 질병의 베이스라인 특성은 이 약 투여군과 에파비렌즈 투여군 사이에 균형을 이루었다(표 7).

표 7. ECHO와 THRIVE임상시험에서 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1에 감염된 성인 시험대상자의 인구통계학, 질병 베이스라인 특성 (통합분석)

통합분석

이 약+ BR*

N=686

에파비렌즈 + BR*

N=682

인구통계학적 특성

나이 중앙값, 세 (범위)

36 (18-78)

36 (19-69)

성별

남성

76%

여성

24%

인종

백인

61%

60%

흑인/아프리카계 미국인

24%

23%

아시아인

11%

14%

그 외

해당 국가 규제에 의해 정보가 없는 경우

질병 기초 특성

중앙값 혈장 HIV-1 RNA (범위), log₁₀ copies/mL

5.0 (2-7)

5.0 (3-7)

중앙값 기본 CD4+ 세포 수 (범위), x 106 cells/L

249 (1-888)

260 (1-1137)

B/C형 간염 바이러스 동시 감염 환자 비율

7.3%

9.5%

기저요법을 받은 환자 비율:

테노포비르 디소프록실 푸마레이트+엠트리시타빈

지도부딘+라미부딘

아바카비르+라미부딘

80.2%

14.7%

5.1%

80.1%

15.1%

4.8%

*BR : 기저요법

ECHO 및 THRIVE 시험의 통합 데이터에서 이 약으로 치료된 시험대상자와 에파비렌즈로 치료된 시험대상자에 대한 48주차 및 96주차의 유효성 결과는 표 8에서 확인할 수 있다. 96주차의 반응률(확인된 검출할 수 없는 바이러스 부하; < 50 HIV-1 RNA copies/mL)은 이 약의 투여군과 에파비렌즈 투여군 사이에서 유사했다. 바이러스학적 실패의 발생률은 96주차에 에파비렌즈 투여군보다 이 약의 투여군에서 더 높았다. 그러나 대부분의 바이러스학적 실패는 치료 후 첫 48주 이내에 발생했다. 이상반응으로 인한 중단은 96주차에 이 약 투여군보다 에파비렌즈 투여군에서 더 높았다. 이러한 중단의 대부분은 치료 후 첫 48주 동안 발생했다.

표 8. 성인을 대상으로 한 ECHO 및 THRIVE 시험에서 무작위 치료의 바이러스학적 결과(48주차(1차) 및 96주차에서의 통합 분석 결과; ITT-TLOVR*)

48주차 결과

96주차 결과

이 약 + BR

N=686

에파비렌즈 + BR

N=682

이 약 + BR

N=686

에파비렌즈+ BR

N=682

확인된 검출할 수 없는 바이러스 부하

(< 50 HIV‑1 RNA copies/mL)^§#

84.3

82.3

77.6

바이러스학적 실패^†

9.0

4.8

11.5

5.9

사망

0.1

0.4

0.1

0.9

이상사례(AE)로 인한 중단

2.0

6.7

3.8

7.6

다른 이유(non-AE)로 인한 중단^¶

4.5

5.7

7.0

8.1

N =치료그룹의 환자수

* 바이러스학적 반응실패에 의한 치료의향분석

§ 대상자들은 바이러스학적 반응(두 번의 연속적인 바이러스 부하 < 50 copies/mL)을 달성하고 48/96주까지 유지했다.

# 반응률 예측 차이(95% CI)는 48주차에서 1.6% (‑2.2%; 5.3%), 96주차에서 ‑0.4% (‑4.6%; 3.8%)이며, 두 값 모두 층화 요인 및 연구를 포함하여 로지스틱 회귀분석에서의 p값은 < 0.0001 (12% 마진에서의 비열등성)이다.

† 리바운더(반응에 도달한 이후, 확인된 바이러스 부하가 ≥ 50 copies/mL)나 억제되지 않은 대상자(확인되지 않은 바이러스 부하 <50 copies/ml, 유효성 결여 또는 상실로 인한 중단이나 치료 지속)를 포함한다.

¶ 예: 추적관찰 실패, 불순응, 동의 철회

96주차에, ECHO와 THRIVE 시험 통합 분석에서 베이스라인 CD4+ 세포수로부터의 평균 변화는 이 약 군에서 +228 x 10⁶ cells/L, 에파비렌즈 군에서 +219 x 10⁶ cells/L 였다[추정 치료 차이(95% CI): 11.3 (-6.8; 29.4)).

48주차와 96주차의 바이러스학적 반응(< 50 HIV 1 RNA copy/mL)과 베이스라인 바이러스 부하, CD4 세포수 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI) 기저요법에 의한 바이러스학적 실패의 하위군 분석결과가 표 9에 제시되어 있다.(ECHO와 THRIVE 시험의 통합 분석)

표9: 베이스라인 바이러스 부하 및NRTIs 기저요법 별 바이러스학적 반응(< 50 HIV‑1 RNA copies/mL, ITT-TLOVR) 및 바이러스학적 실패(ECHO와 THRIVE 시험에서 성인환자의 48주차(1차), 96주차 통합 분석)

48주차 결과

96주차 결과

이 약+ BR

N=686

에파비렌즈+ BR

N=682

이 약+ BR

N=686

에파비렌즈+ BR

N=682

n (%)

베이스라인 혈장 바이러스 부하(copies/mL) 별 48주차* 및 96주차*에서 HIV-1 RNA< 50 copies/mL인 환자 비율

≤ 100000

368

332

(90.2%)

330

276

(83.6%)

368

309

(84.0%)

329

263

(79.9%)

> 100000

318

246

(77.4%)

352

285

(81.0%)

318

223

(70.1%)

353

266

(75.4%)

> 100000 to ≤ 500000

249

198

(79.5%)

270

223

(82.6%)

249

178

(71.5%)

270

205

(75.9%)

> 500000

(69.6%)

(75.6%)

(65.2%)

(73.5%)

베이스라인 혈장 바이러스 부하(copies/mL) 별 바이러스학적 실패†

≤ 100000

368

(3.8%)

330

(3.3%)

368

(5.7%)

329

(3.6%)

> 100000

318

(15.1%)

352

(6.3%)

318

(18.2%)

353

(7.9%)

> 100000 to ≤ 500000

249

(13.3%)

270

(4.8%)

249

(17.3%)

270

(6.7%)

> 500000

(21.7%)

(11.0%)

(21.7%)

(12.0%)

베이스라인 CD4세포수(x 10⁶ cells/L)별 48주차* 및 96주차*에서 HIV-1 RNA< 50 copies/mL인 환자 비율

< 50

(58.8%)

(80.6%)

(55.9%)

(69.4%)

≥ 50‑< 200

194

156

(80.4%)

175

143

(81.7%)

194

138

(71.1%)

175

131

(74.9%)

≥ 200‑< 350

313

272

(86.9%)

307

253

(82.4%)

313

252

(80.5%)

307

244

(79.5%)

≥ 350

144

130

(90.3%)

164

136

(82.9%)

144

123

(85.4%)

164

129

(78.7%)

베이스라인 CD4세포수(x 10⁶ cells/L)별 바이러스학적 실패†

< 50

(17.6%)

(2.8%)

(17.6%)

(11.1%)

≥ 50‑< 200

194

(13.9%)

175

(8.0%)

194

(19.1%)

175

(8.0%)

≥ 200‑< 350

313

(6.7%)

307

(4.6%)

313

(8.3%)

307

(4.9%)

≥ 350

144

(5.6%)

164

(2.4%)

144

(6.9%)

164

(4.3%)

N(t)RTI 기저요법 별 48주차* 및 96주차*에서HIV-1 RNA < 50 copies/mL인 환자 비율

테노포비르 디소프록실 푸마레이트+엠트리시타빈

550

459

(83.5%)

546

450

(82.4%)

550

423

(76.9%)

546

422

(77.3%)

지도부딘+라미부딘

101

(87.1%)

103

(80.6%)

101

(81.2%)

103

(76.7%)

아바카비르+라미부딘

(88.6%)

(84.8%)

(77.1%)

(84.8%)

N=치료군의 환자수

n=대상자 수

* TLOVR 알고리즘에 따른 결측값 대체.

† 리바운더(반응에 도달한 이후, 확인된 바이러스 부하가 ≥ 50 copies/mL)나 억제되지 않은 대상자(확인되지 않은 바이러스 부하<50 copies/ml, 유효성 결여 또는 상실로 인한 중단이나 치료 지속)를 포함한다.

(2) 카보테그라비르 제제와 병용 치료한 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염 성인 환자

경구 도입요법으로 카보테그라비르정과 병용하거나 카보테그라비르주와 릴피비린 주사요법을 놓친 시험대상자에 대한 이 약의 사용은 두 개의 임상 3상, 무작위, 다기관, 활성대조, 평행군, 공개, 비열등성 임상시험 (Trial 201584: FLAIR [NCT02938520], Trial 201585: ATLAS [NCT2951052])과, 하나의 임상 3b상 무작위, 다기관, 평행군, 공개, 비열등성 임상시험(임상 207966: ATLAS-2M [NCT03299049])에서 바이러스학적으로 억제(HIV-1 RNA<50 copies/mL)된 시험대상자에서 평가되었다. 자세한 내용은 릴피비린 주사제와 카보테그라비르 정제 및 주사제의 허가사항을 참고한다.

4) 비임상 안전성 자료

(1) 전신독성시험

릴피비린의 동물 독성시험은 마우스, 랫트, 토끼, 개 및 원숭이(Cynomolgus monkey)를 대상으로 수행되었다. 독성의 표적 기관 및 시스템은 부신피질 및 관련 스테로이드 생합성(마우스, 랫트, 개, 원숭이(Cynomolgus monkey)), 생식기관(암컷 마우스, 암컷 및 수컷 개), 간(마우스, 랫트, 개), 갑상선 및 뇌하수체(랫트), 신장(마우스, 개), 조혈시스템(마우스, 랫트, 개) 및 응고시스템(랫트)이었다.

(2) 생식독성시험

랫트를 대상으로 수행된 시험에서, 모체 독성을 나타냈던 릴피비린 용량인 최대 400 mg/kg/day까지의 릴피비린은 교미 또는 생식능력에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 이 용량은 권장용량 25mg q.d. 에서 사람에 대한 노출보다 약 40배 높은 노출과 관련된다. 동물시험은 관련 배-태자독성에 대한 근거 또는 생식기능에 대한 영향을 나타내지 않았다. 랫트와 토끼에서 릴피비린은 최기형성이 없었다. 랫트 및 토끼에서 배-태자 무독성량 (NOAEL)에서의 노출은 권장용량 25 mg q.d.에서 사람에서의 노출보다 각각 15 및 70배 높았다. 랫트에서 출산 전후 발달평가에서, 릴피비린은 모체가 최대 400 mg/kg/day까지 투여되었을 때 수유 중 또는 이유 후 자손의 발달에 어떠한 영향도 미치지 않았다.

(3) 발암성 및 돌연변이원성

마우스와 랫트에 릴피비린을 최대 104주까지 경구식이를 통해 투여함으로써 릴피비린의 잠재적 발암성이 평가되었다. 마우스에는 일일 용량 20, 60 및 160 mg/kg/day이 투여되었고, 랫트에는 40, 200, 500 및 1500 mg/kg/day가 투여되었다. 간세포 샘종 및 암종의 발생율 증가가 마우스와 랫트에서 관찰되었다. 갑상선 난포세포 샘종 및/또는 암종의 발생율 증가가 랫트에서 관찰되었다. 릴피비린 투여는 마우스 또는 랫트에서 다른 모든 양성 또는 악성 신생물의 발생율을 통계적으로 유의하게 증가시키지 않았다. 마우스와 랫트에서 관찰된 간세포 결과는 간 효소 유도와 관련된 설치류 특이적인 것으로 평가된다. 유사한 기전이 사람에서는 존재하지 않는다; 따라서, 이러한 종양은 사람과는 관련되지 않는다. 난포세포 결과는 티록신(thyroxine)의 청소율 증가와 관련된 랫트 특이적인 것으로 평가되며 사람과의 관련성은 없는 것으로 간주된다. 발암성 시험의 가장 최저 시험용량에서 릴피비린에 대한 전신 노출(AUC를 토대로)은 권장용량(25mg q.d.)에서 사람에서 관찰된 것과 비교하여 21배 (마우스) 및 3배(랫트)였다.

릴피비린은 대사 활성시스템의 존재 및 부재 시 시험된 생체 외 Ames 복귀돌연변이 시험과 생체 외 마우스 림프종 염색체 구조이상 검사에서 음성으로 나타났다. 릴피비린은 마우스를 대상으로 한 생체 내 소핵시험에서 염색체 손상을 유발하지 않았다.

어디에서 가져온 정보인가요?

출처: 식품의약품안전처 품목허가정보
원문 갱신: 2025-01-14
데이터 가져온 날: 2026-09-07
허가일: 2012-01-31
성상: 백색 내지 미백색의 볼록한 원형정제
포장단위: 30정/병
사용기간: 제조일로부터 36 개월
ATC 코드: J05AG05
품목기준코드: 201200677

식약처 공개 데이터를 품목기준코드로 연결합니다. 설명 원문을 표시하며, 픽토그램은 원문 주제 탐색을 돕습니다. 최신 변경사항은 공식 정보에서 확인하세요.

공식 허가정보 효능 원문 사용법 원문 주의사항 원문 편집 원칙

개인의 질환·연령·함께 쓰는 약에 따라 주의사항이 달라질 수 있습니다. 복용 결정은 의사·약사와 상의하세요.

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성분

효능·효과

항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 환자의 제 1형 인간면역결핍 바이러스 (HIV-1) 감염 치료를 위한 다른 항레트로바이러스제와의 병용요법

복용법·사용법

이 약은 항상 다른 항레트로바이러스제와 병용투여하여야 한다.

성인

1. 경구 도입요법

2. 주사투여 대체요법

3. 리파부틴 병용 투여를 위한 용량조절

복용시간

고령자

소아 (18세 미만)

간장애

신장애

복용 전 주의사항

1. 경고

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

3. 이상반응

4. 일반적 주의

5. 상호작용

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

7. 고령자에 대한 투여

8. 운전 및 기계조작에 대한 영향

9. 과량투여

10. 보관 및 취급상의 주의사항

보관 방법

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